Effets secondaires des agents de contraste

L'utilisation de produits de contraste radiologique représente le plus grand danger pour les patients en raison de la fréquence et de la gravité élevées des complications. Les effets nocifs des produits de contraste radiologique hydrosolubles (RCA) utilisés pour l'urographie excrétrice, la TDM rénale, l'angiographie par imagerie et la TDM, ainsi que pour d'autres examens des reins et des voies urinaires, sont associés à l'effet chimiotactique de l'iode et des groupes carboxyles sur les cellules; à une toxicité osmotique et à un déséquilibre ionique local survenant dans la lumière vasculaire lors de l'administration en bolus de produits de contraste radiologique ioniques. Le phénomène de toxicité osmotique consiste en une augmentation multiple de la pression osmotique au site d'administration du médicament, ce qui provoque une déshydratation et des lésions des cellules endothéliales et sanguines. En conséquence, les érythrocytes perdent leur élasticité et leur capacité à changer de forme lorsqu'ils se déplacent dans les capillaires, un déséquilibre est observé entre la formation d'endothéline, le facteur de relaxation endothéliale (NO), la production d'autres molécules biologiquement actives est activée, la régulation du tonus vasculaire et de la microcirculation est perturbée et une thrombose se produit.

La toxicité des produits de contraste radiologique dépend de la structure de leur molécule et de leur capacité à se dissocier en ions en solution aqueuse. Jusqu'à récemment, seuls les produits de contraste radiologique ioniques ou dissociants (urografine, vérografine, etc.) étaient utilisés. Ces produits sont constitués de sels se dissociant en cations et en anions. Leur osmolarité élevée (5 fois supérieure à celle du plasma sanguin) les rend également appelés produits de contraste à haute osmolarité et peuvent provoquer un déséquilibre ionique local. Leur utilisation entraîne souvent des effets secondaires, même les plus graves. Les produits de contraste radiologique non ioniques ou non dissociants à faible osmolarité (iohexol, iopromide, iodixanol) sont plus sûrs. Ils ne se dissocient pas en ions et se caractérisent par un rapport plus élevé entre le nombre d'atomes d'iode et le nombre de particules de médicament dans une unité de volume de solution (un bon contraste est ainsi obtenu à une pression osmotique plus faible). Les atomes d'iode sont protégés par des groupes hydroxyles, ce qui réduit la chimiotoxicité. Parallèlement, le coût des agents de contraste radiologique à faible osmolarité est plusieurs fois supérieur à celui des agents à osmolarité élevée. De plus, les agents de contraste radiologique sont classés selon leur structure en monomères et dimères, selon le nombre de cycles benzéniques contenant des atomes d'iode intégrés. L'utilisation de médicaments dimères contenant six atomes d'iode au lieu de trois dans une molécule nécessite une dose plus faible, ce qui réduit l'osmotoxicité. Selon le mécanisme de développement, les effets secondaires sont classés comme suit:

• anaphylactoïde, ou imprévisible (choc anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire, bronchospasme, hypotension);
• toxiques directes (néphrotoxicité, neurotoxicité, cardiotoxicité, etc.);
• locale (phlébite, nécrose des tissus mous au point d'injection).

Les réactions anaphylactoïdes, ou imprévisibles, aux produits de contraste iodés, sont appelées ainsi car la cause et le mécanisme exact de leur développement sont inconnus, bien que certaines conditions augmentent leur risque. Il n'existe pas de lien clair entre leur gravité et la dose administrée. L'activation de la sécrétion de sérotonine et d'histamine joue un rôle important. La différence entre les réactions anaphylactoïdes et l'anaphylaxie véritable n'est pas significative en pratique, car les symptômes et les traitements sont identiques.

Selon leur gravité, les effets secondaires sont classés en légers (ne nécessitant pas d’intervention), modérés (nécessitant un traitement mais ne mettant pas la vie en danger) et graves (mettant la vie en danger ou entraînant une invalidité).

Les effets secondaires légers comprennent des sensations de chaleur, une sécheresse buccale, des nausées, un essoufflement, des maux de tête et de légers étourdissements. Ils ne nécessitent pas de traitement, mais peuvent être annonciateurs d'effets plus graves. S'ils surviennent avant l'administration du produit de contraste, celui-ci doit être interrompu. Sans retirer l'aiguille de la veine, continuez à surveiller le patient et préparez des médicaments en cas de complications plus graves.

En cas d'effets secondaires modérés (nausées sévères, vomissements, rhinoconjonctivite, frissons, démangeaisons, urticaire, œdème de Quincke), un antidote est administré: thiosulfate de sodium (10 à 30 ml d'une solution à 30 % par voie intraveineuse), adrénaline (0,5 à 1,0 ml d'une solution à 0,1 % par voie sous-cutanée), antihistaminiques: diphénhydramine (1 à 5,0 ml d'une solution à 1 % par voie intramusculaire), chloropyramine (1 à 2,0 ml d'une solution à 2 % par voie intramusculaire), prednisolone (30 à 90 mg par voie intraveineuse dans une solution glucosée). En cas de tachycardie, de chute de tension artérielle et d'apparition d'une pâleur, on administre en complément de l'adrénaline (0,5 à 1,0 ml par voie intraveineuse) et on débute l'inhalation d'oxygène à raison de 2 à 6 l/min. Lorsque des signes de bronchospasme apparaissent, des bronchodilatateurs sont prescrits sous forme d'inhalations.

En cas de réaction anaphylactoïde sévère ou de véritable choc anaphylactique (pâleur, chute brutale de la tension artérielle, collapsus, tachycardie, état asthmatique, convulsions), il est nécessaire d'appeler un médecin réanimateur, de mettre en place un système de perfusion intraveineuse et de commencer l'inhalation d'oxygène à 2-6 l/min. Du thiosulfate de sodium (10-30 ml d'une solution à 30 %), de l'adrénaline (0,5-1 ml d'une solution à 0,1 %), de la chloropyramine (1-2 ml d'une solution à 2 %) ou de la diphénhydramine (1-2 ml d'une solution à 1 %), et 250 mg d'hydrocortisone dans une solution isotonique de chlorure de sodium sont administrés par voie intraveineuse. Si nécessaire, un médecin réanimateur pratique l'intubation et la ventilation artificielle.

Le développement d'une complication aussi grave que l'insuffisance cardiaque aiguë peut être dû à une altération de la régulation cardiaque (hyperactivation du système parasympathique, entraînant une bradycardie prononcée et une diminution du débit cardiaque), à une atteinte myocardique due à son ischémie et à l'effet toxique direct du produit de contraste, avec apparition d'arythmie et diminution de la fonction de pompage cardiaque, ainsi qu'à une forte augmentation de la postcharge dans les grands et petits cercles circulatoires due à une vasoconstriction et à des troubles de la microcirculation. En cas d'hypotension résultant d'une réaction vasculaire vagale et associée, contrairement à l'hypotension anaphylactoïde, à une bradycardie prononcée, on utilise, en complément de l'administration intraveineuse de solution isotonique de chlorure de sodium, de l'atropine (0,5 à 1,0 mg par voie intraveineuse). En cas d'insuffisance ventriculaire gauche aiguë, des agents inotropes (dopamine, 5 à 20 µg/kg/min) sont administrés par voie intraveineuse. Pour une pression artérielle normale ou élevée, la nitroglycérine (0,4 mg par voie sublinguale toutes les 5 minutes ou 10 à 100 mcg/min) et le nitroprussiate de sodium (0,1 à 5 mcg/kg/min) sont utilisés pour réduire la postcharge.

NB! Des antécédents de réactions indésirables aux produits de contraste constituent une contre-indication absolue à leur utilisation répétée.

Facteurs de risque de complications lors de l’utilisation de produits de contraste contenant de l’iode:

• réactions allergiques antérieures aux médicaments;
• antécédents d'allergies;
• asthme bronchique;
• maladies cardiaques et pulmonaires graves;
• déshydratation;
• insuffisance rénale chronique;
• âge vieux et sénile.

La prévention des complications implique un recueil minutieux de l'anamnèse et un examen préalable par le médecin traitant afin d'identifier les facteurs de risque. Si au moins l'un d'entre eux est présent, et surtout s'ils sont associés, une évaluation approfondie et rigoureuse du rapport bénéfice/risque potentiel de l'examen envisagé est nécessaire. Cette évaluation ne doit être réalisée que si ses résultats peuvent influencer la stratégie thérapeutique et ainsi améliorer le pronostic et la qualité de vie du patient. La mesure préventive la plus importante est l'utilisation de produits de contraste à faible osmolarité (non ioniques), du moins chez les patients à risque. Selon de nombreuses études, l'incidence des effets secondaires avec les produits de contraste à haute osmolarité est de 5 à 12 %, et de 1 à 3 % avec les produits à faible osmolarité. En cas de réaction, une assistance est fournie en salle de diagnostic, où le kit de médicaments nécessaire doit être disponible. Certains centres ont adopté une prémédication par prednisolone chez les patients à risque afin de prévenir les réactions anaphylactoïdes (50 mg par voie orale 13, 5 et 1 heure avant l'administration du produit de contraste). Cependant, il n’existe aucune preuve convaincante que cette mesure préventive réduise significativement le risque de complications, de sorte que son utilisation généralisée doit être considérée comme insuffisamment justifiée.

La néphrotoxicité du RCS nécessite une attention particulière. Elle consiste en un effet toxique direct du médicament sur l'épithélium et l'endothélium des tubules rénaux, ainsi qu'une toxicité osmotique. Un dysfonctionnement endothélial sévère survient avec une augmentation de la production d'agents vasopresseurs et vasodilatateurs: endothéline, vasopressine, prostaglandine E2 _, facteur de relaxation endothéliale (NO) et peptide natriurétique atrial; cependant, on observe une déplétion précoce du système dépresseur avec prédominance de vasoconstriction. De ce fait, outre l'augmentation de la viscosité sanguine et la détérioration de la microcirculation, la perfusion glomérulaire est altérée, une ischémie et une hypoxie tubulo-interstitielle se développent. En cas d'hypoxie et d'augmentation de la charge osmotique des cellules épithéliales des tubules rénaux, leur mort survient. L'activation de la peroxydation lipidique et la formation de radicaux libres sont l'un des facteurs de lésion de l'épithélium tubulaire rénal. Des fragments de cellules détruites forment des cylindres protéiques et peuvent provoquer une obstruction des tubules rénaux. Cliniquement, les lésions rénales se manifestent par une protéinurie et une altération de la fonction rénale, allant d'une hypercréatininémie réversible à une insuffisance rénale aiguë sévère, pouvant survenir avec ou sans oligurie. Le pronostic de développement d'une insuffisance rénale aiguë suite à l'introduction de produits de contraste radiologique est grave. Un patient sur trois atteint d'insuffisance rénale aiguë oligurique présente une diminution irréversible de la fonction rénale, la moitié nécessitant une hémodialyse continue. En l'absence d'oligurie, une insuffisance rénale chronique se développe chez un patient sur quatre, et un tiers d'entre eux nécessitent une hémodialyse continue.

Les facteurs de risque avérés d'insuffisance rénale aiguë liés à l'utilisation de produits de contraste radiologique coïncident largement avec les facteurs de risque de complications extrarénales. Parmi ceux-ci, on peut citer:

• insuffisance rénale chronique;
• néphropathie diabétique;
• insuffisance cardiaque congestive sévère;
• déshydratation et hypotension;
• dose élevée et fréquence d'administration répétée d'agents de contraste radiologique.

Dans la population générale, la néphrotoxicité des produits de contraste radiologique, définie par une augmentation de la créatinine sérique de plus de 0,5 mg/dL ou de plus de 50 % par rapport à la valeur initiale, survient dans 2 à 7 % des cas; chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dL) ou d'autres facteurs de risque avérés, elle survient dans 10 à 35 % des cas. De plus, les facteurs de risque probables d'insuffisance rénale tels que l'hypertension artérielle, l'athérosclérose généralisée, l'insuffisance hépatique et l'hyperuricémie doivent être pris en compte. L'effet indésirable du myélome multiple et du diabète sucré sans insuffisance rénale sur le risque de néphrotoxicité n'a pas été démontré.

La prévention de l’insuffisance rénale aiguë lors de l’utilisation du RCS comprend:

• en tenant compte des facteurs de risque et des contre-indications;
• réaliser des études avec RCS chez des patients inclus dans le groupe à risque uniquement dans les cas où ses résultats peuvent affecter de manière significative le pronostic;
• utilisation de médicaments à faible osmolarité plus sûrs;
• utilisation des doses minimales possibles;
• hydratation des patients [1,5 ml/kg·h)] pendant 12 heures avant et après l’étude;
• normalisation de la pression artérielle.

Parmi les prescriptions médicales proposées pour la prévention de l'insuffisance rénale aiguë lors de l'utilisation de produits de contraste radiologique, seule l'hydratation améliore de manière fiable le pronostic des patients. L'efficacité des autres méthodes, fondée sur des études cliniques prospectives, est discutable (prescription de dopamine, de mannitol, d'antagonistes calciques) ou insuffisamment prouvée (prescription d'acétylcystéine).

En IRM, des médicaments contenant du gadolinium, une terre rare dont les atomes possèdent des propriétés magnétiques particulières, sont utilisés comme produit de contraste. La toxicité des médicaments à base de gadolinium est nettement inférieure (10 fois ou plus par rapport aux produits de contraste radioactif iodés), car ses atomes sont entourés de complexes chélatés d'acide diéthylènetriamidepentaacétique. Cependant, des effets secondaires anaphylactoïdes sévères, similaires à ceux des produits de contraste radioactif iodés, ainsi que des cas d'insuffisance rénale aiguë, ont été décrits lors de leur utilisation. La prise en charge de ces complications ne diffère pas fondamentalement de celle des produits de contraste radioactif.

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