Leflutab

Leflutab est un médicament à activité thérapeutique immunosuppressive. Il est inclus dans le groupe des substances antirhumatismales basiques.

Le médicament empêche les processus de reproduction cellulaire, régule la fonction immunitaire et, en outre, inhibe la réponse immunitaire et a un effet anti-inflammatoire. [1]

Le composant léflunomide est efficace dans le traitement de l'arthrite et d'autres pathologies auto-immunes, et en plus de la transplantation d'organes - principalement lorsqu'il est utilisé pendant la phase de sensibilisation. [2]

Les indications Leflutab

Il est utilisé comme élément de base (pour réduire l'intensité des manifestations de la maladie et retarder les processus d'endommagement de la structure des articulations) dans le traitement de la phase active de l' arthrite de nature rhumatoïde ou psoriasique .

Formulaire de décharge

La libération de la substance thérapeutique se fait sous forme de comprimés - 30 ou 90 pièces (volume 10 mg) à l'intérieur du récipient ou 15, 30 ou 90 pièces (volume 20 mg) à l'intérieur du récipient.

Pharmacodynamique

Le léflunomide a un effet plus efficace dans les maladies auto-immunes lorsqu'il est utilisé au début du développement de la lésion. In vivo, le composant est presque complètement et à un taux élevé est échangé avec la formation de A771726, qui a un effet in vitro et fournit une activité thérapeutique.

L'élément A771726, qui est un composant métabolique actif du léflunomide, inhibe l'action de l'enzyme déshydroorotate déshydrogénase et possède des propriétés antiprolifératives. [3]

Pharmacocinétique

Le léflunomide à grande vitesse est transformé en produit de désintégration actif A771726 - au cours des processus d'échange présystémique (ouverture d'anneau) à l'intérieur du foie et de la paroi intestinale.

Les informations sur l'excrétion obtenues à partir de tests utilisant du 14C-léflunomide marqué ont montré que moins de 82 à 95 % du médicament est absorbé. Le terme requis pour obtenir la Cmax plasmatique de A771726 est variable; ces indicateurs peuvent être observés dans la plage de 1 à 24 heures à partir du moment de l'application de la 1ère portion du médicament.

Le léflunomide peut être consommé avec de la nourriture, car la gravité de l'absorption ne diffère pas des indicateurs lorsqu'il est utilisé à jeun. En raison de la longue demi-vie de l'A771726 (environ 14 jours), dans les tests cliniques visant à obtenir rapidement le stade plateau de l'A771726, une portion de saturation égale à 0,1 g a été utilisée sur une période de 3 jours. Sans l'utilisation d'un dosage de saturation peut être d'environ 2 mois.

Dans les tests d'utilisation multiple de médicaments chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, la pharmacocinétique d'A771726 était linéaire à n'importe quelle dose comprise entre 5 et 25 mg. Dans ces tests, l'effet clinique était étroitement lié au taux plasmatique d'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Après utilisation d'un dosage de 20 mg par jour, la valeur moyenne d'A771726 à l'intérieur du plasma au stade plateau est de 35 µg/ml. Au stade plateau, les valeurs intraplasmiques accumulées sont environ 33 à 35 fois plus élevées que dans le cas de l'utilisation d'une seule portion.

À l'intérieur du plasma sanguin humain, A771726 subit une synthèse protéique étendue (avec de l'albumine). La fraction non synthétisée de l'élément A771726 est d'environ 0,62 %. La synthèse d'A771726 est linéaire à n'importe quelle dose thérapeutique. Une synthèse légèrement réduite et plus variable d'A771726 a été observée à l'intérieur du plasma chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique.

Une synthèse protéique étendue d'A771726 peut provoquer le déplacement d'autres médicaments avec un niveau élevé de liaison aux protéines. Les tests in vitro des interactions de synthèse protéique in vitro utilisant la warfarine à des paramètres cliniquement pertinents n'ont révélé aucune interaction. Cela a montré que le diclofénac associé à l'ibuprofène ne peut pas remplacer l'A771726, tandis que la fraction libre du composant A771726 double/triple lors de l'utilisation du tolbutamide. L'élément A771726 a remplacé le diclofénac par l'ibuprofène et le tolbutamide, mais les valeurs des fractions libres de ces médicaments n'ont augmenté que de 10 à 50%. Il n'y a aucune preuve qu'une telle exposition ait une signification clinique. En raison de la synthèse protéique prononcée d'A771726, les indicateurs de son volume de distribution apparent sont plutôt faibles (environ 11 litres). Il n'y a pas eu d'absorption significative du médicament par les érythrocytes.

Le léflunomide subit un échange avec la formation des éléments métaboliques primaires (A771726) et de nombreux éléments secondaires, y compris TFMA. La transformation du médicament en A771726 et d'autres processus métaboliques de A771726 ne se produisent pas à l'aide d'une seule enzyme, mais sont réalisés à l'intérieur des fractions cellulaires cytosoliques et microsomales.

Des tests d'interaction utilisant la cimétidine (qui ralentit de manière non spécifique l'action de l'hémoprotéine P450), ainsi que la rifampicine (qui induit de manière non spécifique l'hémoprotéine P450) ont révélé que les enzymes CYP in vivo ne sont pas significativement impliquées dans les processus métaboliques du léflunomide.

L'excrétion d'A771726 s'effectue à faible vitesse avec une clairance apparente d'environ 31 ml/h. La demi-vie est d'environ 14 jours.

Lors de l'utilisation d'une dose marquée de léflunomide, l'excrétion du marqueur radioactif à parts égales s'est produite par l'urine et les fèces (probablement avec l'excrétion par la bile). À l'intérieur des matières fécales et de l'urine, A771726 a été déterminé après 36 jours après une utilisation unique de drogues. A l'intérieur de l'urine, les principaux éléments métaboliques étaient les glucuronides, les dérivés du léflunomide (principalement dans les prélèvements des premières 24 heures), ainsi que l'acide oxanilique (dérivé A771726). À l'intérieur des matières fécales, principalement A771726 a été noté.

Lorsqu'il est utilisé à l'intérieur d'une suspension de charbon actif ou de cholestyramine, le taux et le taux d'excrétion d'A771726 ont considérablement augmenté, ainsi que ses valeurs plasmatiques ont diminué. On pense que cet effet se développe en relation avec la dialyse à l'intérieur du tractus gastro-intestinal ou avec l'interruption de l'utilisation à l'intérieur du foie et de l'intestin grêle.

Dosage et administration

Il est nécessaire d'effectuer une thérapie sous la surveillance d'un médecin.

Le traitement commence par l'administration orale d'une dose de choc de 0,1 g, prise une fois par jour pendant 3 jours. La posologie d'entretien dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde est de 10 à 20 mg (une fois par jour) et dans le cas du rhumatisme psoriasique - 20 mg (une fois par jour).

Le développement de l'effet thérapeutique est souvent noté après 1 à 1,5 mois et son augmentation se poursuit jusqu'à 4 à 6 mois.

• Demande pour les enfants

Leflutab n'est pas utilisé chez les personnes de moins de 18 ans - il n'y a aucune information concernant l'innocuité et l'efficacité thérapeutique des médicaments pour la polyarthrite rhumatoïde juvénile.

Utiliser Leflutab pendant la grossesse

Il est interdit d'utiliser le médicament pendant l'allaitement ou la grossesse. La probabilité d'une grossesse doit être exclue avant de commencer le traitement.

Les hommes utilisant le médicament doivent être avertis de l'effet fœtotoxique du médicament et de la nécessité d'utiliser une contraception.

Contre-indications

Parmi les contre-indications :

• sensibilité sévère au léflunomide ou à des éléments supplémentaires du médicament;
• types sévères d'immunodéficience (par exemple, le SIDA);
• dysfonctionnement hépatique;
• troubles significatifs des processus hématopoïétiques dans la moelle osseuse, leuco- ou thrombocytopénie sévère et anémie associée à d'autres facteurs (à l'exclusion de la polyarthrite rhumatoïde);
• infection grave qui ne peut pas être contrôlée;
• stade sévère d'hypoprotéinémie (par exemple, pendant le syndrome néphrotique);
• insuffisance rénale modérée ou sévère (en raison de l'expérience clinique limitée d'utilisation dans de tels troubles);
• les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs.

Effets secondaires Leflutab

Les principaux effets secondaires :

• troubles du tractus gastro-intestinal : nausées, maladies affectant la muqueuse buccale (ulcères sur les lèvres, stomatite aphteuse), selles molles, douleurs dans la région péritonéale et perte d'appétit, et en plus, hépatite, cholestase avec ictère, pancréatite et stades sévères de troubles hépatiques (insuffisance ou phase active de nécrose);
• problèmes de processus hématopoïétiques : leuco- ou thrombocytopénie, agranulocytose, anémie et éosinophilie ;
• dysfonctionnement du SVC : augmentation forte ou modérée de la pression artérielle et vascularite;
• modifications des processus métaboliques : hypokaliémie, asthénie et perte de poids ;
• problèmes respiratoires: processus interstitiels (parmi lesquels pneumonie);
• troubles neurologiques : vertiges, troubles du goût, paresthésie, asthénie, polyneuropathie, anxiété et maux de tête;
• lésions épidermiques : alopécie sévère, sécheresse épidermique, eczéma, allergies et érythème polymorphe;
• troubles liés au travail de l'ODA : inflammation ou rupture des tendons;
• infections : infections sévères (également de type opportuniste) et septicémie.

Surdosage

En cas d'intoxication, des douleurs abdominales, une leucopénie, une diarrhée, une anémie et une augmentation des tests intrahépatiques se développent.

Le médicament est annulé, ainsi que l'utilisation de sorbants contenant de la cholestyramine.

Interactions avec d'autres médicaments

La sévérité des symptômes secondaires peut être potentialisée par l'utilisation récente ou conjointe de substances hématotoxiques ou hépatotoxiques, et de plus, en cas d'administration de médicaments après l'utilisation de léflunomide, lorsque le temps nécessaire à son élimination complète n'est pas pris en compte.. Pour cette raison, au stade initial après la transition, il est nécessaire de surveiller attentivement les indicateurs des enzymes hépatiques et des valeurs hématologiques.

Processus de vaccination.

La vaccination avec des vaccins vivants ne doit pas être administrée. Si une telle procédure est prévue après l'arrêt du médicament, la demi-vie plus longue du léflunomide doit être prise en compte.

Warfarine et autres coagulants d'influence indirecte.

Il existe des informations concernant une augmentation des valeurs de PTV en cas d'utilisation du médicament en association avec la warfarine. L'interaction des paramètres pharmacocinétiques avec la warfarine a été observée lors d'essais cliniques utilisant A771726. Pour cette raison, en cas d'utilisation d'une combinaison avec la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique, vous devez surveiller attentivement les indicateurs du MHB.

GCS ou AINS.

Dans les cas où le patient utilise déjà des GCS ou des AINS, leur utilisation peut être prolongée après le début de l'utilisation de Leflutab.

L'impact d'autres médicaments sur le léflunomide.

Suspension de charbon actif ou de cholestyramine.

Les personnes qui utilisent le léflunomide ne doivent pas utiliser les substances ci-dessus, car elles provoquent une diminution significative et très rapide du taux plasmatique d'A771726. On suppose que cet effet se développe en raison de l'interruption des processus d'utilisation de l'élément à l'intérieur du foie et de l'intestin grêle ou de la dialyse A771726 à l'intérieur du tractus gastro-intestinal.

Médicaments qui induisent ou ralentissent l'activité de l'hémoprotéine P450.

Des tests in vitro séparés, dans lesquels des microsomes intrahépatiques ont été utilisés, ont montré que l'hémoprotéine P450 (CYP) 1A2, et en plus 2C19 avec 3A4, participent aux processus métaboliques du léflunomide.

Lors de l'utilisation d'une portion du médicament chez des individus utilisant des doses multiples de rifampicine (qui induit de manière non spécifique l'action de l'hémoprotéine P450), les valeurs de Cmax A771726 ont augmenté d'environ 40%, tandis que l'indicateur AUC est resté presque inchangé. Il n'a pas encore été possible de déterminer le mécanisme d'une telle réaction.

Effet du léflunomide par rapport à d'autres médicaments.

Exposition relative au répaglinide (est un substrat de l'élément CYP2C8).

Les valeurs moyennes de Cmax, ainsi que l'AUC de la substance, ont augmenté de 1,7, ainsi que de 2,4 fois lors de l'utilisation de doses répétées d'A771726. Ceci suggère que l'élément A771726 ralentit l'enzyme CYP2C8 lorsqu'il agit in vivo. Il est nécessaire de surveiller l'état des personnes utilisant des médicaments dont les processus métaboliques sont effectués avec la participation du CYP2C8 (parmi eux, en plus du répaglinide, également de la pioglitazone avec du paclitaxel ou de la rosiglitazone), car ils sont capables d'avoir un effet plus intense.

Impact sur la caféine (qui est un substrat de l'élément CYP1A2).

Lors de l'utilisation de portions répétées d'A771726, le niveau moyen de Cmax, ainsi que l'AUC de la substance, ont diminué de 18%, ainsi que de 55%. On peut en conclure que A771726 est capable d'induire faiblement l'action du CYP1A2 dans des conditions in vivo. Par conséquent, les substances dont le métabolisme est associé à l'élément CYP1A2 (parmi lesquelles l'alosétron avec la duloxétine, la tizanidine et la théophylline) doivent être utilisées avec beaucoup de prudence - car leur efficacité peut être affaiblie.

Effets sur les substrats de l'élément OATP 3.

Il y a eu une augmentation des valeurs moyennes du céfaclor - Cmax (1,43 fois) et de l'ASC (1,54) avec l'introduction de doses répétées d'A771726. Ceci suggère que l'élément A771726 ralentit l'activité de l'OATP 3 in vivo. Pour cette raison, Leflutab doit être utilisé avec une extrême prudence en association avec des substrats de la substance OATP 3 (en plus du céfaclor, parmi eux se trouvent la ciprofloxacine, le méthotrexate avec la benzylpénicilline, la zidovudine avec l'indométacine, la cimétidine et le kétoprofène, ainsi que ce furosémide).

Exposition aux substrats de la protéine de résistance du carcinome du sein BCRP ou aux composants P1B1 / B3 de l'OATP.

Il y a eu une augmentation des valeurs moyennes de Cmax, ainsi que de l'ASC de la substance rosuvastatine (de 2,65, ainsi que de 2,51 fois) avec l'administration répétée de portions d'A771726. Mais une telle augmentation n'a pas provoqué d'effet significatif sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. En cas d'administration avec des médicaments, la posologie quotidienne de rosuvastatine doit être au maximum de 10 mg.

Lors de l'utilisation d'autres substances BCRP (y compris la sulfasalazine, la doxorubicine avec méthotrexate, la daunorubicine et le topotécan), ainsi que des substrats de l'élément OATP, en particulier ceux inhibant l'action de l'HMG-CoA réductase (cela comprend la pravastatine avec la rifampicine, la simvastatine et la répagstatine avec atorva ), soyez prudent aussi. Il est nécessaire de surveiller en permanence l'état des patients afin d'identifier en temps voulu les signes d'exposition excessive aux médicaments ci-dessus et de réduire leur part, si nécessaire.

Effets sur la contraception orale (éthinylestradiol 0,03 mg et lévonogestrel 0,15 mg).

Il y a une augmentation des valeurs moyennes de Cmax, ainsi que de l'ASC de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois) et du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois) avec l'utilisation répétée de l'élément A771726. Bien qu'aucun impact négatif n'ait été identifié en ce qui concerne l'efficacité des contraceptifs, le type de CO utilisé doit être pris en compte.

Effets concernant la warfarine.

Il y avait une diminution de 25% des valeurs maximales de l'INR dans le cas de l'utilisation d'A771726 en association avec la warfarine (par rapport à l'administration de warfarine seule). Pour cette raison, avec ces combinaisons, le niveau de MHB doit être étroitement surveillé.

Conditions de stockage

Leflutab doit être conservé hors de la portée des jeunes enfants, à l'intérieur d'un récipient hermétiquement fermé pour empêcher la pénétration de l'humidité.

Durée de conservation

Leflutab peut être utilisé dans un délai de 30 mois à compter de la date de fabrication du produit thérapeutique.

Analogues

Un analogue du médicament est le médicament Arava.