Insuffisance hépatique avec chimiothérapie anticancéreuse

Il n'y a pas de définition généralement acceptée de l'insuffisance hépatique (NP). De nombreux cliniciens sous le PN comprennent le syndrome qui se développe dans les maladies hépatiques aiguës ou chroniques, son principal mécanisme pathogénique est l'insuffisance hépatocellulaire et l'hypertension portale.

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Epidémiologie

Une hépatite médicamenteuse de gravité variable est développée chez 2 à 10% des patients hospitalisés atteints d'un cancer.

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Causes

Chez les patients âgés, les médicaments hépatotoxiques augmente, ce qui contribue au développement de l'insuffisance hépatique est causée par une baisse d'activité des enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments, la réduction du volume du foie et une diminution du débit sanguin hépatique.

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Comment l'insuffisance hépatique se développe-t-elle avec la chimiothérapie anticancéreuse?

Le métabolisme des médicaments dans le foie peut, bien que sous certaines conditions, être divisé en phases:

• Phase 1 - métabolisme impliquant le système de la fraction microsomale des hépatocytes, des monooxygénases, de la cytochrome-C réductase et du cytochrome P450. Un cofacteur universel dans ces systèmes est le NADP restauré.
• Phase 2 - la biotransformation à laquelle les médicaments ou leurs métabolites sont exposés, l'essence de la phase est la conjugaison de métabolites avec des molécules endogènes. Les systèmes enzymatiques fournissant la conjugaison ne sont pas spécifiques du foie, ils sont détectés à une concentration suffisamment élevée.
• Phase 3 - transport actif et excrétion des produits biotransformés avec la bile et l'urine.

Il existe plusieurs mécanismes principaux de dommages médicamenteux au foie:

• Violation des processus métaboliques dans les hépatocytes (en particulier la zone acinus).
• La destruction toxique des structures subcellulaires.
• Induction des réactions immunitaires.
• Carcinogenèse
• La violation de l'approvisionnement en sang des hépatocytes.
• Exacerbation d'une lésion hépatocellulaire existante.

Liste des médicaments hépatotoxiques

Les symptômes de l'insuffisance hépatique dans la chimiothérapie anticancéreuse

Les manifestations cliniques et morphologiques des lésions hépatiques médicaments classés dans la nécrose des hépatocytes et III zones acini I, tsitopatii mitochondrial, la stéatohépatite, la fibrose hépatique, les maladies vasculaires, l'hépatite aiguë et chronique, réactions d'hypersensibilité, la cholestase aiguë et chronique, la cholangite, la stase biliaire.

La nécrose des hépatocytes de la zone III des acini se produit avec l'utilisation de paracétamol, de salicylates, de cocaïne. Les dommages aux hépatocytes dans ce type de dommages au foie sont causés par des métabolites actifs de médicaments qui ont une forte polarité. Ces intermédiaires ont manifesté une action d'alkylation ou acétylation est accompagnée d'une diminution de la désintoxication intracellulaire et est caractérisée par une diminution significative du glutathion (un peptide endogène), l'un des plus importants agents détoxifiants intracellulaires. Les caractéristiques de l'évolution clinique comprennent la défaite des autres organes et systèmes, en particulier les reins, qui s'exprime par une violation de leurs fonctions, jusqu'au développement de l'OPN.

La nécrose des hépatocytes de la 1ère zone des acini provoque des préparations de fer et des composés organophosphorés lorsqu'ils sont ingérés à fortes doses. Il n'y a pas de signes évidents d'implication dans le processus rénal dans le tableau clinique, cependant, des lésions gastro-intestinales (gastrite et entérite) sont souvent observées.

Les cytopathies mitochondriales sont associées à l'administration d'antibiotiques tétracyclines (doxycycline) et d'analogues nucléosidiques pour le traitement des infections virales (didanosine, zidovudine). Le mécanisme de l'action toxique est dû au blocage des enzymes de la chaîne respiratoire dans les mitochondries. Les caractéristiques morphologiques de la défaite du parenchyme hépatique sont caractérisées par une nécrose des hépatocytes, principalement dans la zone III. Du point de vue clinique, on observe le développement d'hyperammoniémie, de lactate-acidose, d'hypoglycémie, de syndrome dyspeptique et de polyneuropathies.

Stéatogepatite est causée par l'utilisation d'œstrogènes de synthèse, des antagonistes des ions calcium et des médicaments antipaludiques. Défaite Cliniquement représenté très largement asymptomatique pour améliorer l'activité de développement de transaminases d'insuffisance hépatique fulminante (2-6% du médicament de ces lésions de type) peuvent également développer le syndrome cholestatique.

La fibrose hépatique est associée à l'application d'agents cytostatiques, des rétinoïdes et de composés d'arsenic. La fibrose de divers degrés de gravité en tant que processus morphologique se développe dans le parenchyme hépatique endommagé de presque tous les types. Toutefois, dans certains modes de réalisation, un endommagement du foie actif de médicament est la principale caractéristique morphologique, dans lequel le tissu fibreux est formé principalement dans l'espace périsinusoïdale, ce qui provoque une perturbation de la circulation sanguine dans les sinusoïdes et une manifestation clinique de la fonction des hépatocytes de violation de moindre mesure - netsirroticheskaya hypertension portale.

Les dommages vasculaires sont représentés par la péliose, la maladie veino-occlusive et les sinusoïdes. Lorsque le patient est examiné, l'hypertrophie hépatique, l'ascite, la cytolyse marquée et la jaunisse mineure au stade initial sont révélés.

• L'expansion des sinusoïdes est principalement localisée dans la zone I de l'acinus, le processus est observé lorsque les contraceptifs, les stéroïdes anabolisants et l'azathioprine sont utilisés.
• Péliose - variante morphologique des lésions hépatiques de médicament, dans lequel les grandes cavités formées remplies de sang tel endommagement du foie en raison de l'utilisation de contraceptifs, les androgenes, les stéroïdes anabolisants, les anti-oestrogènes (tamoxifène) les préparations antigonadotropnym.
• maladie Venookklyuzionnaya est le plus souvent associée à la réception des cytostatiques (cyclophosphamide, les dérivés de l'urée) et caractérisé par des dommages aux petites veines de la zone acineuses hépatique III, qui sont particulièrement sensibles à des agents toxiques.

L'hépatite aiguë décrite à l'aide des agents antituberculeux (isoniazide), les aminoglycosides, les antifongiques (kétoconazole, fluconazole), les androgenes (par exemple, le flutamide), pour prédire le développement d'une hépatite aiguë impossible. La défaite du foie est détectée environ 5-8 jours après le début de la consommation de drogue. La période pré-œuf est caractérisée par des symptômes non spécifiques d'anorexie, de dyspepsie, d'adynamie. Dans la période ictérique, on observe l'achiolie, l'assombrissement de l'urine, l'hépatomégalie, en corrélation avec l'activité augmentée des transaminases. Avec le retrait du médicament, vraisemblablement causé la maladie, la régression des symptômes cliniques est rapide, mais le développement de l'insuffisance hépatique fulminante est possible. Distinguer Cliniquement et morphologiquement ce type d'insuffisance hépatique aiguë de l'hépatite virale ne peut pas être exprimé infiltration inflammatoire de divers, se développent souvent une nécrose.

L'hépatite chronique, par ses caractéristiques, ressemble à l'hépatite auto-immune, il n'y a pas de marqueurs d'une infection virale, dans certains cas, il est possible de détecter des auto-anticorps. L'hépatite chronique induite par un médicament est souvent détectée par hasard, sans un épisode d'hépatite aiguë préalablement diagnostiqué. Le schéma morphologique est caractérisé principalement par la localisation acineuse et périportale des lésions, le contenu d'un grand nombre de cellules plasmatiques dans l'infiltrat, parfois exprimé par la fibrose. De médicaments qui peuvent causer des dommages au foie de ce type, vous pouvez noter l'isoniazide, les nitrofuranes, les antibiotiques.

Les réactions d'hypersensibilité provoquent des sulfamides, des AINS, des antithyroïdes et des anticonvulsivants. Image morphologique de la nécrose «bigarrée», implication dans le processus des canaux galbés, infiltration éosinophile significative du parenchyme hépatique, formation de granulomes. Le tableau clinique des lésions hépatiques est varié, allant des manifestations de l'hépatite aiguë ordinaire avec une activité modérée à des formes très actives avec jaunisse sévère, arthrite, vascularite cutanée, éosinophilie et hémolyse.

Canaliculaire cholestase se développe lors de la réception thérapie hormonale (les androgènes, les oestrogènes) contenant un noyau tsiklopentanpergidrofenantrenovoe. En outre, cette pathologie hépatique induit des stéroïdes anabolisants, la cyclosporine A. Processus d'Pathophysiology est basée sur la réduction de l'écoulement de la bile, qui est indépendant des acides biliaires diminuant la fluidité des membranes et des sinusoïdes contractilité okolokanaltsevyh microfilaments attaquer contacts intercellulaires densité. Signe Morphologique - stocké arhitektonika composant cholestatique du foie affecte principalement III réponse cellulaire de développement de la zone acinus légère. Les principales manifestations cliniques incluent des démangeaisons à des niveaux insignifiants de bilirubine, une augmentation transitoire des transaminases, alors que l'augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (ALP) ne sont pas toujours enregistrées, souvent il reste dans la plage normale.

Dans la cholestase parenchymale tubulaire, des dommages plus importants aux hépatocytes sont notés. Les principaux médicaments qui causent ce type de dommages au foie sont les sulfamides, les pénicillines, les macrolides (érythromycine). Image morphologique représenté composant cholestatique, principalement dans les zones I et III acinus, avec une réponse cellulaire marquée, localisée principalement de portail, tandis que dans les éosinophiles infiltrat détecté en grandes quantités, il est également possible la formation de granulomes. Une caractéristique cliniquement distinctive est un syndrome cholestatique prolongé (plusieurs mois ou années, malgré le retrait du médicament).

Cholestase intra-flux. Les canaux et les tubules sont remplis de caillots contenant de la bilirubine et de la bile concentrée, sans réaction inflammatoire dans les tissus environnants. Cette atteinte médicamenteuse au foie est très rare (décrit une réaction similaire en prenant uniquement du benoxiprofène, dont le traitement est actuellement interdit).

La boue biliaire caractérise la violation du passage de la bile à travers les canaux extrahépatiques. Ce phénomène est causé par une violation du transport des acides biliaires dans le foie et l'excrétion des lipides par la bile. La modification des propriétés physicochimiques de la bile est associée à une augmentation de la teneur en sels de calcium des préparations médicinales. Les médicaments essentiels, dont l'utilisation est associée au développement des boues syndrome - groupe céphalosporines (ceftriaxone, ceftazidime) boues Cliniquement est souvent asymptomatique, mais certains patients développent une attaque de zholchnoy coliques.

Cholangite sclérosante se développe lorsque des agents antitumoraux sont prescrits (5-fluorouracile, cisplatine) directement dans l'artère hépatique, une radiothérapie avec une irradiation de l'abdomen inférieur. Le tableau clinique est caractérisé par une cholestase persistante et persistante. Le signe principal que cette complication peut être distinguée de la cholangite sclérosante primitive est l'intégrité des canaux pancréatiques.

Diagnostics

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Recherche en laboratoire

Des études cliniques et biochimiques de l'intégrité cellulaire, de la capacité d'excrétion et de la cholestase, de la fonction hépatique, de l'activité mésenchymateuse et de la réponse immunitaire sont utilisées pour évaluer les lésions hépatocytaires.

Étude d'intégrité cellulaire

Les symptômes cliniques sont exprimés par l'intoxication et la jaunisse de sévérité variable. Les tests enzymatiques sont des indicateurs très sensibles de la cytolyse des hépatocytes, ce qui détermine leur rôle dans le diagnostic primaire de l'hépatite aiguë de différentes étiologies. Calculé rapport ACT / ALT, normalement proche de 1. Il a en outre de diminuer en dessous de 0,7 confirme le foie et une augmentation de 1,3 - nepechenochny genèse giperfermentemii. Une diminution particulièrement significative du coefficient est considérée comme un indicateur de lésions hépatiques sévères. Pour évaluer la nature giperfermentemii, en fonction de son utilisation gepatogennoy tester l'activité des enzymes dites de pechenochnospetsificheskih - sorbitol déshydrogénase (LDH), le fructose-1-fosfataldolazy, urokinase et certains autres. Plus lourd des dommages aux cellules du foie se produit en raison de la destruction des mitochondries et est accompagnée par des niveaux accrus de glutamate déshydrogénase (GlDG).

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Étude de la capacité excrétoire et de la cholestase

Le métabolisme de la bilirubine complètent essentiellement l'évaluation clinique de la jaunisse et de déterminer le degré de détérioration du parenchyme hépatique. Plus informatif sont les résultats d'une détermination quantitative distincte de la fraction libre et liée de la bilirubine dans le sang. Indice de bilirubine est le rapport de la fraction liée à ses teneurs totales dans l'hépatite virale et de 50 à 60%, tandis que dans des conditions physiologiques fraction associée est absent ou son contenu ne dépasse pas 20-25%. Jaunisse nature Raffinement (prédominance de cytolyse ou cholestase), il est important d'informer le plan de traitement des patients, la sélection des agents thérapeutiques les plus rationnels. La cholestase est un concept fonctionnel, caractérisant la violation de la sortie de la bile. En conséquence, dans le foie et les accumuler dans le sang, non seulement des pigments biliaires (de bilirubinglyukuronidy) en tant que nature ictère cytolytique, mais d'autres composants d'acides biliaires de la bile, du cholestérol, des enzymes excréteurs, ie. E. Phosphatase alcaline, la leucine aminopeptidase (LAP), y glutamintranspeptidase COGT), et avec une cholestase prolongée et le cuivre. L'apparition de la jaunisse en elle-même n'indique pas encore le développement de la cholestase. Significativement moins souvent, les signes d'une violation du flux biliaire sont détectés avec des formes anictériques d'insuffisance hépatique. Critère de cholestase dans ce cas est l'échographie du foie de données, les voies biliaires dilaté de détection.

Tests de la fonction hépatique

Avec des dommages importants au parenchyme hépatique, ou PN fulminant, la synthèse de presque toutes les protéines plasmatiques est réduite. Diminution du taux d'albumine, de la cholinestérase (CE) et des facteurs de coagulation dans le plasma accompagne les maladies chroniques du foie.

Étude de l'activité mésenchymateuse

L'étude est réalisée en déterminant les niveaux de y-globulines, immunoglobulines et peptide procollagène-III. Les maladies chroniques du foie s'accompagnent d'une augmentation des taux de y-globulines, d'IgA, d'IgG et d'IgM. De plus, l'immunoglobulinémie indique un processus auto-immun prononcé.

Evaluation de la réponse immunitaire

Cette méthode est utilisée pour le diagnostic différentiel et l'évaluation de l'évolution des maladies du foie.

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Recherche instrumentale

Pour confirmer les résultats de diverses études cliniques et biochimiques, des études instrumentales de tomodensitométrie, de scintigraphie hépatique, d'échographie et de laparoscopie sont utilisées.

Traitement de l'insuffisance hépatique dans la chimiothérapie anticancéreuse

Le programme de traitement doit être complet et inclure deux domaines principaux (thérapies étiopathiques et pathogénétiques). Traitement causal a pour but de corriger la thérapie anticancéreuse, il est effectué selon les recommandations de l'OMS, qui distingue cinq degrés de l'intensité des effets secondaires des médicaments anticancéreux et des manifestations de l'hépatotoxicité de 0 - pas de manifestations 4 - coma hépatique. Compte tenu de cela, un ajustement des doses de cytostatiques a été développé en fonction de la fonction du foie. Avec la déviation persistante des indicateurs de laboratoire du niveau normal, il est recommandé d'arrêter le traitement antitumoral.

Réduction de la dose d'anthracyclines de 50%, d'autres cytostatiques de 25% avec une augmentation du niveau de bilirubine totale de 1,26-2,5 fois, transaminase 2-5 fois.

Réduction de la dose d'anthracyclines de 75%, d'autres cytostatiques de 50% avec une augmentation du taux de bilirubine totale de 2,6-5 fois, transaminases de 5,1-10 fois.

Dans le programme de thérapie pathogénétique, des thérapies basiques et non spécifiques sont données.

La thérapie de base est un ensemble de mesures qui ne sont pas liées à l'utilisation de médicaments et qui visent à fournir un régime protecteur et une nutrition thérapeutique adéquate.

La thérapie médicamenteuse non spécifique comprend la normalisation de l'homéostasie des acides aminés et des électrolytes, l'obtention d'un équilibre positif d'azote, la prévention et le traitement de l'EP, ainsi que la détoxification et la thérapie métabolique.

Médicament

La pharmacothérapie implique l'utilisation de médicaments ciblés pour les dommages au foie, des médicaments qui réduisent l'absorption de l'ammoniac formé dans le gros intestin et des médicaments qui améliorent la formation d'ammoniac dans le foie.

Préparations qui réduisent la formation, l'absorption de l'ammoniac et d'autres toxines qui se forment dans le gros intestin.

Lactulose 10-30 ml 3 fois par jour, lactitol 0,3-0,5 g / kg par jour. La dose est choisie individuellement, c'est optimal, si le rendez-vous atteint un tabouret mou 2-3 fois par jour.

Antibiotiques (rifaximine, ciprofloxacine, métronidazole). L'efficacité des antibiotiques est similaire à celle du lactulose. En outre, les antibiotiques arrêtent rapidement les symptômes de l'EP et sont mieux tolérés que le lactulose. Un inconvénient important du traitement antibiotique est la durée limitée de leur utilisation (5-7 jours).

Arsenal de médicaments ciblés sur l'action dans les lésions hépatiques de petits Ceux-ci incluent adémétionine, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), phospholipides essentiels flumetsinol, metadoksin.

L'adéméthionine est produite en flacons avec du lyophilisat pour injections et des comprimés dans le revêtement gastro-résistant. Le médicament est initialement administré par voie parentérale pendant 5-10 ml (400-800 mg) par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant 10-14 jours, puis 400-800 mg (1-2 comprimés) 2 fois par jour. La durée du traitement est de 30 jours. Si nécessaire, il est possible d'étendre ou de répéter le cours. Les patients à risque doivent constamment recevoir de l'adémétionine tout au long de la chimiothérapie, mais aucune contre-indication à la nomination d'adémétionine n'est établie.

Indications d'utilisation:

• l'apparition d'un ictère et d'une hyperfermentémie (augmentation des transaminases 5 fois ou plus) avec hépatite toxique ou virale, avec cholestase,
• les patients initialement infectés par les virus de l'hépatite B et C,
• la prévention de l'hépatotoxicité chez les patients ayant des antécédents de lésions hépatiques dans les cours précédents de polychimiothérapie,
• la réduction des manifestations déjà développées de l'hépatopathie,
• polychimiothérapie à haute dose planifiée,
• greffe de moelle osseuse.

UDCA - l'acide biliaire tertiaire, formé dans les hépatocytes et les intestins, est hydrophile et non-toxique. Lors de la prescription de médicaments, les mécanismes suivants sont considérés: les effets cholérétiques, immunomodulateurs, cholérétiques, antifibrotiques et cytoprotecteurs, qui sont dirigés vers les hépatocytes et les voies biliaires. Attribuer 10-15 mg / kg par jour à la résolution de la cholestase. Les agents de Cholagogue aident à maintenir la sécrétion biliaire et à prévenir la condensation biliaire. L'utilisation recommandée des médicaments seulement après l'arrêt de l'achiolie complète, sinon la stimulation de la sécrétion biliaire peut provoquer l'hypertension biliaire et favoriser la progression de la cholestase.

Médicaments cholérétique de zhelchesoderzhaschie biliaire (utilisés après un repas), fleurs, légumes Immortelle soie de maïs, les frais cholérétique flakumin, tanatsehol, églantier extrait, vitamines solubles dans l'huile rétinol + vitamine E, la vitamine E, le rétinol.

Les phospholipides, ou phosphoglycérides sont classés comme une classe de lipides hautement spécialisés, ils sont des esters de l'acide glycérophosphorique. Leur fonction principale est la formation d'une couche de double lipide dans les membranes cellulaires. Phospholipide mode de réception recommandée est de 2 + capsule de multivitamines 2-4 fois par jour pendant au moins 2-3 mois, les phospholipides - 2-4 ampoules de 5 ml pour 4-6 semaines (1 ampoule contient 250 mg de phospholipides essentiels) capsules administrées 3 une fois par jour, 4-6 semaines (avant les repas). Lors de la prescription de médicaments de ce groupe, il est possible d'obtenir des effets cliniquement significatifs:

• diminution du taux d'enzymes hépatiques indicatrices dans le plasma sanguin,
• affaiblissement de la peroxydation lipidique,
• réduction du degré d'endommagement de la membrane,
• accélération de la régénération des hépatocytes,
• améliorer les processus métaboliques qui se produisent dans le foie.

Le flumécinol est classé dans la catégorie des inducteurs du type phénobarbital. Quand il est administré, une augmentation significative de la teneur totale en enzyme clé du système de cytochrome P450 monooxygénase est notée, et l'activité de l'enzyme hépatique microsomique glutathion-B transférase est augmentée. L'administration de flumécinol est indiquée chez les patients initialement infectés par les virus de l'hépatite B et C, et chez les patients ayant des antécédents de réactions hépatiques significatives à un traitement antérieur. Le régime recommandé pour le flumécinol est de 10 mg / kg de poids corporel (mais pas plus de 800 mg) une fois par semaine. Pour réduire les manifestations déjà développées de l'hépatopathie - 1-2 médicaments, pour prévenir les manifestations de l'hépatotoxicité, vous avez besoin d'un apport constant de la drogue tout au long de la chimiothérapie.

La métadoxine est une paire d'ions de pyridoxine et de pyrrolidone d'acide carboxylique. Le médicament est d'abord prescrit dans 5-10 ml (300-600 mg) par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant 10-14 jours, puis 500-1000 mg (1-2 comprimés) 2 fois par jour. Dans le cas d'une administration intraveineuse, la dose nécessaire du médicament est diluée dans 500 ml de solution de chlorure de sodium isotonique ou dans une solution de glucose à 5% et injectée goutte à goutte pendant 1 heure et demie. Si nécessaire, il est possible d'étendre ou de répéter le cours. L'utilisation de métadoxine peut améliorer l'état subjectif des patients, réduire les signes de dépression. Le but de la métadoxine est montré:

• les patients qui ont eu une anamnèse de dommages hépatiques alcooliques,
• les patients avec l'anamnèse, qui ont des informations sur les réactions toxiques du foie dans les cours antérieurs de polychimiothérapie,
• avec la polychimiothérapie à haute dose prévue,
• lorsque la greffe de moelle osseuse.

Un médicament qui améliore la formation d'ammoniac dans le foie - l'aspartate d'ornithine affecte certaines parties du métabolisme hépatique altéré et la pathogenèse de l'EP. Le granulat est dissous dans 200 ml de liquide et pris après les repas, le concentré de solution pour perfusion est dissous dans 500 ml de la solution pour perfusion. Il est recommandé aux patients atteints d'insuffisance hépatique chronique pendant la période de rémission de prendre des doses orales d'ornithine à raison de 9 à 18 g par jour.

Schéma d'application de l'ornithine

Granuler	Concentré pour l'infusion
Hépatite chronique de diverses genèse (y compris virale, toxique alcoolique), dégénérescence graisseuse	Hépatite chronique de diverses genèses (en viral, alcoolique toxique), dégénérescence graisseuse
Avec des symptômes sévères, 3 fois 2 paquets de granulés par jour	À la symptomatologie neurologique exprimée (dosage élevé) à 4 ampoules par jour
Avec des symptômes de taille moyenne 2-3 fois pour 1 paquet de granulés par jour	Cirrhose du foie avec une légère symptomatologie de 1-4 ampoules par jour
Cirrhose du foie avec symptomatologie grave de PE 3 fois par 1-2 paquets de granulés par jour, en fonction de la gravité de la maladie	Cirrhose du foie avec symptômes graves d'EP avec troubles mentaux (précoma) ou coma jusqu'à 8 ampoules par jour