Insuffisance hépatique en cas de chimiothérapie anticancéreuse

Il n'existe pas de définition universellement acceptée de l'insuffisance hépatique (IF). De nombreux cliniciens considèrent l'IF comme un syndrome qui se développe lors d'affections hépatiques aiguës ou chroniques. Son principal mécanisme pathogénique est l'insuffisance hépatocellulaire et l'hypertension portale.

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Épidémiologie

Une hépatite d’origine médicamenteuse de gravité variable se développe chez 2 à 10 % des patients hospitalisés atteints de cancer.

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Raisons

Chez les patients âgés, l'effet hépatotoxique des médicaments augmente, ce qui contribue au développement d'une insuffisance hépatique, cela est dû à une diminution de l'activité des enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments, une diminution du volume du foie et une diminution du flux sanguin hépatique.

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Comment l’insuffisance hépatique se développe-t-elle pendant la chimiothérapie anticancéreuse?

Le métabolisme des médicaments dans le foie peut être divisé, bien que de manière quelque peu conditionnelle, en phases:

• Phase 1 – métabolisme impliquant la fraction microsomale des hépatocytes, les monooxygénases, la cytochrome C réductase et le cytochrome P450. Le cofacteur universel de ces systèmes est le NADP réduit.
• Phase 2: biotransformation, à laquelle sont soumis les médicaments ou leurs métabolites. Cette phase consiste essentiellement en la conjugaison des métabolites avec des molécules endogènes. Les systèmes enzymatiques assurant la conjugaison ne sont pas spécifiques au foie; on les trouve à des concentrations assez élevées.
• Phase 3 - transport actif et excrétion des produits biotransformés avec la bile et l'urine.

Il existe plusieurs mécanismes principaux de lésions hépatiques induites par les médicaments:

• Perturbation des processus métaboliques dans les hépatocytes (en particulier la zone acinus).
• Destruction toxique des structures subcellulaires.
• Induction de réponses immunitaires.
• Carcinogenèse.
• Perturbation de l'apport sanguin aux hépatocytes.
• Exacerbation de lésions hépatocellulaires préexistantes.

Liste des médicaments hépatotoxiques

Symptômes d'insuffisance hépatique pendant la chimiothérapie anticancéreuse

Les manifestations cliniques et morphologiques des lésions hépatiques induites par les médicaments sont classées en nécrose des hépatocytes des zones III et I des acini, cytopathies mitochondriales, stéatohépatite, fibrose hépatique, lésions vasculaires, hépatite aiguë et chronique, réactions d'hypersensibilité, cholestase aiguë et chronique, cholangite, stase biliaire.

La nécrose hépatocytaire de la zone du III acinus survient lors de la prise de paracétamol, de salicylates et de cocaïne. Les lésions hépatocytaires dans ce type de lésion hépatique d'origine médicamenteuse sont causées par des métabolites actifs à forte polarité. Ces intermédiaires ont un effet alkylant ou acétylant prononcé, qui s'accompagne d'une diminution de la détoxification intracellulaire et se caractérise par une diminution significative de la teneur en glutathion (peptide endogène), l'un des principaux agents de détoxification intracellulaire. L'évolution clinique comprend des lésions d'autres organes et systèmes, notamment rénaux, qui se traduisent par une altération de leurs fonctions, pouvant aller jusqu'au développement d'une insuffisance rénale aiguë.

La nécrose des hépatocytes de la première zone de l'acinus est provoquée par des préparations à base de fer et des composés organophosphorés pris par voie orale à fortes doses. Le tableau clinique ne présente pas de signes prononcés d'atteinte rénale, mais des lésions du tractus gastro-intestinal (gastrite et entérite) sont fréquentes.

Les cytopathies mitochondriales sont associées à l'utilisation d'antibiotiques tétracyclines (doxycycline) et d'analogues nucléosidiques pour le traitement des infections virales (didanosine, zidovudine). Le mécanisme d'action toxique est dû au blocage des enzymes de la chaîne respiratoire dans les mitochondries. Les lésions du parenchyme hépatique se caractérisent par une nécrose hépatocytaire, principalement en zone III. Cliniquement, on observe une hyperammoniémie, une acidose lactique, une hypoglycémie, un syndrome dyspeptique et des polyneuropathies.

La stéatohépatite est causée par l'utilisation d'œstrogènes de synthèse, d'antagonistes des ions calcium et d'antipaludéens. Cliniquement, la lésion est très répandue, allant d'une augmentation asymptomatique de l'activité des transaminases à l'apparition d'une insuffisance hépatique fulminante (2 à 6 % des cas de lésions médicamenteuses de ce type), et le développement d'un syndrome cholestatique est également possible.

La fibrose hépatique est associée à l'utilisation de cytostatiques, de rétinoïdes et de composés arséniés. Une fibrose, plus ou moins grave, est un processus morphologique qui se développe avec des lésions du parenchyme hépatique de pratiquement tous types. Cependant, dans certaines variantes de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, cette caractéristique morphologique est prédominante: du tissu fibreux se forme principalement dans les espaces périsinusoïdaux, entraînant une altération du flux sanguin dans les sinusoïdes et, dans une moindre mesure, une altération de la fonction hépatocytaire. Manifestation clinique: hypertension portale non cirrhotique.

Les lésions vasculaires sont représentées par une péliose, une maladie veino-occlusive et une dilatation des sinusoïdes. L'examen du patient révèle une hypertrophie hépatique, une ascite, une cytolyse prononcée et un léger ictère au stade initial.

• L'expansion des sinusoïdes est principalement localisée dans la zone I de l'acinus; le processus est observé avec l'utilisation de contraceptifs, de stéroïdes anabolisants et d'azathioprine.
• La péliose est une variante morphologique des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, caractérisées par la formation de larges cavités remplies de sang. Ces lésions hépatiques sont causées par la prise de contraceptifs, d'androgènes, de stéroïdes anabolisants, d'anti-œstrogènes (tamoxifène) et d'antigonadotropes.
• La maladie veino-occlusive est le plus souvent associée à l'utilisation de cytostatiques (cyclophosphamide, dérivés de l'urée) et se caractérise par une atteinte des petites veines hépatiques de la troisième zone de l'acinus, particulièrement sensibles aux agents toxiques.

Des cas d'hépatite aiguë ont été décrits lors de l'utilisation d'antituberculeux (isoniazide), d'aminosides, d'antifongiques (kétoconazole, fluconazole) et d'androgènes (flutamide). Il est impossible de prédire l'évolution d'une hépatite aiguë. Les lésions hépatiques sont détectées environ 5 à 8 jours après le début du traitement. La période pré-ictérique est caractérisée par des symptômes non spécifiques d'anorexie, de dyspepsie et d'adynamie. Pendant la période ictérique, on observe une acholose, une coloration foncée des urines et une hépatomégalie, corrélées à une augmentation de l'activité des transaminases. À l'arrêt du médicament présumé responsable de la maladie, les symptômes cliniques régressent rapidement, mais une insuffisance hépatique fulminante peut se développer. Il est impossible de distinguer cliniquement et morphologiquement ce type de lésion hépatique d'une hépatite virale aiguë; la gravité de l'infiltration inflammatoire est variable et une nécrose se développe souvent.

L'hépatite chronique ressemble à l'hépatite auto-immune par ses symptômes: il n'existe aucun marqueur d'infection virale et, dans certains cas, des auto-anticorps peuvent être détectés. L'hépatite chronique médicamenteuse est souvent détectée par hasard, sans épisode d'hépatite aiguë préalablement diagnostiqué. Le tableau morphologique se caractérise principalement par une localisation acineuse et périportale des lésions, la présence d'un grand nombre de plasmocytes dans l'infiltrat et, parfois, par une fibrose prononcée. Parmi les médicaments susceptibles d'induire ce type de lésions hépatiques, on peut citer l'isoniazide, les nitrofuranes et les antibiotiques.

Les réactions d'hypersensibilité sont provoquées par les sulfamides, les AINS, les antithyroïdiens et les anticonvulsivants. Le tableau morphologique est une nécrose « variée », une atteinte des voies biliaires, une infiltration éosinophile importante du parenchyme hépatique et la formation de granulomes. Le tableau clinique des lésions hépatiques est varié, allant des manifestations d'une hépatite aiguë ordinaire d'activité modérée à des formes très actives avec ictère sévère, arthrite, vascularite cutanée, éosinophilie et hémolyse.

La cholestase tubulaire se développe lors de la prise de médicaments hormonaux (androgènes, œstrogènes) contenant un noyau cyclopentane-perhydrophénanthrène. De plus, cette pathologie hépatique est causée par des stéroïdes anabolisants, dont la cyclosporine A. La physiopathologie du processus repose sur une diminution du flux biliaire, indépendant des acides biliaires, une diminution de la fluidité des membranes sinusoïdales et de la contractilité des microfilaments péritubulaires, ainsi qu'une altération de la densité des contacts intercellulaires. Le signe morphologique est la préservation de l'architecture hépatique; la composante cholestatique affecte principalement la zone III de l'acinus, avec le développement d'une réaction cellulaire faiblement exprimée. Les principales manifestations cliniques comprennent des démangeaisons cutanées avec un taux négligeable de bilirubine, une augmentation transitoire de l'activité des transaminases, tandis qu'une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (PA) n'est pas toujours observée, mais reste souvent dans les valeurs normales.

Dans la cholestase parenchymateuse-tubulaire, des lésions hépatocytaires plus importantes sont observées. Les principaux médicaments responsables de ce type d'atteinte hépatique sont les sulfamides, les pénicillines et les macrolides (érythromycine). Le tableau morphologique est caractérisé par une composante cholestatique, principalement dans les zones III et I de l'acinus, avec une réaction cellulaire prononcée, localisée principalement au niveau portal. Des éosinophiles sont présents en grande quantité dans l'infiltrat, et la formation de granulomes est également possible. Un syndrome cholestatique prolongé (plusieurs mois ou années, malgré l'arrêt du traitement) constitue une caractéristique clinique distinctive.

Cholestase intracanalaire. Les canaux et les tubules sont remplis de caillots contenant de la bilirubine et de la bile concentrée, sans réaction inflammatoire des tissus environnants. Cette atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est très rare (une réaction similaire a été décrite avec le bénoxyprofène seul, dont le traitement est actuellement interdit).

La boue biliaire caractérise une altération du passage de la bile dans les canaux extrahépatiques. Ce phénomène est dû à une altération du transport des acides biliaires dans le foie et de l'excrétion des lipides avec la bile. Les modifications des propriétés physicochimiques de la bile s'accompagnent d'une augmentation de la teneur en sels de calcium des médicaments. Les principaux médicaments associés au développement du syndrome de boue biliaire sont les antibiotiques de la famille des céphalosporines (ceftriaxone, céftazidime). Cliniquement, la boue biliaire est souvent asymptomatique, mais certains patients développent une crise de colique biliaire.

La cholangite sclérosante se développe lors de l'administration d'agents antitumoraux (5-fluorouracile, cisplatine) directement dans l'artère hépatique, suivie d'une radiothérapie avec irradiation de la partie inférieure de l'abdomen. Le tableau clinique est caractérisé par une cholestase persistante. Le principal signe permettant de distinguer cette complication de la cholangite sclérosante primitive est l'intégrité des canaux pancréatiques.

Diagnostic

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Recherche en laboratoire

Pour évaluer les dommages aux hépatocytes, des études cliniques et biochimiques de l’intégrité cellulaire, de la capacité excrétrice et de la cholestase, de la fonction hépatique, de l’activité mésenchymateuse et de la réponse immunitaire sont utilisées.

Étude de l'intégrité cellulaire

Les symptômes cliniques se manifestent par une intoxication et un ictère de gravité variable. Les tests enzymatiques sont des indicateurs très sensibles de la cytolyse hépatocytaire, déterminant leur rôle dans le diagnostic primaire d'hépatite aiguë d'étiologies diverses. Le rapport AST/ALT est calculé, généralement proche de 1. Une diminution à moins de 0,7 confirme également une origine hépatique, et une augmentation à plus de 1,3 une origine non hépatique de l'hyperenzymemie. Une diminution particulièrement significative du rapport est considérée comme un indicateur d'atteinte hépatique grave. Pour évaluer la nature de l'hyperenzymemie et sa dépendance hépatogénique, des études de l'activité des enzymes dites spécifiques du foie sont utilisées: la sorbitol déshydrogénase (SDH), la fructose-1-phosphate aldolase, l'urokinase et d'autres. Des lésions hépatiques plus graves surviennent en raison de la destruction des mitochondries et s'accompagnent d'une augmentation du taux de glutamate déshydrogénase (GLD).

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Étude de la capacité excrétrice et de la cholestase

Les indices du métabolisme de la bilirubine complètent significativement l'évaluation clinique de l'ictère et déterminent le degré d'atteinte du parenchyme hépatique. Les résultats d'une détermination quantitative séparée des fractions libre et liée de la bilirubine dans le sang sont plus instructifs. L'indice de bilirubine caractérise le rapport entre la fraction liée et sa teneur totale en cas d'hépatite virale et atteint 50 à 60 %, tandis qu'en conditions physiologiques, la fraction liée est absente ou sa teneur ne dépasse pas 20 à 25 %. Il est important de préciser la nature de l'ictère (prédominance de cytolyse ou de cholestase) pour étayer le plan de traitement du patient et choisir les agents thérapeutiques les plus rationnels. La cholestase est un concept fonctionnel caractérisant une altération de l'écoulement biliaire. En conséquence, non seulement les pigments biliaires (glucuronides de bilirubine), comme dans l'ictère de nature cytolytique, mais aussi d'autres composants de la bile (acides biliaires, cholestérol, enzymes excrétrices, à savoir la phosphatase alcaline, la leucine aminopeptidase (LAP), la y-glutamyl transpeptidase (SGT) et, en cas de cholestase prolongée, le cuivre) s'accumulent dans le foie et le sang. L'apparition d'un ictère en soi n'indique pas le développement d'une cholestase. Les signes d'altération de l'écoulement biliaire sont beaucoup moins fréquents dans les formes anictériques d'insuffisance hépatique. Le critère de cholestase dans ce cas est l'échographie du foie, la détection de voies biliaires dilatées.

Tests de la fonction hépatique

En cas de lésion étendue du parenchyme hépatique, ou de NP fulminante, la synthèse de la quasi-totalité des protéines plasmatiques est réduite. Une diminution des taux plasmatiques d'albumine, de cholinestérase (ChE) et de facteurs de coagulation accompagne les maladies hépatiques chroniques.

Étude de l'activité mésenchymateuse

L'étude consiste à doser les taux d'y-globulines, d'immunoglobulines et de peptide procollagène III. Les maladies hépatiques chroniques s'accompagnent d'une augmentation des taux d'y-globulines, d'IgA, d'IgG et d'IgM. De plus, l'immunoglobulinémie indique des processus auto-immuns prononcés.

Évaluation de la réponse immunitaire

Cette méthode est utilisée pour le diagnostic différentiel et l’évaluation de l’évolution des maladies du foie.

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Recherche instrumentale

Pour confirmer les résultats de diverses études cliniques et biochimiques, des études instrumentales telles que la tomodensitométrie, la scintigraphie hépatique, l'échographie et la laparoscopie sont utilisées.

Traitement de l'insuffisance hépatique pendant la chimiothérapie anticancéreuse

Le programme de traitement doit être complet et comprendre deux axes principaux (traitement étiotrope et pathogénique). Le traitement étiotrope vise à corriger le traitement antitumoral. Il est réalisé conformément aux recommandations de l'OMS, qui distinguent cinq degrés d'intensité des effets secondaires des médicaments antitumoraux et des manifestations d'hépatotoxicité, de 0 (absence de manifestations) à 4 (coma hépatique). Compte tenu de cela, un ajustement des doses de cytostatiques a été mis au point en fonction de la fonction hépatique. Si les paramètres biologiques persistent, il est recommandé d'interrompre le traitement antitumoral.

Réduction de la dose d'anthracyclines de 50 %, des autres cytostatiques de 25 % avec une augmentation du taux de bilirubine totale de 1,26 à 2,5 fois, des transaminases de 2 à 5 fois.

Réduction de la dose d'anthracyclines de 75%, des autres cytostatiques de 50% avec une augmentation du taux de bilirubine totale de 2,6 à 5 fois, des transaminases de 5,1 à 10 fois.

Le programme de thérapie pathogénique fait la distinction entre la thérapie de base et la thérapie non spécifique.

La thérapie de base est un ensemble de mesures non associées à l’utilisation de médicaments et visant à assurer un régime protecteur et une nutrition thérapeutique adéquate.

La thérapie médicamenteuse non spécifique comprend la normalisation de l'homéostasie des acides aminés et des électrolytes, l'obtention d'un bilan azoté positif, la prévention et le traitement de l'EP, ainsi que la détoxification et la thérapie métabolique.

Traitement médicamenteux

La thérapie médicamenteuse implique l’utilisation de médicaments ayant un effet ciblé sur les lésions hépatiques, de médicaments qui réduisent l’absorption de l’ammoniac formé dans le côlon et de médicaments qui améliorent la formation d’ammoniac dans le foie.

Médicaments qui réduisent la formation et l’absorption d’ammoniac et d’autres toxines formées dans le côlon.

Lactulose 10 à 30 ml 3 fois par jour, lactitol 0,3 à 0,5 g/kg par jour. La dose est choisie individuellement; elle est optimale si les selles sont molles 2 à 3 fois par jour, selon la prescription.

Antibiotiques (rifaximine, ciprofloxacine, métronidazole). L'efficacité des antibiotiques est similaire à celle du lactulose. De plus, ils soulagent les symptômes de l'embolie pulmonaire plus rapidement et sont mieux tolérés que le lactulose. Un inconvénient majeur du traitement antibiotique est sa durée d'utilisation limitée (5 à 7 jours).

L'arsenal de médicaments à action ciblée sur les lésions hépatiques est limité. Parmi ceux-ci figurent l'adémétionine, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), les phospholipides essentiels, le flumécinol et la métadoxine.

L'adémétionine est disponible en flacons de lyophilisat injectable et en comprimés gastro-résistants. Le médicament est initialement prescrit par voie parentérale à raison de 5 à 10 ml (400 à 800 mg) par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant 10 à 14 jours, puis à raison de 400 à 800 mg (1 à 2 comprimés) deux fois par jour. La durée du traitement est de 30 jours. Si nécessaire, il est possible de prolonger ou de répéter le traitement. Les patients à risque doivent prendre de l'adémétionine en continu tout au long de la chimiothérapie. Il n'existe aucune contre-indication à son utilisation.

Indications d'utilisation:

• l'apparition d'un ictère et d'une hyperfermentémie (augmentation des transaminases de 5 fois ou plus) avec hépatite toxique ou virale, avec cholestase,
• patients initialement infectés par les virus de l'hépatite B et C,
• prévention de l'hépatotoxicité chez les patients ayant des antécédents de lésions hépatiques dues à des cycles antérieurs de polychimiothérapie,
• réduction des manifestations déjà développées de l'hépatopathie,
• polychimiothérapie à haute dose planifiée,
• greffe de moelle osseuse.

L'UDCA est un acide biliaire tertiaire formé dans les hépatocytes et l'intestin, hydrophile et non toxique. Lors de la prescription de médicaments, les mécanismes suivants sont pris en compte: action cholérétique, immunomodulatrice, cholérétique, antifibrotique, ainsi qu'effet cytoprotecteur ciblant les hépatocytes et les voies biliaires. La dose quotidienne est de 10 à 15 mg/kg jusqu'à la résolution de la cholestase. Les agents cholérétiques contribuent à maintenir la sécrétion biliaire et à prévenir son épaississement. Il est recommandé de n'utiliser les médicaments qu'après la disparition complète de l'acholie, car la stimulation de la sécrétion biliaire peut provoquer une hypertension biliaire et contribuer à la progression de la cholestase.

Médicaments cholérétiques contenant de la bile (utilisés après les repas), fleurs d'immortelle, soie de maïs, infusions cholérétiques, flacumine, tanacéhol, extrait de fruit d'églantier, vitamines liposolubles rétinol + vitamine E, vitamine E, rétinol.

Les phospholipides, ou phosphoglycérides, appartiennent à la classe des lipides hautement spécialisés; ce sont des esters de l'acide glycérophosphorique. Leur fonction principale est de former une double couche lipidique dans les membranes cellulaires. Le schéma posologique recommandé pour l'association phospholipides + multivitamines est de 2 capsules 2 à 4 fois par jour pendant au moins 2 à 3 mois, et de 2 à 4 ampoules de 5 ml pour les phospholipides pendant 4 à 6 semaines (1 ampoule contient 250 mg de phospholipides essentiels). Les capsules sont prescrites 3 fois par jour pendant 4 à 6 semaines (avant les repas). La prescription de médicaments de ce groupe permet d'obtenir des effets cliniquement significatifs:

• réduction du taux d'enzymes hépatiques indicatrices dans le plasma sanguin,
• réduction de la peroxydation lipidique,
• réduire la gravité des dommages membranaires,
• accélération de la régénération des hépatocytes,
• améliorer les processus métaboliques se produisant dans le foie.

Le flumécinol est classé comme un inducteur de type phénobarbital. Son administration entraîne une augmentation significative de la concentration totale de l'enzyme clé du système monooxygénase, le cytochrome P450, ainsi qu'une augmentation de l'activité de la glutathion-B transférase, une enzyme microsomale hépatique. Le flumécinol est indiqué chez les patients initialement infectés par les virus de l'hépatite B et C, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de réactions hépatiques importantes lors d'un traitement antérieur. La posologie recommandée pour le flumécinol est de 10 mg/kg de poids corporel (sans dépasser 800 mg) une fois par semaine. Pour réduire les manifestations d'hépatopathie déjà développées, une à deux doses du médicament sont nécessaires. Pour prévenir les manifestations d'hépatotoxicité, une administration constante du médicament est nécessaire tout au long de la chimiothérapie.

La métadoxine est une paire d'ions pyridoxine et acide pyrrolidone carboxylique. Le médicament est initialement prescrit par voie orale à raison de 5 à 10 ml (300 à 600 mg) par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant 10 à 14 jours, puis à raison de 500 à 1 000 mg (1 à 2 comprimés) deux fois par jour. Pour une administration intraveineuse, la dose requise est diluée dans 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou de solution de glucose à 5 %, puis administrée goutte à goutte pendant 1,5 heure. La durée du traitement est de 30 jours. Si nécessaire, le traitement peut être prolongé ou répété. L'utilisation de la métadoxine améliore l'état subjectif des patients et réduit les signes de dépression. Son utilisation est indiquée:

• patients ayant des antécédents de maladie alcoolique du foie,
• patients ayant des antécédents de réactions hépatiques toxiques lors de cycles antérieurs de polychimiothérapie,
• pendant une polychimiothérapie à haute dose planifiée,
• lors d'une greffe de moelle osseuse.

L'aspartate d'ornithine, un médicament qui améliore la formation d'ammoniac dans le foie, agit sur certains aspects du métabolisme hépatique altéré et de la pathogenèse de l'embolie pulmonaire. Les granulés sont dissous dans 200 ml de liquide et pris après les repas; le concentré pour perfusion est dissous dans 500 ml de solution pour perfusion. Il est recommandé aux patients atteints d'insuffisance hépatique chronique en période de rémission de prendre des doses régulières d'ornithine de 9 à 18 g par jour.

Schéma d'application de l'ornithine

Granulés	Concentré pour infusions
Hépatite chronique d'origines diverses (notamment virale, alcoolique toxique), dégénérescence graisseuse	Hépatite chronique d'origines diverses (notamment virale, alcoolique toxique), dégénérescence graisseuse
Pour les symptômes sévères, 3 fois 2 sachets de granulés par jour	Pour les symptômes neurologiques sévères (dosage élevé) jusqu'à 4 ampoules par jour
Pour les symptômes modérés, 2 à 3 fois, 1 sachet de granulés par jour	Cirrhose du foie avec symptômes modérés 1 à 4 ampoules par jour
Cirrhose du foie avec symptômes sévères d'EP 3 fois 1 à 2 sachets de granulés par jour selon la gravité de la maladie	Cirrhose du foie avec symptômes sévères d'EP avec troubles de la conscience (précoma) ou état comateux jusqu'à 8 ampoules par jour