Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de protéase sont une classe structurellement hétérogène d’agents antiviraux qui, contrairement aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, agissent au stade final de la reproduction du VIH.

La protéase virale est activée au stade de la reproduction du virion. L'aspartate protéase agit comme des ciseaux, découpant les bandes protéiques en particules virales matures, qui sont ensuite libérées par la cellule infectée reproductrice du VIH. Les inhibiteurs de protéase se lient au site actif de l'enzyme, empêchant la formation de particules virales complètes capables d'infecter d'autres cellules.

Cette classe d'agents antirétroviraux est actuellement considérée comme la plus active contre l'infection par le VIH. Leur traitement induit une dynamique positive des marqueurs de substitution de l'infection (augmentation du nombre de cellules CO4+ et diminution de la concentration du virus dans le sang, c'est-à-dire la charge virale). De plus, leur utilisation offre des avantages cliniques aux patients: réduction de la mortalité et de la fréquence des affections cliniques déterminant le diagnostic du SIDA. Les inhibiteurs de protéase présentent une activité antivirale à la fois sur les lymphocytes et sur les cellules monocytaires. Leur avantage réside dans leur activité contre les isolats de VIH résistants à la zidovudine. Pour assurer leur effet antiviral, les inhibiteurs de protéase, contrairement aux analogues nucléosidiques, ne nécessitent pas de métabolisme intracellulaire; ils conservent donc un effet à long terme dans les cellules chroniquement infectées.

Actuellement, 4 inhibiteurs de la protéase du VIH sont utilisés dans la pratique mondiale: le saquinavir (Invirase), l'indinavir (Crixivan), le nelfinavir (Viracept), le ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

Le saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) a été le premier inhibiteur de protéase approuvé pour une utilisation dans l'infection par le VIH et est le plus puissant d'entre eux, inhibant la formation de syncytium in vitro et améliorant la fonction des cellules dendritiques porteuses d'antigènes, suggérant que le médicament peut restaurer le statut immunitaire.

Le saquinavir est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Les inducteurs de ces enzymes, ainsi que la rifampicine, inhibent son activité. Le saquinavir présente une activité antivirale prononcée en association avec l'AZT, la zalcitabine (ddC), ainsi qu'avec la lamivudine et la stavudine. Il est efficace et bien toléré aussi bien par les patients débutant un traitement que par ceux ayant déjà reçu des analogues nucléosidiques. Il a été démontré que l'association saquinavir, zidovudine et zalcitabine exerce une activité synergique in vitro et réduit le développement de résistances à chacun de ces médicaments.

Une étude sur l'efficacité de cet inhibiteur de protéase chez 97 patients sous trithérapie: rétrovir 200 mg x3 fois par jour, zalcitabine 750 mg x3 fois par jour, saquinavir 600 mg x3 fois par jour a montré l'évolution la plus favorable de la trithérapie par rapport à la monothérapie et à la bithérapie. Parallèlement, une augmentation du nombre de cellules CD4, une diminution significative de la charge virale et l'absence de signes notables de toxicité ont été observées. Il convient de noter que, contrairement au rétrovir, les inhibiteurs de protéase, comme la plupart des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse, pénètrent difficilement la barrière hémato-encéphalique; la prescription de rétrovir est donc obligatoire.

Le saquinavir sous forme de gel (SYC), produit sous le nom de Fortovase, présente une biodisponibilité élevée par rapport à sa forme solide (HGC). Il est administré à la dose de 1 200 mg 3 fois par jour ou de 1 600 mg 2 fois par jour en association avec 400 mg de ritonavir 2 fois par jour. L'administration simultanée de l'association saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) facilite le dosage: 2 fois par jour, ce qui est recommandé en première intention. Des études spécifiques ont montré qu'avec Retrovir, Epivir et Fortovase, la charge virale diminue significativement plus rapidement qu'avec Crixivan.

En 1999, un nouveau schéma posologique pour Fortovase a été établi. Ce nouveau schéma thérapeutique, dans lequel l'inhibiteur de protéase Fortovase (saquinavir) est administré une fois par jour en association avec des doses minimales de ritonavir (un autre inhibiteur de protéase), permet de maintenir les concentrations thérapeutiques de saquinavir tout au long de l'intervalle posologique de 24 heures. Fortovase est administré à la dose de 1 600 mg par jour + 100 mg de ritonavir par jour.

Français Selon AV Kravchenko et al., 2002, la thérapie combinée avec les médicaments antirétroviraux Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx chez les patients infectés par le VIH pendant 24 semaines s'est avérée efficace: une diminution des taux d'ARN du VIH de 2,01 log/l a été obtenue, et chez 63 % des patients, il était inférieur au niveau de détection du système de test (400 copies par ml), le nombre médian de lymphocytes CD4 a augmenté de 220 cellules par 1 mm%, et le coefficient immunorégulateur (rapport CD4/8) a augmenté de manière significative. Les auteurs ont montré que l'utilisation d'un inhibiteur de protéase du VIH amélioré (une combinaison de Fortovaza/Norvir) à doses quotidiennes minimales dans le schéma thérapeutique pendant 6 mois n'a pratiquement aucun effet sur les indices du métabolisme lipidique. L'utilisation de Fortovase en association avec une gélule de Norvir par jour permet de réduire la dose quotidienne de Fortovase à 8 gélules (au lieu de 18), de réduire la fréquence de prise de l'inhibiteur de protéase du VIH à une fois par jour (au lieu de 3) et de diviser par près de deux le coût mensuel de l'inhibiteur de protéase. L'association Fortovase/Norvir, Nikavir et Videx peut être recommandée comme traitement de premier recours pour les patients infectés par le VIH.

Nelfinavir

Le nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) est un médicament antirétroviral recommandé pour le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants. Il est actif contre le VIH-1 et le VIH-2.

Ces médicaments antirétroviraux sont disponibles sous les formes posologiques suivantes: comprimés de 250 mg, comprimés pelliculés de 250 mg, poudre orale de 50 mg/1 g.

Les doses recommandées pour les adultes sont de 750 mg 3 fois par jour ou 1 250 mg 2 fois par jour; pour les enfants, de 20 à 30 mg/kg de poids corporel 3 fois par jour. La biodisponibilité du nelfinavir par voie orale peut atteindre 80 %.

Un effet thérapeutique élevé a été obtenu avec une combinaison de nelfinavir avec la zidovudine, la lamivudine et la stavudine; l'utilisation combinée avec d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, en particulier avec l'abacavir, les inhibiteurs de protéase - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprénamir et NNIO'G - delavirdine, névirapine, lorivid, éfavirenz est à l'étude.

Des essais cliniques contrôlés du nelfinavir (Viracept) en association avec d'autres agents antiviraux d'une durée d'au moins 1 an ont démontré des réductions soutenues des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 et des augmentations du nombre de cellules CD4 chez les patients infectés par le VIH-1 non traités et traités auparavant.

Le nelfinavir inhibe le cytochrome P450; il est donc déconseillé de prendre d'autres médicaments courants dont le métabolisme dépend du cytochrome P450, comme la terfénadine, la cipradine, le triazolam, la rifampicine, etc. La carbamazépine, le phénobarbital et la fénithione peuvent réduire la concentration plasmatique de nelfinavir, tandis que l'indinavir, le saquinavir et le rigonavir peuvent l'augmenter. En cas d'association avec la didanosine, le nelfinavir doit être pris deux heures avant ou une heure après la didanosine.

Lorsque le nelfinavir est utilisé seul, la résistance virale se développe assez rapidement; en revanche, en association avec des analogues nucléosidiques, cette résistance peut être retardée. Par exemple, sur 55 patients recevant du nelfinavir seul ou en association avec l'AZT et le ZTS, une résistance est apparue chez 56 % des patients traités par le nelfinavir seul et chez 6 % des patients recevant une association. La résistance au nelfinavir pourrait ne pas entraîner de résistance croisée avec d'autres inhibiteurs de protéase.

La plupart des effets secondaires observés lors des études cliniques étaient légers. L'effet secondaire le plus fréquent avec le nelfinavir aux doses recommandées était la diarrhée. D'autres effets secondaires possibles incluent: éruption cutanée, flatulences, nausées, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de la créatinine kinase et des taux d'ALAT/ASAT.

Le nelfinavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prescription de ce médicament à des patients présentant une insuffisance hépatique.

Avantages de l’utilisation du Viracept (Nelfinavir) dans les schémas HAART de première intention:

• mutation du codon D30N
• le principal dans le traitement par nelfinavir,
• Le D30N entraîne une diminution de la viabilité virale et ne provoque pas de résistance croisée avec d’autres IP,
• Chez les patients précédemment traités par nelfinavir, l’utilisation d’autres IP dans les schémas thérapeutiques de deuxième intention est efficace.

Ritonavir

Français Le ritonavir (Norvir; Laboratoires Abbott) a montré la meilleure efficacité lorsqu'il était utilisé à une dose de 600 mg x deux fois par jour. Ces médicaments antirétroviraux peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques. Des études menées par Danner et al., 1995, ont démontré une réduction dose-dépendante de la charge virale et une augmentation du nombre de cellules CD4+ avec un traitement par ritonavir pendant 16 à 32 semaines. Cameron et al., 1996, ont présenté les résultats d'essais cliniques de grande envergure démontrant un ralentissement de la progression de la maladie et une réduction de la mortalité chez les patients atteints du SIDA ayant reçu du ritonavir en plus d'un traitement standard par analogue nucléosidique. Des données préliminaires ont montré que le ritonavir peut être utilisé en traitement initial en concomitance avec Norvir et la zalcitabine (ddC) ou la lamivudine. Mellors et al., Molla et al. ont démontré une efficacité élevée de l’utilisation combinée du ritonavir et du saquinavir, avec une réduction significative de la charge virale et une augmentation du nombre de cellules CD4.

Le ritonavir inhibe les enzymes du cytochrome P450 et modifie les concentrations plasmatiques de nombreux médicaments. Certains médicaments doivent donc être exclus et les doses d'autres doivent être ajustées lorsqu'ils sont utilisés en concomitance avec le ritonavir.

L'administration de ritonavir peut être associée à des effets indésirables tels que des réactions allergiques, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de l'anorexie, des paresthésies, de l'asthénie, des modifications des tests de la fonction hépatique et du diabète, qui sont communs à tous les inhibiteurs de protéase approuvés.

La résistance au ritonavir conduit souvent à une résistance à l’indinavir et, moins fréquemment, au nelfinavir.

Indinavir

L'indinavir (crixivan; Merck) présente un avantage par rapport au saquinavir et à l'iritonavir: grâce à sa faible liaison aux protéines, il atteint des concentrations plus élevées dans le plasma et les tissus, et pénètre dans le système nerveux central. La dose recommandée est de 2 400 mg/jour (800 mg x 3 fois). L'indinavir est pris à jeun, 1 heure avant ou 2 heures après les repas. Sa biodisponibilité orale est de 65 %. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant est à l'étude.

L'indinavir réduit significativement la charge virale et augmente le taux de CD4+ lorsqu'il est utilisé seul ou en association avec des analogues nucléosidiques. Cependant, de nombreuses études confirment que le crixivan est particulièrement efficace en association.

La résistance à l'indinavir se développe assez rapidement, mais dans une moindre mesure, chez les patients qui ont commencé à prendre de l'indinavir en association avec d'autres antirétroviraux et n'avaient jamais reçu de traitement anti-VIH auparavant. Les souches de VIH-1 résistantes à l'indinavir peuvent présenter une résistance marquée à d'autres inhibiteurs de protéase – ritonavir, nelfinavir et, dans une moindre mesure, au saquinavir.

L'indinavir inhibe le cytochrome P450; son utilisation concomitante avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est donc à éviter. La didanosine réduit l'absorption de l'indinavir; il est donc recommandé de prendre ces deux médicaments séparément, à une heure d'intervalle. Le kétoconazole inhibe le métabolisme de l'indinavir; la dose d'indinavir doit donc être réduite à 600 mg x 3 fois par jour. De son côté, l'indinavir inhibe le métabolisme de la rifabutine, ce qui nécessite une réduction de 50 % de la dose de rifabutine.

Lors de la prise d'indinavir, des complications indésirables telles que le diabète, l'anémie hémolytique, ainsi que la néphrolithiase et la dysurie, qui sont associées à la capacité de l'indinavir à former des cristaux dans l'urine, peuvent être observées.

Nouveaux inhibiteurs potentiels de la protéase du VIH-1 et du VIH-2

Amprénavir (141W94) – médicaments antirétroviraux, les plus récents inhibiteurs potentiels des protéases du VIH-1 et du VIH-2, développés par GlaxoSmithKline et approuvés pour une utilisation dans la PR. Il présente une bonne biodisponibilité orale (> 70 %), se caractérise par une longue demi-vie (environ 7 heures) et est prescrit à la dose de 1 200 mg deux fois par jour, indépendamment de la prise alimentaire. Il est métabolisé, comme les autres inhibiteurs de protéase, par le système du cytochrome P450. Il présente un bon effet thérapeutique en trithérapie avec l'AZT et le ZTS. Des associations avec d'autres inhibiteurs de protéase (fortovase, indinavir, nelfinavir) ont été étudiées; dans tous les cas, une diminution significative de la charge virale a été observée (AIDS Clinical Care). Schéma thérapeutique amprénavir-ritonavir: amprénavir 600 mg + ritonavir 200 mg deux fois par jour chez les patients dont la trithérapie a échoué. L'amprénavir et le ritonavir ont été administrés avec deux ou trois autres médicaments antiviraux. La réduction des doses d'amprénavir et de ritonavir due à leur association a réduit l'effet toxique de chaque médicament et s'est avérée efficace selon les données cliniques et de laboratoire (la charge virale a diminué de 2 fois par rapport à la valeur initiale après 2,5 mois, passant de 4,86 x 1010 log à 2,95 x 1010 log, et le taux de CD4 a augmenté de 187 à 365 x 106 log/l). Les effets secondaires légers comprenaient une diarrhée et une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Boehringer Ingelheim lance un nouvel inhibiteur de protéase, le tapranavir. Le tipranavir est actuellement en phase II de développement. Il s'agit du premier médicament antirétroviral issu d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de protéase non peptidiques. Les essais cliniques montrent que les principaux effets secondaires du médicament sont des manifestations gastro-intestinales, notamment des diarrhées, qui sont généralement traitées avec succès.

De nouveaux médicaments antirétroviraux ont été proposés: le lotshavir, un inhibiteur de protéase qui réduit significativement la charge virale. L'association du lopinavir avec un autre inhibiteur de protéase, le ritonavir, est appelée Kaletra. Kaletra est la première association médicamenteuse de la classe des inhibiteurs de protéase du VIH, fabriquée par les laboratoires Abbott. L'association de 133,3 mg de lopinavir et de 33,3 mg de ritonavir dans une gélule de Kaletra (80 mg de lopinavir et 20 mg de ritonavir dans 1 ml de solution buvable) permet d'obtenir des concentrations plasmatiques élevées et durables de lopinavir, ce qui confère au médicament un puissant effet antiviral lorsqu'il est pris à la dose de 400/100 mg deux fois par jour.

Après 144 semaines de traitement, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, Kaletra a été administré en association avec deux INTI (d4T et 3TC), et une réduction du taux d'ARN du VIH à moins de 400 copies par ml de plasma a été observée chez 98 % des patients (analyse RT). De plus, l'augmentation du taux de CD4 chez les patients présentant un taux initial de lymphocytes CD4 faible (moins de 50 cellules par mm²) était significative dans le groupe Kaletra (265 cellules) (groupe nelfinavir (198 cellules).

Chez les patients précédemment traités avec au moins un inhibiteur de la protéase du VIH (étude 765), après 144 semaines de traitement par Kaletra en association avec la névirapine et 1 INTI, 86 % et 73 % des cas ont montré une diminution de l'ARN du VIH à moins de 400 et 40 copies pour 1 ml de plasma, respectivement (analyse RT).

Interaction avec d'autres médicaments:

• une augmentation de la dose de Kaletra à 533 mg/133 mg (4 capsules ou 6,5 ml) 2 fois par jour pendant les repas lorsqu'il est pris avec de la névirapine ou de l'éfavirenz est réalisée chez les patients qui présentent une diminution cliniquement prévisible de la sensibilité du virus au lopinavir (sur la base des résultats du traitement ou des données de laboratoire).
• La posologie des autres IP doit être réduite en cas d'association avec Kaletra. Sur la base d'un nombre limité d'observations, la posologie de l'amprénavir est de 750 mg deux fois par jour, de l'indinavir de 600 mg deux fois par jour et du saquinavir de 800 mg deux fois par jour en association avec Kaletra. Les doses optimales des autres IP en association avec Kaletra n'ont pas été déterminées compte tenu de leur sécurité et de leur efficacité.
• Il est recommandé de réduire la dose quotidienne de rifabutine (300 mg par jour) à 75 % (dose maximale: 150 mg tous les deux jours ou 150 mg trois fois par semaine). Lors de la prescription d'une telle association, une surveillance étroite de l'apparition d'effets indésirables est nécessaire. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine peut s'avérer nécessaire.
• Une surveillance attentive est nécessaire lors de la co-administration de Kaletra avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: pravastatine, fluvastatine ou doses minimales d'atorvastatine et de cérivastatine.

Dans l’étude 863, 9 % des patients traités par Kaletra ont connu une augmentation du cholestérol (> 300 mg/dL) et des triglycérides (> 750 mg/dL).

Chez les patients infectés par le VIH et atteints d'hépatite B ou C, Kaletra doit être prescrit avec prudence, car il existe des preuves qu'après 60 semaines de traitement, les taux d'ALAT ont augmenté dans 12 % des cas (chez les patients sans hépatite virale - dans 3 % des cas), ce qui était tout à fait comparable à la fréquence des augmentations d'ALAT chez les patients infectés par le VIH et atteints d'hépatite chronique B et C qui ont reçu du nelfinavir, les médicaments antirétroviraux les plus sûrs de la classe des inhibiteurs de la protéase du VIH - 17 %.

Des cas de pancréatite ont été observés chez des patients prenant Kaletra. Dans certains cas, les taux de triglycérides étaient augmentés. Bien qu'un lien de cause à effet entre Kaletra et la pancréatite n'ait pas été prouvé, une augmentation des taux de triglycérides dans le sang peut indiquer un risque accru de pancréatite. En cas de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales ou de taux élevés d'amylase ou de lipase sérique, le traitement par Kaletra et/ou d'autres antirétroviraux doit être interrompu. Une hyperglycémie, un diabète sucré et une augmentation des saignements (chez les patients hémophiles) ont été rapportés chez des patients sous IP.

Kaletra doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie du foie, notamment d’hépatite virale B, C, et présentant des taux élevés d’aminotransférase.

Formulaires de décharge:

• Capsules de gélatine molle: La dose adulte recommandée est de 3 capsules 2 fois par jour avec les repas, chaque capsule de Kaletra contient 133,3 mg de lopinavir et 33,3 mg de ritopavir.
• Solution buvable: La dose recommandée de solution Kaletra pour administration orale pour les patients adultes est de 5 ml 2 fois par jour pendant les repas, la dose recommandée pour les enfants de 6 mois à 12 ans est déterminée en fonction de la surface corporelle de l'enfant.
• Chaque dose de 5 ml contient 400 mg de lopinavir et 100 mg de ritonavir. La prise de Kaletra est simple: aucune restriction alimentaire ni aucune exigence quant à la quantité de liquide consommée.

En pratique pédiatrique, il est recommandé de prescrire aux enfants du Kaletra (lopinavir et ritonavir) simultanément avec de la névirapine.

Une étude rapportée lors d'une conférence à Glasgow par Julio Montaner active un régime qui comprend deux inhibiteurs de protéase: indinavir 1200 mg et ritonavir 100 mg, ou indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; ou saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg une fois par jour, ou capetra.

Le profil pharmacocinétique a permis le développement du premier IP pour une administration quotidienne unique (2 gélules de 200 mg) d'atazanavir. Dans ces conditions d'administration, la concentration d'atazanavir (zrivada) reste dans une fourchette de valeurs supérieures à 1C90 pendant de longues périodes. L'atazanavir présente un profil d'effets secondaires favorable, entraîne rarement la formation de formes résistantes, est sûr et efficace pendant plus de 48 semaines et n'entraîne pas d'augmentation des taux de lipides et de triglycérides (M. Fleip, Septième Symposium européen sur le traitement du VIH « Pour le reste de la vie », Budapest, 1er-3 février 2002).

Ainsi, l'atazanavir:

• puissant, sûr et bien toléré,
• en termes d'activité antivirale, il est proche du nelfinavir,
• peut être combiné avec tous les schémas thérapeutiques NRTI de base,
• le plus petit nombre de comprimés pris par rapport aux autres IP,
• Contrairement à d’autres IP, il n’entraîne pas d’augmentation des taux de lipides,
• profil de résistance non identique à celui des autres IP.

Les nouveaux candidats qui pourraient remplacer les inhibiteurs de protéase incluent l’ABT 378 et le tipranavir.

Le tipranavir est une nouvelle classe d'inhibiteurs non peptidiques de la protéase du VIH-1. Ces inhibiteurs ont démontré une excellente activité contre diverses souches de VIH-1 de laboratoire et isolats de patients, notamment ceux résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, la zidovudine et la délavirdine. Des expériences antérieures ont montré que l'association du tipranavir et du ritonavir présente en outre un effet antiviral synergique modéré contre les isolats de VIH sensibles au ritonavir et une forte synergie contre les isolats résistants au ritonavir.

Le tipranavir a maintenu une activité antivirale constante contre les isolats cliniques du VIH résistants aux inhibiteurs de protéase et peut être utile en association avec d'autres agents antirétroviraux dans les schémas thérapeutiques pour les patients qui ont échoué au traitement contenant un inhibiteur de protéase.

L’adéfovir est un autre nucléoside puissant, auquel de nombreuses souches résistantes aux nucléosides sont sensibles.

Le rôle des immunostimulants tels que l’interleukine 2 dans le remodelage du système immunitaire nécessite des études plus approfondies.

Les études menées ont démontré la grande efficacité du nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) – TMS 125. Ces médicaments antirétroviraux sont des dérivés de la diazylpyrimidine. Leur principal avantage réside dans leur capacité à agir sur les souches du VIH présentant des mutations clés de l'INNTI – K103NL1001. Le TMS 125 exerce une suppression marquée du VIH, inhibant significativement la réplication virale, avec des effets secondaires mineurs. Une monothérapie de 7 jours a été administrée à des patients non traités auparavant. Effets secondaires du TMS 125:

• Dyspepsie - (8,3%)
• Maux de tête - (8,3%)
• Éruption cutanée - (8,3 %)
• Augmentation de l'ALT (125-250 unités) - (8,3 %)
• Bilirubinémie (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Les inhibiteurs de fusion seront potentiellement actifs. Le T-20 (enfuvirtide), un médicament antirétroviral, est en cours d'essais cliniques. Avantages potentiels des inhibiteurs de fusion: efficacité, sécurité, absence de résistance croisée. Inconvénients potentiels: administration parentérale, formation d'anticorps, coût élevé. Le T-20 fusionne avec la gp 41, un marqueur de surface du VIH, et empêche ainsi le VIH de se lier aux cellules porteuses du récepteur CD4. Il est important de noter que le T-20 (enfuvirtide) agit en synergie avec les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse, ainsi qu'avec la protéase.