Hypnotiques intraveineux non barbituriques

Le groupe des anesthésiques dits non barbituriques comprend des médicaments dont la structure chimique est hétérogène et qui diffèrent par un certain nombre de propriétés (propofol, étomidate, oxybate de sodium, kétamine). Tous ces médicaments ont en commun leur capacité à induire un état hypnotique et leur possibilité d'administration intraveineuse.

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Place en thérapie

Les hypnotiques intraveineux non barbituriques sont principalement utilisés pour l'induction, le maintien de l'anesthésie et la sédation, certains également pour la prémédication.

En anesthésiologie moderne, les seuls concurrents de ce groupe de médicaments pour l'induction de l'anesthésie sont les barbituriques. Grâce à leur grande solubilité dans les lipides et à la petite taille de leurs molécules, les hypnotiques intraveineux pénètrent rapidement la BHE et induisent le sommeil en un seul cycle avant-bras-cerveau. L'oxybate de sodium fait exception, car son effet se développe lentement. L'induction peut être accélérée par la prescription d'une prémédication aux benzodiazépines, l'ajout de doses subnarcotiques de barbituriques et d'acide glutamique. En pédiatrie, l'oxybate de sodium peut être prescrit par voie orale ou rectale en prémédication. Il peut également être utilisé en cas de césarienne.

Tous les hypnotiques intraveineux peuvent être utilisés avec succès pour la co-induction de l’anesthésie.

Ces dernières années, des tentatives ont été faites pour réduire davantage le risque d'effets indésirables des hypnotiques intraveineux. L'une des solutions consiste à remplacer le solvant du médicament. Une étape importante dans la prévention de la contamination lors de l'utilisation du propofol a été l'ajout d'un antiseptique, l'éthylènediaminetétraacétate (EDTA), à une concentration de 0,005 %. L'incidence de complications infectieuses dangereuses liées à l'utilisation de ce conservateur a considérablement diminué, ce qui a servi de base à la création d'une nouvelle forme posologique de propofol (non encore homologuée en Russie). L'effet bactériostatique du conservateur est associé à la formation de chélates avec des ions calcium et magnésium divalents, responsables de la stabilité et de la réplication de la cellule microbienne. Le profil pharmacocinétique du propofol reste inchangé. De plus, il a été constaté que l'EDTA se lie aux ions zinc, fer et cuivre et augmente leur excrétion urinaire, ce qui limite le risque de mécanismes radicalaires et de réponse inflammatoire systémique.

L'utilisation d'émulsions grasses comme solvants du diazépam, du propofol et de l'étomidate a permis de minimiser le risque d'effet irritant de ces médicaments sur les parois veineuses sans modifier la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie. Ceci est dû à l'utilisation dans l'émulsion de triglycérides à chaîne longue, mais aussi de triglycérides à chaîne moyenne, qui dissolvent mieux la substance active et réduisent sa fraction libre, responsable de l'irritation veineuse.

Lors de l'utilisation d'une émulsion grasse pour dissoudre l'étomidate, les réactions d'excitation et le risque d'hémolyse du propylène glycol sont également moins fréquents. De plus, le risque de modifications du spectre lipidique sanguin dues à l'introduction de triglycérides est réduit. Cependant, lors de l'utilisation de tous les médicaments contenant des lipides, il est nécessaire de respecter strictement les règles d'asepsie. Les tentatives de création de solvants dégraissés pour le propofol (par exemple, les cyclodextrines) se poursuivent.

Une autre façon de réduire la fréquence des effets indésirables consiste à isoler l'isomère actif du mélange racémique. Comme les barbituriques et l'étomidate, la molécule de kétamine possède un centre chiral asymétrique, ce qui permet l'existence de deux isomères optiques ou énantiomères: S-(+) et R-(-). Leurs propriétés pharmacologiques diffèrent significativement, ce qui confirme leur interaction avec des récepteurs spécifiques. Il a été démontré que l'énantiomère 5-(+) présente une plus grande affinité pour les récepteurs NMDA et opioïdes.

Le plus couramment utilisé est un mélange racémique des deux isomères en quantités équivalentes. Récemment, plusieurs pays ont mis à disposition l'énantiomère S-(+) pur de la kétamine. Ce composé se distingue par une analgésie plus prononcée, un métabolisme et une élimination plus rapides, et une probabilité légèrement plus faible de réactions mentales indésirables. La clairance de la kétamine S-(+) pure est supérieure à celle du racémique.

Malgré une dose administrée deux fois plus faible (force équianesthésique), l'isomère S-(+) présente des effets secondaires similaires sur la circulation sanguine. Son coût élevé constitue un obstacle majeur à son utilisation généralisée.

Le propofol, disponible en solution à 2 %, est particulièrement adapté à la sédation. Son utilisation s'accompagne d'une charge métabolique et hydrique plus faible (en raison d'une plus faible quantité de lipides) que la solution traditionnelle à 1 %.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le mécanisme d'action exact des hypnotiques intraveineux n'est pas totalement élucidé. Cependant, la plupart des données indiquent qu'ils agissent sur différentes parties du SNC. Les principales hypothèses portent soit sur l'activation de facteurs inhibiteurs (récepteurs GABAA), soit sur le blocage de facteurs activateurs (récepteurs du glutamate cationique sélectifs du sous-type n-méthyl-b-aspartate [NMDA]).

Tous les anesthésiques (par inhalation ou non) sont généralement évalués en fonction de leur capacité à protéger le cerveau de l'hypoxie. En cas d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, le propofol présente un effet cérébroprotecteur comparable à celui de l'halothane ou du thiopental sodique. La stabilisation des concentrations d'ATP et d'électrolytes pourrait protéger les neurones. Cependant, les bonnes propriétés neuroprotectrices du propofol et de l'étomidate ne sont pas toutes confirmées par les chercheurs. Il existe des données sur leur faible protection anti-ischémique des structures du tronc cérébral. Le seul fait incontestable est que le propofol et l'étomidate, comme les barbituriques, réduisent la MC et la PMO2. Cependant, les propriétés neuroprotectrices de l'antagoniste de ces récepteurs, la kétamine, n'ont pas été démontrées en clinique. De plus, elle (comme d'autres antagonistes des récepteurs NMDA) peut présenter un effet neurotoxique.

Pharmacocinétique

La principale caractéristique de la pharmacocinétique des hypnotiques intraveineux est l'absence de corrélation entre la dose administrée, sa concentration sanguine et l'intensité de l'effet thérapeutique. En pratique, cela se traduit par une variabilité importante (jusqu'à 2 à 5 fois) des besoins individuels en médicaments et par une faible prévisibilité de l'effet, ce qui complique le choix des doses.

La pharmacocinétique des hypnotiques intraveineux est influencée par un certain nombre de facteurs.

• pH. La plupart des hypnotiques intraveineux sont soit des bases faibles, soit des acides faibles. Dans le plasma sanguin et les tissus corporels, ils existent sous forme ionisée et non ionisée, dans un rapport dépendant de leur pKa et du pH de l'environnement. Sous forme non ionisée, les médicaments se lient plus facilement aux protéines plasmatiques et pénètrent les barrières tissulaires, notamment cérébrales, ce qui réduit leur disponibilité pour un métabolisme ultérieur. Les variations du pH plasmatique ont un effet ambigu sur la cinétique des médicaments. Ainsi, l'acidose augmente le degré d'ionisation des bases médicamenteuses et réduit leur pénétration dans le tissu cérébral. À l'inverse, l'ionisation des médicaments plus acides diminue en conditions acidifiantes, ce qui facilite leur pénétration dans le système nerveux central.
• Liaison aux protéines. Les médicaments à base faible se lient à l'albumine, à l'alpha-glycoprotéine acide et aux lipoprotéines, ce qui limite leur accès aux récepteurs. Le propofol et la prégnanolone sont des exemples de liaison élevée aux protéines plasmatiques (jusqu'à 98 %). Seulement la moitié de ces médicaments, voire moins, se lient à l'albumine plasmatique, le reste se liant principalement à l'alpha-glycoprotéine acide. Dans des pathologies telles que les maladies inflammatoires, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance rénale, les cancers avancés, les interventions chirurgicales récentes et la polyarthrite rhumatoïde, une augmentation de la teneur en alpha-glycoprotéine acide et de la liaison médicamenteuse peut survenir. Une augmentation de la fraction liée du médicament entraîne une diminution de son volume de distribution et, simultanément, une diminution de sa clairance, de sorte que les valeurs de T1/2P peuvent rester inchangées. La grossesse et la prise de contraceptifs oraux, en revanche, peuvent réduire la teneur en alpha-glycoprotéine acide. La dilution des protéines plasmatiques augmente la fraction libre du médicament.
• Posologie. Les hypnotiques intraveineux à doses cliniquement acceptables sont généralement éliminés selon une cinétique de premier ordre (dépendant de la concentration du médicament). Cependant, des doses répétées ou une perfusion prolongée peuvent modifier significativement la pharmacocinétique. La valeur de T1/2p est la moins modifiée lors d'une perfusion prolongée d'étomidate et de propofol. Si, après une administration unique, les concentrations sanguines et cérébrales du médicament diminuent rapidement par redistribution tissulaire et que la durée d'action est déterminée par la vitesse de redistribution de l'hypnotique, alors, avec l'administration de doses élevées ou répétées, les concentrations plasmatiques du médicament restent à un niveau cliniquement significatif même après redistribution. Dans ce cas, la durée d'action est déterminée par la vitesse d'élimination du médicament de l'organisme, ce qui nécessite un temps plus long.
• Âge. Avec l'âge, la pharmacocinétique du médicament devient sensible à l'influence de divers facteurs, tels que l'augmentation du tissu adipeux, la diminution de la liaison aux protéines, la diminution du débit sanguin hépatique et de l'activité des enzymes hépatiques. Chez les nouveau-nés, la clairance du médicament est réduite et la T1/2bêta est prolongée en raison de la diminution du débit sanguin hépatique et du sous-développement des enzymes hépatiques. L'augmentation des effets pourrait être due à un mauvais développement de la BHE et à un meilleur passage du médicament dans le cerveau. De faibles taux d'alpha2-glycoprotéine acide chez les nouveau-nés et les nourrissons entraînent également une augmentation des effets des anesthésiques, une augmentation du volume de distribution et un ralentissement de l'élimination.
• Débit sanguin hépatique. Le débit sanguin hépatique est normalement d'environ 20 ml/kg/min. Les médicaments à faible clairance (inférieure à 10 ml/kg/min), comme le thiopental sodique, le diazépam et le lorazépam, ont tendance à être moins affectés par les variations du débit sanguin hépatique. Les hypnotiques dont la clairance est proche de celle du débit sanguin hépatique, comme le propofol et l'étomidate, sont sensibles à une diminution du débit sanguin hépatique. Les interventions chirurgicales abdominales majeures peuvent réduire le débit sanguin hépatique et diminuer la clairance des médicaments, prolongeant ainsi leur T1/2bêta. La plupart des hypnotiques peuvent provoquer une hypotension dose-dépendante, ce qui peut également contribuer à une diminution du débit sanguin hépatique.
• Les maladies hépatiques peuvent modifier la pharmacocinétique par plusieurs mécanismes. Elles peuvent diminuer les taux de protéines plasmatiques et augmenter la masse hydrique totale. L'hépatite virale et la cirrhose affectent la zone péricentrale des lobules hépatiques et réduisent les processus oxydatifs du métabolisme des médicaments. L'hépatite chronique active et la cirrhose biliaire primitive affectent la zone périportale et ont un effet inhibiteur relativement faible sur le métabolisme des médicaments. La cinétique de certains médicaments, comme le propofol, métabolisés par voie extrahépatique, est moins affectée par les maladies hépatiques. L'hyperbilirubinémie et l'hypoalbuminémie peuvent augmenter la sensibilité à de nombreux anesthésiques intraveineux, en particulier aux hypnotiques fortement liés aux protéines. La bilirubine entre en compétition pour les sites de liaison à l'albumine et entraîne une augmentation de la fraction libre du médicament. Les alcooliques chroniques peuvent nécessiter des doses plus élevées d'anesthésiques, ce qui est apparemment lié à l'effet stimulant de l'alcool sur les enzymes oxydatives microsomales du système du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme.
• Maladie rénale. Les anesthésiques IV étant généralement liposolubles, leur excrétion ne dépend pas directement de la fonction rénale. Cependant, leurs métabolites actifs, généralement hydrosolubles, peuvent être très sensibles à la détérioration de la fonction rénale. L'insuffisance rénale ne constitue pas un problème majeur pour la plupart des médicaments utilisés pour l'induction de l'anesthésie IV, car leurs métabolites sont généralement inactifs et non toxiques.
• Obésité. Les anesthésiques intraveineux étant généralement très lipophiles, ils peuvent s'accumuler en quantités accrues dans le tissu adipeux et, par conséquent, avoir un volume de distribution plus important, une clairance réduite et une demi-vie d'élimination plus longue. Il est donc plus judicieux de doser le médicament en fonction de la masse corporelle maigre (corrigée).
• Barrière placentaire. L'intensité du passage du médicament à travers le placenta dépend de nombreux facteurs: la surface totale de la membrane placentaire et son épaisseur, le flux sanguin utéroplacentaire, l'âge gestationnel, le tonus utérin, la taille des molécules médicamenteuses, leur solubilité dans les lipides, leur liaison aux protéines, leur degré d'ionisation, leur gradient de concentration, etc. Toutes choses égales par ailleurs, les anesthésiques intraveineux traversent facilement la barrière placentaire et peuvent avoir un effet pharmacologique sur le fœtus et le nouveau-né.