Hépatite C chronique: causes

La cause de l'hépatite C chronique est le virus de l'hépatite C (VHC), un petit virus de 30 à 38 nm, composé d'une enveloppe et d'une partie interne, le noyau. L'enveloppe contient les glycoprotéines E1, E2 et NS1. La partie interne contient le génome du virus, un long ARN linéaire simple brin et la protéine antigène C (protéine C-core).

Le génome du virus comporte des régions codant pour la synthèse de protéines structurales et non structurales. Les protéines structurales comprennent la protéine C du noyau et les glycoprotéines membranaires E1 et E2. Les protéines non structurales comprennent les enzymes qui jouent un rôle dans la réplication du virus, l'ARN polymérase ARN-dépendante, les protéines NS2 et NS4, ainsi que l'hélicase NS3 (métalloprotéinase). Le rôle clé dans la réplication du virus C appartient à la protéinase NS3, une enzyme qui catalyse l'étape finale de la synthèse de la polyprotéine virale. Des anticorps circulant dans le sang sont produits contre chacune de ces protéines structurales et non structurales. Ces anticorps ne possèdent pas de propriétés neutralisantes.

Il existe 6 génotypes du virus de l'hépatite C, dont la classification est basée sur l'analyse de la région 5'-terminale de la région non structurale NS5 (génotypes la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

En Afrique du Nord, 4 génotypes sont courants, en Asie du Nord et du Sud-Est et en Extrême-Orient - 1, 2, 6, aux États-Unis - 1.

On compte plus de 500 millions de porteurs du virus de l'hépatite C dans le monde. Le génotype 1b est associé à une évolution plus grave de la maladie, à des taux sériques d'ARN du VHC plus élevés, à une moins bonne réponse au traitement antiviral et à un risque accru de rechute grave de l'hépatite C après une transplantation hépatique. Le génotype 4 est associé à une faible réponse au traitement par interféron.

L'infection chronique par le VHC commence généralement sous une forme bénigne, mais chez 50 % des patients, la maladie progresse sur 10 ans, chez 10 à 20 % d'entre eux, une cirrhose du foie se développe, moins souvent un cancer du foie.

Le virus de l'hépatite C est un virus à ARN. Les marqueurs sériques du virus de l'hépatite C sont l'ARN du virus et les anticorps anti-VHC (HCVAb).

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Comment se transmet l’hépatite C?

L'hépatite C chronique se transmet de plusieurs manières:

• parentérale, en particulier transfusionnelle (transfusion sanguine, ses composants - cryoprécipité, fibrinogène, facteurs VIII et IX; administration parentérale de divers médicaments; hémodialyse); le VHC est la principale cause d'hépatite post-transfusionnelle (85 à 95 % de tous les cas);
• appareil sexuel;
• de la mère au fœtus (via le placenta).

Les manifestations histologiques de l'hépatite C chronique varient de l'HPC à l'HCA, avec ou sans cirrhose. La propagation de l'hépatite C dépend largement de facteurs environnementaux.

Il existe deux principaux mécanismes de lésions hépatiques causées par le virus de l’hépatite C:

• effet cytopathique direct (cytotoxique) du virus sur les hépatocytes;
• lésions hépatiques à médiation immunitaire, ce qui est soutenu par des données selon lesquelles l'hépatite virale C peut être associée à des maladies auto-immunes (syndrome de Sjögren, cryoglobulinémie, etc.), ainsi que par la détection d'une infiltration de cellules lymphoïdes constituées de lymphocytes B et T dans les biopsies hépatiques de patients atteints d'hépatite virale C.

Les marqueurs du virus de l'hépatite C sont détectés parmi le personnel médical des services d'hématologie dans 12,8%, chez les patients atteints de maladies du sang - dans 22,6%, chez les patients atteints d'hépatite chronique - dans 31,8%, chez les patients atteints de cirrhose du foie - dans 35,1% des cas, parmi la population de la Russie - chez 1,5 à 5% des résidents.

L'immunité contre l'hépatite C n'est pas optimale (on dit qu'elle est sous-optimale), ce qui ne permet pas de contrôler efficacement le processus infectieux. Par conséquent, l'hépatite C aiguë se transforme souvent en hépatite C chronique, ce qui explique également la réinfection fréquente par le virus C. Le virus de l'hépatite C échappe à la surveillance immunologique. Cela s'explique par sa capacité unique à modifier constamment la structure antigénique du virus et à se renouveler plusieurs fois en une seule minute. Cette variabilité constante du virus de l'hépatite C conduit à l'apparition, en 24 heures, de ^1010-11 variants antigéniques du VHC, proches mais néanmoins immunologiquement différents. Dans ce cas, le système immunitaire n'a pas le temps de reconnaître continuellement de nouveaux antigènes et de produire en continu des anticorps pour les neutraliser. Dans la structure du VHC, la variabilité maximale est observée au niveau des antigènes membranaires; la protéine C du noyau varie peu.

L'évolution de l'infection par le VHC s'étend sur plusieurs années (comme une infection virale lente). L'hépatite chronique cliniquement exprimée se développe en moyenne après 14 ans, la cirrhose du foie après 18 ans, et l'hépatocarcinome après 23 à 18 ans.

Une caractéristique distinctive de l’hépatite virale C aiguë est une évolution torpide, latente ou peu symptomatique, restant généralement méconnue pendant une longue période, progressant progressivement et conduisant ensuite rapidement au développement d’une cirrhose du foie avec carcinome hépatocellulaire (le virus de l’hépatite C est un « tueur silencieux »).

Les marqueurs de la phase de réplication du virus de l'hépatite C sont la détection d'anti-HCVcoreIgM et IgG dans le sang avec un coefficient anti-HCVlgG/IgM compris entre 3 et 4 U en l'absence d'aHTH-HCVNS4 et la détection d'HCV-ARN dans le sang.

Le virus de l’hépatite C peut également se répliquer de manière extrahépatique, notamment dans les monocytes.

Mécanismes des lésions hépatiques dans l'hépatite C chronique

On pense que le virus a un effet cytopathique direct. Cet effet est distinct des dommages causés par le VHB, qui seraient d'origine immunitaire. De plus en plus de preuves suggèrent que les mécanismes immunitaires jouent également un rôle dans la chronicité de l'infection par le VHC.

Les flavivirus cytotoxiques ont tendance à provoquer des lésions hépatocellulaires directes sans inflammation significative. Dans l'infection chronique par le VHC, l'histologie hépatique révèle des lésions minimes malgré la progression. La réponse lymphocytaire est faible, avec une éosinophilie cytoplasmique hépatocytaire. Contrairement à l'hépatite B chronique, le traitement de l'infection chronique par le VHC par IFN s'accompagne d'une diminution rapide de l'activité de l'ALAT et de la concentration d'ARN du VHC.

Il existe une corrélation entre la gravité de la maladie et le niveau de virémie. Des taux très élevés de virémie et des lésions hépatiques sévères sont observés chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC après une transplantation hépatique.

La réponse immunitaire au VHC est faible, comme en témoigne l'augmentation de l'activité de l'ALAT, qui s'accompagne d'une augmentation des titres d'ARN du VHC. En cas d'inoculation d'un nombre important de particules virales (transfusion sanguine), l'atteinte hépatique est plus grave qu'en cas d'entrée moins massive de virus dans l'organisme (consommation de drogues par voie intraveineuse).

Les porteursdu VHC présentent une virémie persistante sans atteinte hépatique cliniquement évidente. Il n'existe aucune corrélation entre les taux d'ARN du VHC dans le tissu hépatique et l'activité histologique.

Le traitement immunosuppresseur réduit l’activité des transaminases sériques, bien que la virémie augmente.

Les résultats de la microscopie immunoélectronique suggèrent que les lymphocytes T cytotoxiques intralobulaires favorisent les lésions hépatiques. Les lymphocytes cytotoxiques reconnaissent les épitopes du noyau et de l'enveloppe protéique du VHC. Des études d'hépatocytotoxicité autologue in vitro ont démontré de manière convaincante que la toxicité des lymphocytes T CD8⁺ restrictifs du gène HLA-1 est un mécanisme pathogénique important dans l'infection chronique par le VHC.

Les tests sérologiques de recherche d'autoanticorps (antinucléaires, anti-muscle lisse et anti-facteur rhumatoïde) sont positifs. Cependant, ces autoanticorps n'ont pas d'influence sur la gravité de la maladie et n'ont aucune signification pathogénique.

Des preuves de cytotoxicité hépatique ont été obtenues dans l'infection chronique par le VHC. La réponse immunitaire au VHC est également clairement documentée, mais son rôle comme facteur protecteur et comme facteur déclenchant de l'infection chronique reste flou.