Hépatite auto-immune - Causes et pathogénie

La cause de l'hépatite auto-immune est inconnue. Des modifications immunitaires sont évidentes. Les taux sériques de gammaglobulines sont extrêmement élevés. Des résultats positifs au test de cellules LE chez environ 15 % des patients ont conduit au terme « hépatite lupoïde ». Des anticorps tissulaires sont présents chez une proportion significative de patients.

L'hépatite chronique (lupoïde) et le lupus érythémateux disséminé classique ne sont pas identiques, car le lupus classique présente rarement des modifications hépatiques. De plus, les patients atteints de lupus érythémateux disséminé ne présentent pas d'anticorps dirigés contre les muscles lisses et les mitochondries dans leur sang.

Dans la pathogenèse de l'hépatite auto-immune, les défauts de régulation immunitaire jouent un rôle important, notamment la diminution de la fonction T-suppresseur des lymphocytes et l'apparition de divers auto-anticorps. Ces anticorps se fixent sur la membrane des hépatocytes, créant ainsi les conditions propices au développement de réactions cytotoxiques dépendantes des anticorps, qui endommagent le foie et provoquent une inflammation immunitaire.

Mécanismes immunitaires et auto-anticorps

L'hépatite chronique auto-immune est une maladie caractérisée par un déficit de la régulation immunitaire, caractérisé par un défaut des lymphocytes T suppresseurs (régulateurs). Ce déficit entraîne la production d'auto-anticorps dirigés contre les antigènes de surface des hépatocytes. On ignore si ce défaut de régulation immunitaire est primaire ou s'il résulte de modifications acquises de la structure antigénique des tissus.

L'infiltrat mononucléaire de la zone portale est constitué de lymphocytes B et de lymphocytes T auxiliaires, ainsi que de cellules cytotoxiques/suppressives relativement rares. Ceci concorde avec l'idée selon laquelle la cytotoxicité dépendante des anticorps est le principal mécanisme effecteur.

Les patients présentent des niveaux constamment élevés d’anticorps circulants contre le virus de la rougeole, probablement en raison d’une hyperfonction immunitaire plutôt que d’une réactivation du virus persistant.

La nature de l'antigène cible de la membrane hépatocytaire reste à élucider. Un antigène possible, la protéine membranaire hépatique (LMP), semble jouer un rôle important dans le développement de la nécrose par étapes. L'immunité à médiation cellulaire contre les protéines membranaires a été démontrée. Les lymphocytes T du sang périphérique activés sur les membranes hépatiques pourraient jouer un rôle important dans l'attaque auto-immune de l'hépatite chronique.

Un grand nombre d'auto-anticorps sont détectés dans le sérum des patients. Leur rôle dans la pathogenèse et l'évolution de la maladie est inconnu, mais ils ont une grande valeur diagnostique. Il n'existe aucune donnée probante démontrant que les anticorps dirigés contre des antigènes cellulaires puissent induire indépendamment une attaque auto-immune.

Des anticorps antinucléaires sont présents dans le sérum d'environ 80 % des patients. Les profils d'immunofluorescence homogènes (diffus) et « mouchetés » sont équivalents. Le profil « moucheté » est plus fréquent chez les patients jeunes présentant des taux élevés de transaminases sériques.

La teneur en ADN double brin augmente dans tous les types d'hépatite chronique, et les titres les plus élevés sont observés chez les patients atteints d'hépatite auto-immune, chez qui elle disparaît après une corticothérapie. Il s'agit d'une manifestation non spécifique de l'activité inflammatoire.

Des anticorps dirigés contre les muscles lisses (actine) sont présents chez environ 70 % des patients atteints d'hépatite auto-immune et détectés chez environ 50 % des patients atteints de CBP. Ils sont également détectés à de faibles titres dans les hépatites aiguës A et B ou la mononucléose infectieuse. Des titres supérieurs à 1:40 sont rarement détectés, sauf dans l'hépatite chronique auto-immune de type I. Ces anticorps appartiennent à la classe des IgM et leur antigène est dirigé contre la S-actine des muscles lisses et squelettiques. Il est également présent dans la membrane cellulaire et le cytosquelette des cellules hépatiques. Par conséquent, l'apparition d'anticorps dirigés contre les muscles lisses peut être considérée comme une conséquence d'une lésion des cellules hépatiques.

Anticorps dirigés contre le récepteur de l'asialoglycoprotéine humaine. Cet antigène est un composant de la protéine spécifique du foie (LSP). Sa présence est étroitement associée à l'inflammation et à l'activité hépatique.

Les anticorps antimitochondriaux sont généralement absents ou leur titre est très faible.

Génétique

Comme pour d'autres maladies auto-immunes, les femmes sont majoritaires parmi les patients (8:1). La maladie peut être familiale.

Les lymphocytes T effecteurs ne reconnaissent un antigène que s'il est présenté par des molécules HLA autologues à la surface des hépatocytes endommagés. L'interaction entre les molécules HLA, les peptides antigéniques présents dans leur région de lit et les récepteurs des lymphocytes T est déterminante. Certains allèles présents au niveau des loci HLA indiquent une prédisposition des individus à la maladie correspondante. Seule la prédisposition est héréditaire, et non la maladie elle-même, qui peut être « déclenchée » par un antigène.

Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est situé sur le bras court du chromosome 6. Les gènes du CMH de classe I et II sont hautement polymorphes. L'hépatite auto-immune de type I chez les personnes blanches est associée aux gènes HLA-A1-B8-DR3 ou HLA-DR4. Chez les Japonais, la maladie est principalement associée au HLA-DR4. Les informations sur l'hépatite auto-immune de type II sont limitées. L'analyse de la région hypervariable du HLA de classe II a montré que chez les personnes blanches, la lysine en position 71 est essentielle au développement de l'hépatite auto-immune de type I, tandis que la position 13 est importante chez les Japonais.

Les gènes codant pour le complément sont également polymorphes et sont connus sous le nom de gènes HLA de classe III. L'allèle C4A-QO du HLA de classe III est fortement élevé dans les hépatites auto-immunes de types I et II. À l'avenir, le typage HLA pourrait être utilisé pour déterminer la susceptibilité à l'hépatite chronique auto-immune. Cependant, pour progresser, il est essentiel d'élucider la nature du peptide antigénique présent dans le lit HLA présenté aux lymphocytes.

Modifications morphologiques du foie

Le tableau morphologique correspond à une hépatite chronique sévère. L'activité du processus est inégale, certaines zones pouvant être pratiquement normales.

En zone 1, des infiltrats cellulaires sont visibles, principalement des lymphocytes et des plasmocytes, qui pénètrent entre les cellules hépatiques. Une formation accrue de septum isole des groupes de cellules hépatiques sous forme de rosettes. La dégénérescence graisseuse est absente. Des zones de collapsus sont visibles. Du tissu conjonctif s'introduit dans le parenchyme. La cirrhose se développe rapidement, généralement de type macronodulaire. Apparemment, l'hépatite chronique et la cirrhose se développent presque simultanément.

Au fil du temps, l'activité du processus diminue, l'infiltration cellulaire et le nombre de nécroses en gradins diminuent, et le tissu fibreux se densifie. À l'autopsie, dans les cas avancés, on observe une image de cirrhose inactive. Cependant, dans la plupart des cas, une recherche approfondie permet d'identifier des zones de nécrose en gradins et la formation de rosettes à la périphérie des ganglions.

Bien que l’inflammation et la nécrose puissent disparaître complètement pendant les rémissions et que la maladie reste inactive pendant des périodes de temps variables, la régénération est inadéquate car l’architecture périlobulaire ne revient pas à la normale et le schéma des dommages est toujours détectable à des stades ultérieurs.

Au début de la maladie, la cirrhose ne se développe que chez un tiers des patients, mais elle est généralement détectée deux ans après son apparition. Des épisodes répétés de nécrose suivis d'un collapsus stromal et d'une fibrose aggravent la cirrhose. Avec le temps, le foie se rétrécit et subit des modifications cirrhotiques importantes.

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