Exalieff

Exalief est un médicament antiépileptique.

Les indications Exalieff

Il est indiqué pour l'élimination des crises d'épilepsie locales (avec ou sans stade secondaire de généralisation) chez l'adulte (en tant que médicament adjuvant).

Formulaire de décharge

Il est disponible sous forme de comprimés (800 mg chacun). Une plaquette contient 10 comprimés. Une boîte contient 2, 3 et 6 ou 9 plaquettes alvéolées.

Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu, mais des tests électrophysiologiques in vitro ont montré que le principe actif et ses produits de dégradation stabilisent les canaux sodiques voltage-dépendants inactivés. Cela empêche leur activation, permettant ainsi le maintien de l'excitabilité neuronale périodique.

L'acétate d'eslicarbazépine, grâce à ses produits de dégradation actifs, prévient l'apparition de crises d'épilepsie dans les modèles précliniques, permettant ainsi de prédire son effet anticonvulsivant chez l'homme. Parallèlement, ses propriétés pharmacologiques se manifestent principalement chez l'homme par l'intermédiaire de son produit de dégradation actif: l'eslicarbazépine.

Pharmacocinétique

Le principe actif est métabolisé en eslicarbazépine. Par voie orale, la concentration plasmatique du principe actif reste généralement inférieure aux valeurs mesurées. Le pic de concentration d'eslicarbazépine est observé 2 à 3 heures après la prise du comprimé. La biodisponibilité du médicament est considérée comme élevée, car le nombre de produits de dégradation observés dans les urines représente plus de 90 % de la dose de principe actif prise.

La synthèse des métabolites avec les protéines plasmatiques est assez faible (< 40 %) et ne dépend pas de la concentration de la substance. Des tests in vitro montrent que la présence de diazépam avec la warfarine, de phénytoïne et de digoxine avec le tolbutamide a peu d'effet sur la synthèse de la substance avec les protéines; le même effet est observé dans le sens inverse.

Le composant actif après le premier passage hépatique est transformé de manière intensive et très rapide par hydrolyse en son principal produit de dégradation actif: l'eslicarbazépine.

La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 3 heures après la prise du médicament, et l'état d'équilibre est observé après 4 à 5 jours de prise quotidienne de comprimés. Cela correspond à une demi-vie effective d'environ 20 à 24 heures. Lors d'essais sur des volontaires sains et des adultes épileptiques, la demi-vie apparente était respectivement de 10 à 20 et 13 à 20 heures.

Une petite proportion des produits de dégradation suivants est observée dans le plasma: l'oxcarbazépine, ainsi que la R-licarbazépine (qui ont des propriétés pharmacologiques), et en plus des conjugués de la substance active avec le produit de dégradation, ainsi que la R-licarbazépine avec l'oxcarbazépine et l'acide glucuronique.

Le composant actif des comprimés n'affecte pas le coefficient de purification et le métabolisme du corps.

Des tests expérimentaux sur des hépatocytes humains frais ont montré que l'eslicarbazépine est capable d'induire faiblement l'activité de l'isoénisme UGT1A1, impliqué dans les processus de glucuronidation.

L'excrétion des produits de dégradation du médicament s'effectue principalement par voie rénale (sous forme inchangée et sous forme de conjugués avec l'acide glucuronique). Parallèlement, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des produits de dégradation excrétés dans l'urine (environ les deux tiers sont excrétés sous forme d'eslicarbazépine et un tiers sous forme de glucuronide).

Dosage et administration

Administration orale, indépendamment de la prise alimentaire. Ce médicament est un adjuvant au cours d'un traitement anticonvulsivant. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.

La posologie initiale quotidienne est de 400 mg par jour (dose unique). Après 1 à 2 semaines de traitement, elle peut être augmentée à 800 mg. En fonction de la réponse individuelle au traitement, il est possible d'augmenter la dose quotidienne à 1 200 mg en dose unique.

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Utiliser Exalieff pendant la grossesse

Il n'existe aucune information sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte. Des tests sur les animaux ont montré une toxicité reproductive.

Il est nécessaire de réévaluer la pertinence du traitement si une grossesse est prévue ou a déjà eu lieu pendant le traitement. Dans ce cas, Exalief doit être prescrit aux doses minimales efficaces et, si possible, en monothérapie au moins pendant le premier trimestre.

Les patients doivent être avertis que l’utilisation de médicaments augmente le risque de malformations congénitales chez le fœtus et, en outre, ils doivent avoir la possibilité d’effectuer des procédures de dépistage prénatal.

Contre-indications

Parmi les contre-indications du médicament:

• intolérance au composant actif du médicament, ainsi qu'à d'autres dérivés du carboxamide (tels que la carbamazépine ou l'oxcarbazépine) ou à des éléments auxiliaires;
• Bloc auriculo-ventriculaire (degré II ou III);
• insuffisance rénale sévère (il n’existe pas suffisamment d’informations sur l’utilisation des médicaments dans ce groupe de patients);
• insuffisance hépatique sévère (la pharmacocinétique du composant actif d’Exalief n’a pas été étudiée dans ce groupe de patients);
• enfants de moins de 18 ans (car il n’existe pas de données sur l’efficacité et la sécurité de ce médicament dans le groupe de patients mentionné ci-dessus).

À prendre avec précaution:

• patients âgés (65 ans et plus) (car il n’existe pas suffisamment d’informations sur la sécurité de l’utilisation des médicaments dans ce groupe);
• s'il y a un faible taux de thyroxine dans le sang;
• dans les troubles de la conduction cardiaque ou en association avec des médicaments qui prolongent l'intervalle PR;
• en cas d'insuffisance rénale modérée ou légère (dans ces cas, la posologie est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine) ou d'insuffisance hépatique (dans ce cas, la prudence est de mise, car les données cliniques concernant cette catégorie de patients sont limitées);
• en cas d'hyponatrémie.

Effets secondaires Exalieff

Les effets secondaires étaient généralement modérés à légers et se produisaient principalement au début du traitement.

Les effets secondaires dépendent généralement de la posologie du médicament et sont liés à son appartenance à la famille des carboxamides. Le plus souvent, lors d'études menées auprès de patients épileptiques, des manifestations telles que l'apparition de nausées, de violents maux de tête accompagnés de vertiges et d'une sensation de somnolence ont été observées. De plus, les symptômes suivants ont été observés:

• systèmes lymphatique et hématopoïétique: une anémie se développe rarement, et encore plus rarement une thrombocytopénie ou une leucopénie;
• Organes du système immunitaire: des signes d’hypersensibilité sont parfois apparus;
• organes du système endocrinien: une hypothyroïdie se développe occasionnellement;
• Nutrition et métabolisme: rarement, une diminution ou, au contraire, une augmentation de l'appétit se développent, ainsi qu'une obésité, un déséquilibre électrolytique et une hyponatrémie. Une déshydratation ou une cachexie surviennent également rarement;
• Troubles mentaux: dépression, apathie, nervosité, irritabilité, agitation sont parfois observés. Insomnie, confusion, larmoiements, humeur instable, développement d'un TDAH sont possibles, ainsi qu'une inhibition des réactions psychomotrices, l'apparition de troubles psychotiques et le développement d'un état de stress.
• Organes nerveux: le plus souvent, on observe une sensation de somnolence ou de vertiges; des maux de tête, des tremblements, des troubles de l’attention ou de la coordination motrice sont également fréquents. Moins fréquents: amnésie ou troubles de la mémoire, troubles de l’équilibre, somnolence sévère, dysesthésie, effet sédatif ou aphasie. Des manifestations telles que léthargie, dystonie, troubles olfactifs, déséquilibre du système nerveux autonome, ataxie cérébelleuse ou syndrome cérébelleux sont possibles. De plus, un nystagmus, des troubles de la parole et des phases du sommeil, des crises d’épilepsie de type « grand mal », une neuropathie, une sensation de brûlure, une dysarthrie, une agueusie et une hypoesthésie peuvent se développer.
• organes visuels: le plus souvent vision floue ou diplopie; rarement – oscillopsie, troubles visuels ou mouvements associés des globes oculaires, rougeur de la muqueuse oculaire, mouvements saccadés ou douleur dans les yeux;
• organes de l'audition ainsi que troubles labyrinthiques: le plus souvent des vertiges apparaissent; occasionnellement – perte auditive, bruit ou douleur dans les oreilles;
• Système cardiovasculaire: une bradycardie ou sa forme sinusale apparaît occasionnellement, ainsi qu'une sensation de rythme cardiaque irrégulier. De plus, une hypo- ou une hypertension artérielle se développent occasionnellement, ainsi qu'un collapsus orthostatique;
• voies respiratoires, sternum et médiastin: occasionnellement, des douleurs au niveau du sternum, des saignements de nez et, en plus, une dysphonie se développent;
• Système digestif: le plus souvent, vomissements accompagnés de nausées et de diarrhée; occasionnellement: gastrite, gêne ou douleurs abdominales, flatulences, symptômes dyspeptiques, sécheresse buccale et gêne épigastrique. Sont également possibles: duodénite, gingivite simple ou hypertrophique, syndrome du côlon irritable, selles goudronneuses, maux de dents et stomatite, ainsi que dysphagie et pancréatite.
• foie et voies biliaires: un dysfonctionnement hépatique est parfois observé;
• tissus sous-cutanés et peau: le plus souvent des éruptions cutanées se produisent; moins souvent une peau sèche, une alopécie, des lésions cutanées ou des ongles, ainsi qu'un érythème ou une hyperhidrose se développent;
• tissus conjonctifs et musculo-squelettiques: des douleurs au niveau du cou ou du dos, ainsi que des muscles, apparaissent occasionnellement;
• reins et système urinaire: rarement - processus infectieux ou nycturie;
• glandes mammaires ainsi que le système reproducteur: occasionnellement, des troubles du cycle menstruel se développent;
• Réactions générales: le plus souvent – troubles de la marche et sensation de fatigue; rarement, malaise, œdème périphérique, asthénie, extrémités froides, sensation de malaise et frissons;
• Données instrumentales et analyses: on observe occasionnellement une diminution/augmentation de la pression artérielle, ainsi qu'une perte de poids et une diminution de la pression artérielle diastolique ou séropositive. Il est également possible de constater une diminution de la concentration sanguine de sodium ou d'hémoglobine, une diminution de l'hématocrite, ainsi que de la concentration de T3 ou de T4. L'activité des transaminases hépatiques, la concentration de triglycérides et la fréquence cardiaque peuvent augmenter.

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Surdosage

Un surdosage accidentel du médicament provoque les symptômes suivants: hémiplégie, étourdissements et démarche instable. Exalief n'a pas d'antidote spécifique.

Dans de tels cas, des mesures de soutien et l'élimination des symptômes sont envisagées. Si nécessaire, les produits de dégradation du principe actif du médicament sont efficacement éliminés par hémodialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

L'acétate d'eslicarbazépine est activement converti en eslicarbazépine, excrétée principalement par glucuronidation. Des études in vitro montrent que l'eslicarbazépine agit comme un faible inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi que de l'UDP-GT. Ceci nous permet de conclure que l'eslicarbazépine est capable d'induire le métabolisme de divers médicaments in vivo (métabolisée principalement par l'isoenzyme CYP3A4 ou par conjugaison via l'UDP-GT).

Au début du traitement par Exalief, ou lors de l'arrêt du médicament ou d'une modification de sa posologie, les enzymes acquièrent une nouvelle activité en 2 à 3 semaines. Ce délai doit être pris en compte avant et pendant l'utilisation d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique en cas d'association avec Exalief.

L'eslicarbazépine inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut entraîner la possibilité d'interactions dose-dépendantes avec des médicaments principalement métabolisés par l'isoenzyme mentionnée ci-dessus.

Lors d'essais sur des volontaires sains, l'association du principe actif Exalief (800 mg une fois par jour) et de la carbamazépine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution de l'efficacité du produit de dégradation actif, l'eslicarbazépine (d'environ 32 %). Cet effet est probablement dû à l'induction du processus de glucuronidation. Il convient de noter que l'effet de la carbamazépine associée à son produit de dégradation, l'époxyde de carbamazépine, n'a pas été renforcé. Par conséquent, compte tenu de la réponse individuelle de chaque patient au traitement, en cas d'association du médicament à la carbamazépine, il est possible qu'une augmentation de la posologie d'Exalief soit nécessaire. Des études ont montré que l'utilisation concomitante avec la carbamazépine augmente le risque des effets secondaires suivants: diplopie (chez environ 11,4 % des patients); troubles de la coordination motrice (chez environ 6,7 % des patients); et vertiges (chez environ 30 % des patients). En outre, il est possible que d’autres effets secondaires spécifiques soient aggravés, ce qui peut être causé par la combinaison des éléments médicinaux ci-dessus.

Des essais menés sur des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante du médicament et de phénytoïne à une dose quotidienne de 1 200 mg (dose unique) diminuait l'efficacité de l'eslicarbazépine (d'environ 31 à 33 %). Cet effet est probablement dû à l'induction de processus de glucuronidation. Une augmentation de l'effet de la phénytoïne a également été observée (valeur moyenne: environ 31 à 35 %). Cet effet serait dû à la suppression de l'isoenzyme CYP2C19. Par conséquent, en fonction de la réponse individuelle du patient au traitement, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Exalief et de réduire simultanément celle de la phénytoïne.

La glucuronidation est la principale voie de métabolisme de l'eslicarbazépine et de la lamotrigine. Par conséquent, une interaction entre ces médicaments est possible. Des essais menés sur des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine par jour ont montré que leur interaction était assez faible (l'efficacité de la lamotrigine diminue d'environ 15 %), ce qui permet d'éviter tout ajustement posologique. Cependant, en raison de la réaction individuelle de chaque organisme, une telle interaction peut entraîner des effets médicamenteux significatifs chez certains patients.

Lors des tests d'interaction du topiramate et de l'acétate d'eslicarbazépine pris simultanément (en dose unique de 1 200 mg) sur des volontaires sains, aucune modification significative de l'effet de ce dernier n'a été observée, mais l'efficacité du topiramate a diminué de 18 % (ceci est probablement dû à une diminution de la biodisponibilité de la substance). Dans de tels cas, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Une analyse des données pharmacocinétiques obtenues lors des tests de phase 3 (chez des patients adultes épileptiques) a montré que l'association avec le lévétiracétam ou le valproate n'affecte pas l'efficacité de l'eslicarbazépine, mais cette information n'est pas étayée par les résultats des tests d'interaction entre ces médicaments.

L'administration d'Exalief (dose quotidienne unique de 1200 mg) aux femmes utilisant une contraception orale entraîne une diminution de l'exposition systémique au lévonorgestrel et à l'éthinylestradiol (valeurs moyennes respectives: 37 et 42 %). Cet effet est supposé être dû à l'induction de l'isoenzyme CYP3A4.

Il est conseillé aux femmes qui conservent leur potentiel reproductif d'utiliser des méthodes de contraception éprouvées pendant la période de prise du médicament, ainsi que jusqu'à la fin du cycle menstruel en cours - après son annulation.

Des études menées chez des volontaires sains sur l'association du médicament (dose quotidienne unique de 800 mg) et de la simvastatine ont montré une diminution d'environ 50 % de l'exposition systémique à cette dernière. Cette réaction est probablement due à l'induction de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration concomitante de ces deux médicaments peut nécessiter une augmentation de la posologie de la simvastatine.

Lors de tests menés sur l'association d'Exalief (dosage à 1200 mg) et de rosuvastatine chez des volontaires sains, une diminution de l'efficacité systémique de cette dernière a été observée (l'indicateur moyen était de 36 à 39 %). La cause de cette interaction n'a pas pu être déterminée, mais on suppose qu'elle est due à une altération du transfert de la rosuvastatine ou à une combinaison de ce facteur avec le processus d'induction du métabolisme de cette substance. Le lien entre l'activité et l'effet des médicaments n'ayant pas encore été identifié, il est nécessaire de surveiller attentivement la réponse du patient au traitement (par exemple, en surveillant son taux de cholestérol).

Lors de l'association d'Exalief (dosage à 1200 mg) à la warfarine, une légère diminution (23 %), mais statistiquement significative, de l'efficacité de cette dernière a été observée. Aucun effet du médicament sur la coagulation sanguine ni sur les propriétés pharmacocinétiques de la R-warfarine n'a été détecté. Les réactions individuelles à cette association médicamenteuse pouvant varier d'un patient à l'autre (au début ou à la fin du traitement), il est nécessaire de surveiller attentivement les indicateurs de l'INR.

Lors des tests d'interaction menés chez des volontaires sains entre le médicament (dose de 1200 mg) et la digoxine, aucun effet de l'acétate d'eslicarbazépine sur les paramètres pharmacocinétiques de cette dernière n'a été observé. Ces données suggèrent qu'Exalief n'affecte pas la glycoprotéine P.

Étant donné que le composant actif d'Exalief présente une structure similaire à celle des tricycliques, il existe une possibilité théorique d'interaction avec les inhibiteurs de la MAO.

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Conditions de stockage

Le médicament doit être conservé dans des conditions normales de conservation, hors de portée des jeunes enfants. La température ne doit pas dépasser 30 °C.

Durée de conservation

Exalief est autorisé à être utilisé pendant 2 ans à compter de la date de commercialisation du médicament.