Diagnostic de la mucoviscidose

Actuellement, le diagnostic de la fibrose kystique repose sur les critères suivants proposés par di Sanl'Agnese.

• processus bronchopulmonaire chronique;
• syndrome intestinal caractéristique;
• augmentation de la teneur en électrolytes dans la sueur;
• antécédents familiaux (avoir des frères et sœurs atteints de fibrose kystique).

Une combinaison de deux signes suffit. De nouveaux critères diagnostiques de la mucoviscidose ont été élaborés et proposés pour mise en œuvre, comprenant deux blocs:

• l’un des symptômes cliniques caractéristiques, ou un cas de fibrose kystique dans la famille, ou un résultat positif au dépistage néonatal de la trypsine immunoréactive;
• concentration élevée de chlorure dans la sueur (> 60 mmol/L), ou 2 mutations identifiées, ou une valeur de différence de potentiel nasal comprise entre -40 et -90 mV.

Le diagnostic est considéré comme confirmé si au moins un critère de chaque bloc est rempli.

Plusieurs méthodes sont utilisées pour diagnostiquer la mucoviscidose, dont le contenu informatif et l'intensité du travail varient. Parmi celles-ci figurent la détermination des concentrations de sodium et de chlore dans la sueur, l'examen coprologique, le diagnostic ADN, la mesure de la différence de potentiel nasal et la détermination de l'activité de l'élastase-1 dans les selles.

Le diagnostic de la fibrose kystique repose généralement sur les manifestations cliniques typiques de la maladie associées à une teneur élevée en chlorure de sodium dans la sécrétion des glandes sudoripares.

Anamnèse

Une grande importance est accordée aux antécédents familiaux pour le diagnostic de la mucoviscidose, au cours desquels il est nécessaire de clarifier la présence de:

• diagnostic établi ou symptômes de fibrose kystique chez les frères et sœurs;
• manifestations cliniques similaires chez des parents proches;
• décès d'enfants au cours de la première année de vie.

Examen physique

Un examen approfondi des patients peut révéler une respiration rapide, une augmentation du volume antéropostérieur du thorax et une rétraction légère mais persistante des muscles intercostaux inférieurs. L'auscultation peut révéler des râles secs et humides, fins et abondants, bouillonnants. Souvent, les modifications pathologiques ne sont pas détectables à l'auscultation pulmonaire.

Recherche en laboratoire

Test de transpiration

Le test de la sueur est le test diagnostique le plus spécifique de la mucoviscidose. Selon la méthode standard, un échantillon de sueur est prélevé après une iontophorèse préliminaire à la pilocarpine sur la zone cutanée à examiner. La concentration de chlorure de sodium dans la sécrétion des glandes sudoripares ne dépasse généralement pas 40 mmol/l. Le résultat du test est considéré comme positif si la concentration de chlorure de sodium dans l'échantillon dépasse 60 mmol/l. Le test doit être répété si le premier test:

• positif;
• douteux;
• négatif, mais les manifestations cliniques permettent de supposer avec un haut degré de probabilité la présence d'une mucoviscidose.

Pour établir un diagnostic définitif, il est nécessaire d'obtenir des résultats positifs à deux ou trois tests de sueur. Les faux négatifs sont le plus souvent associés à:

• effectuer un test de transpiration sur les nouveau-nés;
• erreurs techniques commises par le personnel médical pendant le test - négligence dans la collecte et le transport de la sueur, le nettoyage de la peau, la pesée et la détermination de la concentration d'électrolytes (le plus souvent, de telles erreurs se produisent dans les laboratoires qui effectuent rarement des analyses de test de sueur);
• prélèvement d’échantillons de sueur chez des patients présentant un œdème hypoprotéinémique ou une hypoprotéinémie (chez les patients atteints de mucoviscidose, le test de sueur devient positif après la disparition de l’œdème);
• effectuer un test pendant que le patient était traité avec de la cloxacilline.

Examen coprologique

L'insuffisance de la fonction exocrine du pancréas, se traduisant par une activité extrêmement faible, voire une absence totale, des enzymes pancréatiques (lipase, amylase et trypsine) dans le duodénum, est caractéristique de la grande majorité des patients atteints de mucoviscidose. Dans ce cas, un simple examen coprologique permet de détecter une stéatorrhée prononcée (pouvant aller jusqu'à la détection de gouttes de graisse neutre dans les selles).

La méthode de référence pour déterminer le degré d'insuffisance pancréatique exocrine dans la mucoviscidose, indépendamment du traitement substitutif par enzymes pancréatiques, est la mesure de la concentration d'élastase-1 dans les selles. Normalement, la concentration de cette enzyme dépasse 500 μg/g d'échantillon. La spécificité de cette méthode est de 100 %, la sensibilité pour déterminer le degré d'insuffisance pancréatique exocrine chez les patients atteints de mucoviscidose est de 93 % et pour le diagnostic de mucoviscidose de 87 %. Une diminution de la concentration d'élastase-1 constitue une indication pour la prescription d'un traitement substitutif par enzymes pancréatiques et peut aider au choix du dosage des enzymes.

Recherche instrumentale

Radiographie thoracique

L'analyse des radiographies thoraciques permet de détecter une compaction des parois bronchiques, ainsi que divers degrés de compaction ou d'aération du tissu pulmonaire. De plus, des signes d'atélectasie de segments et de lobes pulmonaires peuvent être détectés. Une atteinte du lobe supérieur droit est un critère important pour le diagnostic de mucoviscidose.

Étude de la fonction respiratoire externe

La DVF est l'un des principaux critères de gravité des lésions respiratoires. Chez les patients atteints de mucoviscidose, elle constitue également un critère objectif précoce pour évaluer l'efficacité du traitement. Chez les enfants de plus de 5 à 8 ans, la DVF présente une valeur diagnostique significativement supérieure. Elle permet de déterminer la réponse des bronches aux bronchodilatateurs et d'identifier les patients pour lesquels l'administration de ces médicaments est appropriée.

Les enfants atteints de mucoviscidose développent parfois une hyperréactivité bronchique. À mesure que le processus infectieux et inflammatoire chronique du système bronchopulmonaire progresse, le volume expiratoire maximal par seconde, la capacité vitale pulmonaire et la capacité vitale forcée diminuent. La destruction du parenchyme pulmonaire et l'augmentation des troubles restrictifs entraînent une forte diminution de ces indicateurs aux stades avancés de la maladie.

Mesure de la différence de potentiel nasal

Il s'agit d'une méthode informative de diagnostic complémentaire de la mucoviscidose chez les enfants de plus de 6-7 ans et les adultes. Elle vise à identifier le principal défaut à l'origine du développement de la mucoviscidose. L'objectif de cette méthode est de mesurer la différence de potentiel bioélectrique entre la muqueuse nasale et la peau de l'avant-bras. Les valeurs de différence de potentiel varient de -5 à -40 mV chez les personnes en bonne santé, et de -40 à -90 mV chez les patients atteints de mucoviscidose.

Analyse génétique

Réaliser des tests génétiques pour toutes les mutations connues (plus de 1 000 mutations responsables de la mucoviscidose ont déjà été découvertes) est peu pratique, car chaque test est trop coûteux. De plus, en excluant les 10 mutations les plus fréquentes dans une région donnée, la probabilité de mucoviscidose chez un patient donné est considérablement réduite.

Diagnostic prénatal

La probabilité d'avoir à nouveau un enfant atteint de mucoviscidose est assez élevée (25 %). Le diagnostic ADN permet de détecter cette maladie dès la grossesse. La décision de poursuivre ou d'interrompre la grossesse appartient à la famille. Cependant, avant la grossesse, un diagnostic ADN doit être réalisé pour tous les membres de la famille (l'enfant atteint de mucoviscidose et ses deux parents) et une consultation avec un généticien est nécessaire. À chaque nouvelle grossesse, la famille doit contacter le centre de diagnostic prénatal au plus tard à la huitième semaine de grossesse. Pour diagnostiquer la mucoviscidose chez le fœtus, une étude génétique (entre 8 et 12 semaines de grossesse) ou biochimique (entre 18 et 20 semaines de grossesse) peut être réalisée. Un résultat négatif permet de garantir la naissance d'un enfant en bonne santé dans 96 à 100 % des cas.

Diagnostic néonatal

La période néonatale chez les patients atteints de mucoviscidose se déroule souvent de manière asymptomatique (même si elle évolue ensuite de manière sévère) ou le tableau clinique est si flou qu'il ne permet pas au médecin de suspecter cette maladie.

Dans les années 1970, des scientifiques ont découvert que la concentration de trypsine immunoréactive dans le plasma sanguin des patients atteints de mucoviscidose était élevée. Cette découverte a permis de développer et de mettre en œuvre un programme de dépistage de masse de la mucoviscidose chez les nouveau-nés.

Lors de la première étape du dépistage, la concentration de trypsine immunoréactive dans une goutte de sang séché du nouveau-né est déterminée. Ce test, réalisé durant la première semaine de vie du sujet, est très sensible (85-90 %), mais non spécifique. Par conséquent, un nouveau test, permettant d'exclure un faux positif du premier, est réalisé entre la 3e et la 4e semaine de vie du sujet. Le test de la sueur, « étalon-or » du diagnostic de la mucoviscidose à vie, est utilisé comme étape principale du dépistage néonatal dans la grande majorité des protocoles.

Malheureusement, malgré des progrès significatifs dans le traitement et le diagnostic de la fibrose kystique, lorsque le tableau clinique de la maladie se développe au cours de la première année de vie, seulement un tiers de tous les patients reçoivent un diagnostic rapide.

Le protocole de dépistage de la mucoviscidose comprend quatre étapes, seules les trois premières étant obligatoires:

• première détermination de la concentration de trypsine immunoréactive;
• détermination répétée de la concentration de trypsine immunoréactive;
• effectuer un test de transpiration;
• Diagnostic ADN.

Deux systèmes de mesure de la conductivité électrique de la sueur sont utilisés avec succès pour réaliser un test de sudation. Le système de collecte et d'analyse de la sueur Macrodact, associé à l'analyseur de sueur Sweat-Chek de Vescor (États-Unis), permet de réaliser un test de sudation hors laboratoire. Le temps de collecte est de 30 minutes et il est utilisé avec succès chez les enfants dès les premiers mois de vie. Le dispositif Nanodact a été développé par Vescor spécifiquement pour l'examen des nouveau-nés. Grâce à la quantité minimale de sueur nécessaire (3 à 6 µl seulement), cet appareil est indispensable pour l'examen des nouveau-nés dans le cadre d'un dépistage de masse.

Si le test de la sueur est positif (moins de 40 mmol/l selon la méthode classique de Gibson-Cook et/ou 60 mmol/l avec les analyseurs de la sueur), l'enfant est observé à son domicile pendant sa première année de vie avec un diagnostic d'hypertrypsinogénémie néonatale afin d'exclure tout sous-diagnostic. Si le test de la sueur est limite (40-60 mmol/l selon la méthode de Gibson-Cook et 60-80 mmol/l avec les analyseurs de la sueur), il doit être répété 2 à 3 fois. De plus, pour confirmer le diagnostic dans de tels cas, il est conseillé de réaliser un diagnostic ADN. Si le test de la sueur est positif, ainsi que si des mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose sont détectées (avec un résultat limite au test de la sueur), l'enfant est diagnostiqué avec la mucoviscidose. En cas de doute, des méthodes d'examen complémentaires doivent être utilisées (analyse des selles pour l'élastase pancréatique-1, examen coprologique microscopique, scanner ou radiographie thoracique, culture de frottis de gorge).

Pour un suivi adéquat de l'état des patients atteints de mucoviscidose, y compris ceux asymptomatiques, une observation régulière par les spécialistes du Centre de la mucoviscidose est nécessaire. Les nouveau-nés de moins de 3 mois doivent être examinés toutes les deux semaines, jusqu'à 6 mois: une fois par mois, jusqu'à la fin de la petite enfance: une fois tous les deux mois, et à un âge plus avancé: une fois par trimestre. Des examens réguliers permettent une évaluation dynamique de la prise de poids et un suivi du développement physique, avec des analyses de laboratoire à la fréquence nécessaire:

• coprologique - au moins une fois par mois pendant la première année de vie de l'enfant;
• détermination de la concentration d'élastase pancréatique-1 dans les selles - une fois tous les 6 mois avec des résultats initialement normaux;
• examen microscopique des frottis de l'oropharynx - une fois tous les 3 mois;
• analyse sanguine clinique - une fois tous les 3 mois.

Si un processus infectieux et inflammatoire chronique se développe dans les poumons, un examen plus approfondi est nécessaire (radiographie thoracique ou scanner, lipidogramme des selles, test sanguin biochimique, protéinogramme, etc.).

Diagnostic différentiel de la mucoviscidose

La mucoviscidose doit être différenciée des autres maladies dans lesquelles le test de la sueur peut être positif:

• pseudohypoaldostéronisme;
• dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien;
• insuffisance surrénalienne;
• hypothyroïdie;
• hypoparathyroïdie;
• diabète insipide néphrogénique;
• syndrome de Mauriac;
• cachexie;
• anorexie nerveuse;
• glycogénose de type II;
• déficit en glucose-6-phosphatase;
• dermatite atopique;
• dysplasie ectodermique;
• SIDA;
• syndrome de Down;
• syndrome de Klinefelter;
• syndrome cholestatique familial;
• fucosidose;
• mucopolysaccharidose;
• pancréatite chronique;
• hypogammaglobulinémie;
• maladie cœliaque.

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