Dépression - Médicaments (antidépresseurs)

Traitement pharmacologique de la dépression

L'efficacité des antidépresseurs dans la dépression majeure a été démontrée par de nombreuses études contrôlées par placebo, portant sur des dizaines de milliers de patients. En moyenne, les antidépresseurs sont efficaces chez 55 à 65 % des patients. Au cours de la dernière décennie, l'arsenal thérapeutique contre la dépression s'est considérablement élargi. Des progrès significatifs ont été réalisés dans le développement de nouveaux médicaments plus sûrs et mieux tolérés.

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Au début du XXe siècle, le principal traitement de la dépression majeure était la thérapie de choc, qui consistait à administrer de l'insuline, provoquant une hypoglycémie, ou du sérum de cheval. Dans les années 1930, l'ECT a été introduite, marquant une avancée majeure dans ce domaine. L'ECT est toujours considérée comme un traitement très efficace et sûr de la dépression majeure. Avec d'autres méthodes, cette méthode est utilisée en cas de dépression sévère, de dépression avec symptômes psychotiques, d'épisodes mixtes de trouble bipolaire et en cas de menace vitale immédiate due à une intention suicidaire ou à un refus de manger ou de boire.

Dans les années 1940 et 1950, les psychostimulants (par exemple, la D-amphétamine et le méthylphénidate) étaient utilisés comme antidépresseurs, mais leur utilisation était limitée par des effets secondaires. Les psychostimulants sont encore utilisés comme adjuvants (pour renforcer l'effet des antidépresseurs) et parfois en monothérapie chez les patients âgés ou somatiquement affaiblis, bien que leur efficacité n'ait pas été démontrée par des essais contrôlés. Une avancée majeure dans la pharmacothérapie de la dépression majeure a eu lieu au milieu des années 1950, lorsque l'iproniazide, un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) utilisé pour traiter la tuberculose, a été découvert par hasard comme euphorisant. Des propriétés similaires ont été retrouvées dans l'imipramine, développée comme alternative à la chlorpromazine, un neuroleptique. Cependant, ce médicament s'est avéré dépourvu de propriétés antipsychotiques, mais peut être utilisé comme antidépresseur. L'imipramine a été introduite aux États-Unis pour le traitement de la dépression en 1988. Au cours des années suivantes, une série de nouveaux antidépresseurs tricycliques (ATC) sont apparus, présentant des effets pharmacologiques et cliniques similaires. Les ATC à base d'amines secondaires (comme la désipramine, un métabolite de l'imipramine, ou la nortriptyline, un métabolite de l'amitriptyline) étaient plus sûrs que les amines tertiaires, mais pouvaient néanmoins entraîner de nombreux effets secondaires graves. La trazodone a été introduite en pratique clinique en 1982 et a été largement utilisée jusqu'à l'apparition du premier inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluoxétine (Prozac), en 1988. La fluoxétine a été le premier ISRS approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression. Cependant, cinq ans plus tôt, un autre ISRS, la fluvoxamine (Luvox), avait été introduit en Suisse. Les ISRS ont révolutionné le traitement de la dépression majeure car ils provoquaient beaucoup moins d’effets secondaires et étaient plus pratiques à utiliser, ne nécessitant pas une titration de dose aussi longue que les TCA et les IMAO.

L'importance des ISRS a transcendé le domaine médical, devenant partie intégrante de la culture américaine et soulevant des questions sur leur utilisation. Ces médicaments ont sensibilisé le public aux racines biologiques des troubles mentaux graves et ont déstigmatisé le diagnostic psychiatrique et la nécessité d'un traitement par un psychiatre. Parallèlement, des questions se posent quant à la surprescription d'antidépresseurs et à l'éventuelle supplantation des traitements médicamenteux par d'autres traitements efficaces contre les troubles mentaux.

En 1993, quatre ans après la fluoxétine, la sertraline (Zoloft), puis la paroxétine (Paxil), ont été approuvées par la FDA pour le traitement de la dépression majeure. La FDA a ensuite approuvé l'utilisation de ces deux médicaments pour le trouble panique et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC). La fluvoxamine a été approuvée aux États-Unis uniquement pour le TOC, mais elle est également utilisée dans de nombreux pays pour traiter la dépression. Un peu plus tard, un autre ISRS, le citalopram (cipramil), s'est largement répandu.

Récemment, des antidépresseurs dits atypiques, dont le mécanisme d'action diffère de celui des ISRS, ont été introduits en pratique clinique. Le bupropion (Wellbutrin), une aminocétone monocyclique, est apparu sur le marché pharmaceutique en 1989. Cependant, son mécanisme d'action reste flou à ce jour. La venlafaxine (Effexor), un double inhibiteur de la recapture (de la sérotonine et de la noradrénaline), présente un mécanisme d'action similaire à celui des antidépresseurs tricycliques, mais, contrairement à ces derniers, est dépourvue de nombreux effets secondaires graves, notamment d'effets toxiques sur le cœur. La néfazodone (Serzone), un médicament pharmacologiquement apparenté à la trazodone, est un faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et un puissant antagoniste des récepteurs 5-HT2. L'antidépresseur le plus récemment approuvé est la mirtazapine (Re-meron), un antagoniste des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 et un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques. De nombreux pays (mais pas les États-Unis) utilisent des inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase tels que le moclobémide, qui, contrairement aux inhibiteurs de la MAO irréversibles traditionnels, ne nécessitent pas de restrictions alimentaires.

Choisir un antidépresseur

Dans un peu plus de la moitié des cas, après le premier épisode de dépression majeure, la maladie devient récidivante, mais il est impossible de prédire son évolution ultérieure au début de la dépression.

Lors du choix d'un médicament pouvant être prescrit pendant de nombreuses années, il est nécessaire de prendre en compte son efficacité, ses effets secondaires, ses interactions potentielles avec d'autres médicaments, son coût et son mécanisme d'action. L'objectif du traitement est de rétablir un état d'euthymie complet, et non pas seulement de soulager les symptômes, ce qui ne peut être considéré que comme un effet thérapeutique partiel. L'effet d'une monothérapie avec le premier médicament choisi peut être insuffisant pour atteindre l'objectif à long terme. Avant de passer à une polythérapie, il convient de rechercher un médicament qui produirait l'effet souhaité en monothérapie.

Les effets secondaires potentiels des antidépresseurs sont une source constante d'inquiétude, tant pour le patient que pour le médecin. Nombre d'entre eux peuvent être prédits grâce à la connaissance des interactions du médicament avec différents types de récepteurs.

Cependant, les effets secondaires peuvent parfois avoir un effet positif. Par exemple, chez un patient souffrant de dépression majeure et d'un syndrome du côlon irritable, la capacité d'un antidépresseur à bloquer les récepteurs M-cholinergiques aura un effet bénéfique, mais chez un patient âgé atteint de démence, l'effet anticholinergique du médicament aggravera les troubles cognitifs. L'hypotension orthostatique est plus dangereuse chez les femmes âgées atteintes d'ostéoporose (risque de fracture de la hanche en cas de chute) que chez les patients plus jeunes. L'un des principaux problèmes liés à l'utilisation prolongée d'ATC est la prise de poids, parfois importante. Les patients souffrant de troubles de l'endormissement sont souvent tentés d'utiliser un antidépresseur à fort effet sédatif, mais il ne faut pas oublier qu'il ne s'agit que d'une manifestation de la dépression et qu'il convient donc de traiter la maladie dans son ensemble, et non ses symptômes individuels. Ainsi, pour un patient souffrant d'insomnie, un tel traitement peut initialement être bénéfique, mais, à mesure que la dépression s'atténue, des difficultés de réveil peuvent survenir.

Des interactions médicamenteuses sont possibles entre les antidépresseurs et les médicaments d'autres groupes. Elles se produisent généralement par inhibition des enzymes du cytochrome P450 responsables de la dégradation métabolique d'autres médicaments, et par déplacement de l'autre médicament de sa liaison protéique. Les interactions médicamenteuses sont abordées plus en détail ci-dessous.

Le coût du traitement est un enjeu non seulement pour les patients, mais aussi pour les médecins et le système de santé. Les antidépresseurs tricycliques génériques sont bien moins chers (par comprimé) que les antidépresseurs de nouvelle génération. Cependant, il faut savoir que leur coût ne représente que 4 à 6 % du coût d'un traitement ambulatoire, et que l'utilisation de médicaments plus modernes, plus sûrs et garantissant une meilleure observance thérapeutique (compliance) permet in fine de réduire les coûts de traitement.

Le traitement de la dépression majeure comporte plusieurs stades. Selon Kupfer (1991), on distingue les stades aigu, continu et d'entretien. Le stade aigu correspond au début du traitement dès la phase symptomatique de la maladie. Il comprend le diagnostic, la prescription de médicaments et l'ajustement de leur dose. Sa durée est généralement mesurée en semaines. Dès qu'une amélioration significative ou une rémission est obtenue, débute la phase continue, qui dure de 4 à 9 mois. Un épisode dépressif qui se développe à ce stade est considéré comme une rechute et est généralement considéré comme la continuation de l'épisode pour lequel le traitement a été instauré au stade aigu. À la fin de cette phase, le patient est en rémission après la fin de cet épisode dépressif. Un traitement d'entretien est administré aux patients nécessitant un traitement continu. Sa durée n'est pas limitée, l'objectif étant de prévenir le développement d'un nouvel épisode. Le traitement d'entretien est indiqué en cas de dépression majeure récurrente, notamment chez les patients ayant déjà souffert de trois épisodes dépressifs ou plus, quelle que soit leur intensité, ou d'au moins deux épisodes sévères. Si les symptômes s’aggravent pendant le traitement d’entretien, on considère qu’il s’agit d’un nouvel épisode de dépression et non d’une rechute de l’ancien.

Nomenclature des antidépresseurs. Les groupes d'antidépresseurs sont nommés selon leur mécanisme d'action (par exemple, les inhibiteurs de la MAO ou les ISRS) ou leur structure chimique (par exemple, les antidépresseurs tricycliques ou les antidépresseurs hétérocycliques). L'effet de la plupart des antidépresseurs est associé à un impact sur les systèmes noradrénergique, sérotoninergique ou dopaminergique. Les antidépresseurs diffèrent par l'intensité de l'inhibition de la recapture des différentes monoamines.

Rapport des effets des antidépresseurs sur la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA), exprimé sous forme logarithmique (selon les données obtenues in vitro). Plus la barre est longue, plus le médicament affecte sélectivement la recapture de la sérotonine; plus la barre est courte, plus le médicament affecte sélectivement la recapture de la noradrénaline.

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Antidépresseurs tricycliques

Au cours des trente dernières années, l'efficacité des antidépresseurs tricycliques a été confirmée à plusieurs reprises lors d'essais contrôlés par placebo. Avant l'arrivée des antidépresseurs de nouvelle génération, les antidépresseurs tricycliques étaient les médicaments de choix, et des médicaments comme l'imipramine ou l'amitriptyline sont toujours considérés comme la référence thérapeutique dans de nombreuses études. On suppose que le principal mécanisme d'action des antidépresseurs tricycliques est l'inhibition de la recapture de la noradrénaline par les terminaisons présynaptiques cérébrales, bien que les médicaments de ce groupe inhibent également la recapture de la sérotonine. La clomipramine (Anafranil) constitue une exception: elle est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine plus puissant et plus sélectif que les autres antidépresseurs tricycliques. La clomipramine est principalement utilisée aux États-Unis pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, mais elle est également utilisée depuis de nombreuses années comme antidépresseur dans les pays européens. Les antidépresseurs tricycliques, qui sont des amines secondaires, inhibent la recapture de la noradrénaline de manière plus sélective que leurs précurseurs tertiaires. Il est suggéré que l'inhibition de la recapture de la noradrénaline serait à l'origine d'une activation comportementale et d'une hypertension artérielle chez certains patients sous antidépresseurs tricycliques.

Les antidépresseurs tricycliques sont la seule classe d'antidépresseurs pour laquelle il existe une relation entre les concentrations sériques et l'activité antidépressive. La concentration plasmatique thérapeutique de l'imipramine est supérieure à 200 ng/mL (imipramine et désipramine comprises). En revanche, la nortriptyline a une marge thérapeutique de 50 à 150 ng/mL; au-delà ou en dessous de ces valeurs, son effet antidépresseur est réduit.

Les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques peuvent limiter leur utilisation chez certains patients. Certains d'entre eux peuvent être atténués en commençant le traitement par une faible dose et en l'augmentant progressivement. L'effet sédatif disparaît généralement avec une utilisation prolongée, tandis que l'hypotension orthostatique ne s'améliore généralement pas avec le temps. L'arrêt brutal des antidépresseurs tricycliques doit être évité en raison du risque d'effet rebond dû à l'arrêt de l'action anticholinergique, qui se manifeste par des insomnies et des diarrhées. Un problème plus grave réside dans le fait que, comparés à de nombreux antidépresseurs de nouvelle génération, les antidépresseurs tricycliques ont un faible index thérapeutique et des effets indésirables sur le cœur. Un surdosage avec une dose unique de 7 à 10 jours peut être mortel. La cardiotoxicité en cas de surdosage est due au blocage des canaux sodiques rapides, caractéristique des antiarythmiques de type 1a.

Le traitement est généralement instauré par 25 à 50 mg/jour d'amitriptyline, de désipramine ou d'imipramine, ou 10 à 25 mg/jour de nortriptyline. En présence d'un trouble panique comorbide, il convient de respecter la dose minimale indiquée, car ces patients sont très sensibles aux effets secondaires. La dose est progressivement augmentée sur 7 à 14 jours jusqu'à la dose thérapeutique la plus faible. Après 2 à 3 semaines, une nouvelle augmentation de la dose est possible. Chez les enfants et les personnes de plus de 40 ans, un ECG doit être réalisé avant la prescription d'antidépresseurs tricycliques. Cependant, de nombreux cliniciens réalisent un ECG chez tous les patients pour lesquels un traitement par antidépresseurs tricycliques est envisagé.

De nombreuses informations ont été recueillies sur les approches posologiques des antidépresseurs tricycliques en traitement d'entretien et leur efficacité dans la dépression récurrente. Contrairement à la pratique consistant à utiliser des doses relativement élevées en phase aiguë et des doses plus faibles en phase d'entretien, les études sur les antidépresseurs tricycliques montrent que la dose qui s'est avérée efficace en phase aiguë doit être maintenue ultérieurement en traitement continu et d'entretien. Un traitement à long terme par antidépresseurs tricycliques s'est avéré efficace dans la dépression récurrente. Dans une étude, des patients présentant un nombre moyen d'épisodes dépressifs majeurs de 4,2, dont deux épisodes survenus au cours des quatre dernières années, ont été sélectionnés. Tous les sujets ont reçu des doses thérapeutiques d'imipramine. Les patients ayant bien répondu au traitement ont été randomisés. Quatre-vingt pour cent des patients ayant continué à prendre de l'imipramine à la dose thérapeutique initiale après randomisation n'ont pas présenté de rechute pendant trois ans. Dans le même groupe où les patients ont pris un placebo après randomisation, 90 % ont développé des rechutes ou de nouveaux épisodes dépressifs.

Bien que l'amoxapine et la maprotiline soient des antidépresseurs tétracycliques, elles présentent de nombreux points communs avec les antidépresseurs tricycliques. La maprotiline est un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline. L'amoxapine est métabolisée en loxapine, un neuroleptique, et peut donc agir simultanément sur les troubles affectifs et psychotiques. Cependant, s'agissant d'une association d'un antidépresseur et d'un antipsychotique dont le rapport d'activité est fixe, ce n'est généralement pas le médicament de choix, car il est impossible d'ajuster individuellement la dose du métabolite à activité antipsychotique. De plus, un traitement prolongé par amoxapine présente un risque de dyskinésie tardive.

La clomipramine est un antidépresseur tricyclique doté d'une action pharmacologique unique. Contrairement aux autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine est un inhibiteur plus sélectif de la recapture de la sérotonine (environ cinq fois plus puissant que la noradrénaline). Beaucoup la considèrent comme un « inhibiteur mixte de la recapture » présentant certains avantages dans le traitement des cas de dépression les plus sévères. Cependant, cet avis n'est pas partagé. Le groupe de recherche sur les antidépresseurs de l'Université du Danemark a comparé l'efficacité de la clomipramine à celle de la paroxétine ou du citalopram dans deux études différentes. D'après les résultats de ces études, la clomipramine, un inhibiteur mixte de la recapture, était supérieure aux deux ISRS. Une autre étude, comparant l'efficacité de l'imipramine et de la paroxétine, n'a révélé aucune différence significative, bien que la dose moyenne d'imipramine (150 mg/jour) ait pu être trop faible. Une comparaison en milieu hospitalier de l'efficacité de la fluoxétine et de l'imipramine n'a révélé aucune différence.

Les antidépresseurs tricycliques présentent certains avantages par rapport aux antidépresseurs de nouvelle génération, notamment une efficacité prouvée, une utilisation depuis plus de 35 ans, un coût par comprimé plus faible et la possibilité de prendre le médicament une fois par jour. Cependant, ils sont nettement inférieurs en raison d'effets secondaires et d'une sécurité d'emploi relativement faible. Les antidépresseurs tricycliques jouent toujours un rôle important dans le traitement de la dépression majeure, bien qu'ils ne soient plus les médicaments de première intention.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Aux États-Unis, on utilise principalement des inhibiteurs de la MAO non sélectifs et irréversibles, bloquant à la fois la MAO-A et la MAO-B. Dans d'autres pays, on utilise des médicaments réversibles et plus sélectifs, comme le moclobémide. Comme ces médicaments agissent sélectivement sur une seule isoforme de l'enzyme, leur utilisation ne nécessite pas de restrictions alimentaires, contrairement aux médicaments antérieurs de ce groupe. Les inhibiteurs de la MAO sont actuellement représentés sur le marché pharmaceutique américain par trois médicaments: la phénelzine (Nardil), la tranylcypromine (Parnate) et l'isocarboxazide (Marplan). Tous inhibent la MAO-A, qui métabolise la noradrénaline, la sérotonine et l'épinéphrine, et la MAO-B, qui métabolise la phényléthylamine, la phényléthanolamine, la tyramine et la benzylamine. La dopamine est un substrat des deux isoformes de l'enzyme, mais dans le SNC, elle est principalement métabolisée par la MAO-B.

L'effet thérapeutique des inhibiteurs de la MAO est proportionnel à leur capacité à inhiber l'activité plaquettaire de la MAO. La dose thérapeutique de phénelzine est généralement de 45 à 90 mg/jour, celle de tranylcypromine de 10 à 30 mg/jour et celle d'isocarboxazide de 30 à 50 mg/jour. Le traitement par phénelzine est souvent initié à une dose de 15 mg/jour pendant 2 à 4 jours, puis augmenté à 30 mg/jour, puis augmenté de 15 mg chaque semaine. Le traitement par tranylcypromine est généralement initié à une dose de 10 mg/jour pendant 2 à 4 jours, puis augmenté à 20 mg/jour, et après 7 jours, la dose peut être encore augmentée. La dose initiale d'isocarboxazide est généralement de 10 mg/jour, puis augmentée à 30 à 50 mg/jour.

Les effets secondaires des inhibiteurs de la MAO comprennent l'hypotension orthostatique, la somnolence, l'insomnie, l'œdème, la tachycardie, les palpitations, les troubles sexuels et la prise de poids. La prise de poids et l'œdème sont plus prononcés avec la phénelzine, un inhibiteur de la MAO de la famille des hydrazines, qu'avec la tranylcypromine. Pour corriger l'hypotension orthostatique, il est recommandé d'augmenter l'apport en eau et en sel, de porter des bas élastiques et de prescrire de la fludrohydrocortisone (florinef) ou de faibles doses de caféine.

En raison du risque d'interactions indésirables avec les aliments contenant de la tyramine et certains médicaments contre le rhume, les inhibiteurs de la MAO ne sont pas les médicaments de choix pour la dépression. Lors d'un traitement par inhibiteurs de la MAO, les aliments riches en tyramine doivent être évités. Par conséquent, les aliments affinés et fermentés pendant de longues périodes (par exemple, de nombreux fromages, aliments fumés, cornichons, levure, vins et bières), la plupart des médicaments contre le rhume, le dextrométhorphane, la mépéridine et l'épinéphrine, souvent utilisés avec des anesthésiques locaux, sont contre-indiqués. Certains patients peuvent interrompre leur régime sans conséquences graves, mais il convient de leur rappeler que la teneur en tyramine d'un seul morceau de fromage peut varier considérablement et que les conséquences possibles incluent un risque accru d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. De nombreux cliniciens prescrivent à l'avance de la nifédipine (10 mg) ou de la chlorpromazine (100 mg) aux patients, que le patient doit prendre en cas de céphalée sévère, puis consulter immédiatement un médecin.

Les inhibiteurs de la MAO sont des antidépresseurs efficaces. Leur efficacité a été démontrée dans la dépression majeure, la dépression avec symptômes atypiques, la dépression associée au trouble bipolaire et deux troubles anxieux: le trouble panique et la phobie sociale.

Trazodone. La trazodone est une triazolopyridine et se distingue des autres antidépresseurs par ses propriétés chimiques et son mécanisme d'action. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la trazodone n'a pratiquement aucune propriété anticholinergique ou antiarythmique, ce qui la rend intéressante pour le traitement de la dépression. Des doses de 400 à 600 mg/jour sont généralement nécessaires pour traiter la dépression, mais à cette dose, de nombreux patients présentent une hypotension orthostatique sévère et une sédation, ce qui limite l'utilisation du médicament. Le traitement débute généralement par une dose de 50 à 150 mg/jour, puis est augmenté à 400 à 600 mg/jour (la dose quotidienne est divisée en plusieurs prises).

Le priapisme est un effet secondaire rare mais grave, qui survient en moyenne chez 1 homme sur 6 000. Toute manifestation de dysfonction érectile, comme une érection prolongée ou survenant dans un contexte inapproprié, doit être examinée rapidement. Actuellement, compte tenu de ses propriétés sédatives, la trazodone est souvent utilisée en association avec les ISRS pour traiter l'insomnie persistante. À cette fin, 25 à 100 mg de trazodone sont généralement prescrits 30 à 60 minutes avant le coucher.

Bupropion. Le bupropion est un composé du groupe des aminocétones. C'est un faible inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, mais il n'affecte pas la recapture de la sérotonine. Il est généralement pris trois fois par jour, ou deux fois par jour avec la forme à libération prolongée récemment introduite. Contrairement à d'autres antidépresseurs, notamment les ISRS, le bupropion n'affecte pas la fonction sexuelle, ce qui constitue son principal avantage. De plus, le bupropion n'a pas d'effet anticholinergique et la prise de poids est très rare. Il est prouvé que le bupropion est moins susceptible de provoquer une transition de la dépression à la manie chez les patients atteints de trouble bipolaire.

Le bupropion a été retiré du marché pharmaceutique américain après plusieurs cas de crises d'épilepsie chez des patients boulimiques prenant ce médicament. Avec la forme standard de bupropion à une dose ne dépassant pas 450 mg/jour, le risque de développer des crises est de 0,33 à 0,44 % (à titre de comparaison: avec 100 mg/jour d'ATC, il est de 0,1 % et avec 200 mg/jour d'ATC, de 0,6 à 0,9 %). Le traitement par la forme standard de bupropion débute par une dose de 75 à 100 mg/jour, puis est augmenté à 150 à 450 mg/jour. Pour réduire le risque de crises avec la forme standard de bupropion, il est recommandé de prendre plus de 150 mg à la fois, en respectant un intervalle d'au moins 4 heures entre les prises. La forme à libération prolongée est généralement prescrite à 150 mg deux fois par jour. Le risque de convulsions est moindre avec cette forme, probablement en raison d'une concentration maximale plus faible du médicament. Le bupropion a récemment été approuvé par la FDA pour le traitement de la dépendance à la nicotine et est désormais commercialisé sous le nom commercial Zyban.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture

Cinq médicaments du groupe des ISRS sont actuellement utilisés: la fluoxétine, la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine et le citalopram. Tous sont efficaces dans le traitement de la dépression majeure. Certains se sont également révélés efficaces dans la dysthymie, les épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire, le trouble dysphorique de la phase lutéale tardive (syndrome prémenstruel), le trouble panique, le trouble de stress post-traumatique, le trouble obsessionnel-compulsif et la phobie sociale. Tous agiraient en inhibant la recapture de la sérotonine par les terminaisons présynaptiques. Bien que tous les ISRS présentent plus de similitudes que de différences et semblent avoir le même mécanisme d'action, ils diffèrent par leurs effets secondaires, leurs interactions médicamenteuses et leur pharmacocinétique. L'absence d'effet d'un antidépresseur de ce groupe n'exclut pas l'efficacité d'un autre. Cependant, de nombreuses recommandations recommandent de passer à un antidépresseur d'un autre groupe pharmacologique en cas d'échec.

Fluoxétine. La fluoxétine est l'un des antidépresseurs les plus utilisés aujourd'hui. Son introduction en 1988 a entraîné des changements significatifs dans le traitement de la dépression. La fluoxétine est actuellement approuvée pour le traitement de la dépression majeure, du trouble obsessionnel-compulsif et de la boulimie. De plus, selon des études contrôlées, elle est efficace dans plusieurs autres troubles affectifs et anxieux, notamment le trouble dysphorique de la phase lutéale tardive (syndrome prémenstruel) et le trouble panique.

Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, dont la courbe dose-effet est plutôt abrupte pour la dépression, la fluoxétine présente une courbe dose-effet plate entre 5 et 80 mg/jour. L'interprétation de cette relation est parfois difficile en raison de la longue période de demi-élimination de la fluoxétine et de son principal métabolite, la norfluoxétine, également capable d'inhiber la recapture de la sérotonine. Pour la fluoxétine, elle est de 1 à 3 jours (en début de traitement) et de 4 à 6 jours (en cas d'utilisation prolongée). La période de demi-élimination de la norfluoxétine, quelle que soit la durée d'utilisation, est de 4 à 16 jours.

Les essais contrôlés par placebo et les études comparatives avec d'autres antidépresseurs, portant sur des milliers de patients souffrant de dépression, ont systématiquement démontré les avantages de la fluoxétine. La fluoxétine n'entraîne pas d'effets secondaires cardiovasculaires, ce qui la rend plus sûre que les antidépresseurs tricycliques. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les récepteurs M-cholinergiques, les récepteurs histaminiques H1, les récepteurs alpha1-adrénergiques, ni sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1 et 5-HT2, ce qui explique son spectre d'effets secondaires plus favorable que celui des antidépresseurs tricycliques. Les effets secondaires les plus fréquents de la fluoxétine sont les maux de tête, l'irritabilité, l'insomnie, la somnolence, l'anxiété et les tremblements. L'akathisie (sensation d'agitation interne qui diminue avec l'activité motrice) et la dystonie, fréquentes lors de la prise de neuroleptiques, sont rares. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont fréquents: nausées, diarrhée, sécheresse buccale, anorexie, dyspepsie. Après son introduction en pratique clinique, il s'est avéré qu'il ne provoquait pas de nausées aussi fréquemment que les études d'homologation l'avaient constaté. De plus, les nausées peuvent être atténuées si le médicament est pris pendant ou après les repas, et la dose initiale est réduite chez les patients particulièrement sensibles. En règle générale, les nausées sont passagères.

Au contraire, la fréquence des dysfonctionnements sexuels dans les études d'enregistrement était inférieure à ce qu'elle s'est avérée en pratique. Cela pourrait s'expliquer par le fait que, dans les premières études, les patients n'étaient pas interrogés sur ces troubles. Les ISRS peuvent provoquer un retard de l'orgasme ou une anorgasmie, ainsi qu'une baisse de la libido. Diverses mesures ont été proposées pour corriger cet effet secondaire: réduction de la dose, interruptions thérapeutiques (pour les médicaments à demi-vie relativement courte) et administration supplémentaire de buspirone, de yohimbine, d'amantadine, de cyproheptadine ou de bupropion.

La dose initiale recommandée de fluoxétine est de 20 mg/jour, bien que les patients hypersensibles à ses effets secondaires puissent débuter avec une dose plus faible. Chez de nombreux patients souffrant de dépression ou de dysthymie, une dose de 20 mg/jour rétablit l'euthymie, mais d'autres patients nécessitent des doses plus élevées. La dose doit être augmentée très lentement, car l'état d'équilibre après chaque augmentation de dose s'établit après 40 à 80 jours. Si l'effet antidépresseur diminue au cours d'un traitement à long terme par ISRS, il peut souvent être renforcé par une augmentation ou une diminution de la dose. Des doses plus élevées de fluoxétine sont souvent nécessaires pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif que pour la dépression majeure.

Sertraline. Ce fut le deuxième ISRS utilisé aux États-Unis pour le traitement de la dépression. Il a également été approuvé pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif et du trouble panique. La sertraline n'est pas métabolisée pour former des composés actifs ayant des effets thérapeutiques.

La sertraline s'est avérée efficace dans la dépression majeure lors de plusieurs essais cliniques. Une petite étude a montré que la sertraline était plus efficace que la fluvoxamine pour prévenir les épisodes dépressifs récurrents. Une étude plus vaste a montré que la sertraline à une dose moyenne de 139,6 ± 58,5 mg/jour était équivalente à l'imipramine à une dose de 198,8 ± 91,2 mg/jour dans le traitement de la dysthymie.

Les effets secondaires les plus fréquents de la sertraline sont des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, diarrhée et dyspepsie. De plus, elle provoque souvent des tremblements, des étourdissements, de l'insomnie, de la somnolence, des sueurs, une sécheresse buccale et des troubles sexuels.

Il est recommandé de débuter le traitement par une dose de 50 mg/jour. Cependant, de nombreux patients tolèrent mieux une dose initiale plus faible: 25 mg/jour pendant 4 jours, puis 50 mg/jour pendant 5 jours, puis 100 mg/jour. Dans une étude contrôlée, en aveugle et à dose flexible menée auprès de patients souffrant de dépression, la dose efficace moyenne dépassait 100 mg/jour, de nombreux patients nécessitant une dose comprise entre 100 et 200 mg/jour.

Paroxétine. Elle est utilisée aux États-Unis pour le traitement de la dépression depuis 1993. D'autres indications ont ensuite été enregistrées: les troubles obsessionnels compulsifs et les troubles paniques. L'efficacité de la paroxétine dans la dépression majeure a été démontrée de manière convaincante par une série d'études en double aveugle contrôlées par placebo. La comparaison de l'efficacité de différentes doses dans la dépression majeure a montré que la paroxétine présente une courbe dose-effet plate, dans la fourchette de doses de 20 à 50 mg/jour. Cependant, chez certains patients, l'augmentation de la dose entraîne une augmentation de l'effet. Des études comparatives en ambulatoire ont montré que la paroxétine n'est pas moins efficace que l'imipramine, la clomipramine, la néfazodone et la fluoxétine. Deux études comparatives menées en milieu hospitalier ont montré que la paroxétine n'est pas moins efficace que l'imipramine et l'amitriptyline. Cependant, dans une autre étude comparative menée en milieu hospitalier, la paroxétine s'est avérée moins efficace que la clomipramine. Dans toutes les études comparatives, la paroxétine a entraîné moins d'effets secondaires que les antidépresseurs tricycliques. Lors d'une étude de 12 mois, l'effet prolongé de la paroxétine était comparable à celui de l'imipramine, mais les antidépresseurs tricycliques ont entraîné deux fois plus d'arrêts prématurés dus à des effets secondaires intolérables que la paroxétine.

Les effets secondaires les plus fréquents de la paroxétine sont les nausées, la sécheresse buccale, les maux de tête, l'asthénie, la constipation, les étourdissements, l'insomnie, la diarrhée et les troubles sexuels. Il convient de noter que les maux de tête étaient également très fréquents chez les patients sous placebo. Comme avec les autres ISRS, les nausées pendant le traitement par paroxétine peuvent être atténuées en prenant le médicament pendant ou après les repas. Chez la plupart des patients, les nausées sont transitoires. La dose initiale recommandée de paroxétine est de 20 mg/jour. Chez les patients particulièrement sensibles à ses effets secondaires, il est préférable de commencer le traitement par une dose plus faible de 10 mg/jour, puis de l'augmenter à 20 mg/jour après 4 jours. Des essais cliniques contrôlés ont montré que la dose minimale efficace est de 20 mg/jour. Si une dose plus élevée est nécessaire, elle est augmentée à intervalles d'une semaine.

Fluvoxamine. Aux États-Unis, elle est utilisée pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs. Mais comme les autres ISRS, la fluvoxamine est également efficace dans la dépression majeure. La dose thérapeutique varie généralement de 100 à 250 mg/jour.

Venlafaxine. Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Selon certaines données, un dysfonctionnement des systèmes noradrénergique et sérotoninergique joue un rôle important dans la pathogenèse de la dépression. La venlafaxine agit sur ces deux systèmes, mais elle est dépourvue des effets secondaires caractéristiques des antidépresseurs tricycliques et ne nécessite pas de restrictions médicamenteuses ni de régime alimentaire, contrairement aux inhibiteurs de la MAO. À cet égard, la venlafaxine possède plusieurs propriétés uniques qui la distinguent des autres antidépresseurs. Contrairement aux ISRS, la courbe dose-effet du traitement de la dépression par la venlafaxine est linéaire, comme avec les antidépresseurs tricycliques.

Des essais cliniques ambulatoires ont montré que la venlafaxine est aussi efficace que l'imipramine et la trazodone. Une étude clinique menée en milieu hospitalier a montré que la venlafaxine (à une dose moyenne de 200 mg/jour) était plus efficace que la fluoxétine (à une dose moyenne de 40 mg/jour) après 4 et 6 semaines de traitement. Une étude a montré que la venlafaxine pourrait être utile dans la dépression résistante au traitement. Dans cette étude, la dépression était considérée comme résistante au traitement si:

1. trois antidépresseurs différents, dont l'action a été renforcée par des adjuvants, ou
2. ECT et deux antidépresseurs différents avec adjuvants. À la 12e semaine de traitement par venlafaxine, environ 20 % des patients ont présenté une réponse complète (score de dépression de Hamilton < 9) ou une réponse partielle (réduction du score de dépression de Hamilton d'au moins 50 %).

Le spectre des effets secondaires de la venlafaxine est similaire à celui des ISRS. Les plus fréquents sont: asthénie, sueurs, nausées, constipation, anorexie, vomissements, somnolence, sécheresse buccale, étourdissements, irritabilité, anxiété, tremblements, troubles de l’accommodation, troubles de l’éjaculation/de l’orgasme et diminution de la puissance sexuelle chez l’homme. L’expérience clinique avec ce médicament a montré que des troubles sexuels peuvent également survenir chez la femme. Nombre de ces effets secondaires, notamment les nausées, peuvent être atténués en initiant le traitement à une dose inférieure à celle recommandée dans la notice. De nombreux patients tolèrent bien la venlafaxine si la dose initiale est de 18,75 mg (un demi-comprimé de 37,5 mg) deux fois par jour. Après 6 jours, la dose est augmentée à 37,5 mg deux fois par jour. La dose efficace de venlafaxine varie de 75 à 375 mg/jour.

Une forme à libération prolongée de venlafaxine (Effexor XR) est désormais disponible sous forme de gélules contenant 37,5 mg, 75 mg et 150 mg de principe actif. Le traitement par ce médicament est instauré à la dose de 37,5 mg/jour, puis augmentée à 75 mg/jour après une semaine. La dose efficace est probablement la même que celle de la forme standard de venlafaxine, bien que la venlafaxine XR ait été testée lors d'essais cliniques à des doses allant jusqu'à 225 mg/jour. La forme à libération prolongée entraîne moins d'effets secondaires que la forme standard de venlafaxine.

La néfazodone (Serzone) est un antidépresseur dont la structure chimique est similaire à celle de la trazodone. C'est un faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi qu'un antagoniste des récepteurs 5-HT2 de la sérotonine. De plus, elle bloque les récepteurs alpha1-adrénergiques, provoquant ainsi une hypotension orthostatique. Apparemment, la néfazodone n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les récepteurs alpha1- et bêta-adrénergiques, les récepteurs M-cholinergiques, les récepteurs 5-HT1A, les récepteurs de la dopamine et les récepteurs GABA. La néfazodone est métabolisée pour former plusieurs composés actifs, dont l'hydroxynéfazodone (dont les propriétés pharmacologiques sont similaires à celles du composé parent), la métachlorophénylpipérazine (mCPP), agoniste des récepteurs 5-HT, β- et 5-HT1C et antagoniste des récepteurs 5-HT2- et 5-HT3, et un métabolite triazolédione, dont les propriétés sont mal connues. Les concentrations plasmatiques de néfazodone atteignent l'état d'équilibre en 4 à 5 jours, la néfazodone et l'hydroxynéfazodone s'accumulant à des concentrations 2 à 4 fois supérieures à celles observées après une dose unique du médicament. La prise de néfazodone avec de la nourriture ralentit son absorption, entraînant une diminution de 20 % des concentrations plasmatiques maximales.

Aux États-Unis, la néfazodone a reçu l'approbation de la FDA comme médicament pour le traitement de la dépression majeure. Son efficacité dans ce traitement a été démontrée par des études contrôlées contre placebo. La dose thérapeutique moyenne pour le traitement de la dépression majeure est de 400 à 600 mg/jour, répartie en deux prises. En ambulatoire, il est recommandé de commencer le traitement par une dose de 50 mg deux fois par jour, puis d'augmenter la dose tous les 4 à 7 jours.

Les effets secondaires les plus courants de la néfazodone comprennent: somnolence, sécheresse de la bouche, nausées, étourdissements, constipation, asthénie, confusion et troubles de l’accommodation.

La néfazodone inhibe l'activité du cytochrome P450 3A et peut interagir avec les médicaments substrats de cette enzyme. De plus, elle interagit avec les médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques. Par conséquent, les fabricants déconseillent l'association de la néfazodone avec la terfénadine (Seldan), l'astémizole (Gismanal) et le cisapride (Propulsid). Prise simultanément avec la digoxine chez les hommes jeunes, la néfazodone augmente ses concentrations maximale et minimale de 29 et 27 %, respectivement, tandis que l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) augmente de 15 %. L'association du triazole (Halcion) et de l'alprazolam (Xanax) à la néfazodone doit être prudente, car ils inhibent le métabolisme des benzodiazépines. L'association des IMAO à la néfazodone est déconseillée. Lors du passage des IMAO à la néfazodone (ou inversement), une période de sevrage assez longue est nécessaire. La néfazodone est disponible en comprimés de 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg.

La mirtazapine (Remeron) est un antidépresseur tétracyclique de structure pipérazine-azépine. Son effet thérapeutique s'explique par l'amélioration de la transmission noradrénergique et sérotoninergique dans le système nerveux central. Une expérience a montré que la mirtazapine bloquait les récepteurs alpha1-adrénergiques, ce qui augmentait la libération de noradrénaline et de sérotonine par les terminaisons nerveuses. De plus, la mirtazapine est un antagoniste des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3, mais n'agit pas sur les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B. Le blocage des récepteurs histaminiques H1 est probablement à l'origine de l'effet sédatif prononcé observé à faibles doses. L'hypotension orthostatique est relativement rare et pourrait être due à l'effet modéré de blocage alpha-adrénergique du médicament sur la périphérie.

Les concentrations plasmatiques maximales de mirtazapine sont atteintes 2 à 4 heures après l'administration. Sa demi-vie est de 20 à 40 heures. La mirtazapine est métabolisée par déméthylation et hydroxylation, suivies d'une glucuronoconjugaison. L'hydroxylation est médiée par les isoenzymes 1A2 et 2D6 du cytochrome P450, tandis que l'isoenzyme 3A catalyse la formation des métabolites N-desméthyl et N-oxyde. Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique du médicament dans l'intervalle de doses de 15 à 80 mg/jour. La demi-vie moyenne de la mirtazapine est plus longue chez les femmes (37 heures) que chez les hommes (26 heures), bien que la signification clinique de cette différence n'ait pas été déterminée.

L'efficacité de la mirtazapine dans le traitement de la dépression majeure a été démontrée dans quatre études contrôlées par placebo menées chez des patients adultes en consultation externe. La dose efficace moyenne dans ces études variait de 21 à 32 mg/jour. Les effets indésirables les plus fréquents de la mirtazapine comprennent la somnolence, l'augmentation de l'appétit, la prise de poids et les étourdissements. Quinze pour cent des patients traités par mirtazapine ont présenté une augmentation de plus de 20 % de leur cholestérol après les repas (par rapport à la normale). Dans les études d'enregistrement, deux patients sur 2 796 ont développé une agranulocytose et un troisième une neutropénie. La martazapine ne doit pas être associée aux inhibiteurs de la MAO, et une période de sevrage assez longue est nécessaire lors du passage de la martazapine aux inhibiteurs de la MAO (ou inversement). Il n'existe aucune donnée sur les interactions cliniquement significatives de la mirtazapine avec le système du cytochrome P450, et cette question n'a pas été suffisamment étudiée.

La mirtazapine est disponible en comprimés de 15 mg et 30 mg. La dose initiale est généralement de 15 mg/jour, puis elle est augmentée tous les 7 à 14 jours. Si une somnolence est observée à une dose de 7,5 à 15 mg/jour, elle disparaît généralement après une augmentation de la dose à 30 à 45 mg/jour. Chez les personnes âgées, ainsi qu'en cas de maladie hépatique ou rénale, la dose de mirtazapine doit être réduite.

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Les antidépresseurs de nouvelle génération diffèrent significativement par la durée de la période de demi-élimination (elle varie de quelques heures à plusieurs jours) et par le degré de liaison aux protéines plasmatiques.

La possibilité d'interactions médicamenteuses entre les antidépresseurs de nouvelle génération et d'autres médicaments suscite une attention croissante. Cependant, les informations sur la signification clinique et la fréquence de ces interactions sont encore insuffisantes. Deux types d'interactions médicamenteuses sont particulièrement fréquents avec les antidépresseurs: le déplacement d'autres médicaments de leur liaison aux protéines plasmatiques et l'inhibition du cytochrome P450. L'induction des enzymes du cytochrome P450 par les antidépresseurs est moins fréquente. Dans le plasma, les médicaments se lient de manière non spécifique, principalement à l'albumine ou aux alpha1-glycoprotéines acides. Lorsqu'une substance est déplacée de sa liaison aux protéines, sa concentration active augmente, ce qui peut entraîner un effet accru à dose constante. Les données sur les interactions médicamenteuses résultant de l'inhibition des enzymes du cytochrome P450 sont encore plus nombreuses.

Les interactions médicamenteuses doivent être envisagées lorsque des effets thérapeutiques ou indésirables surviennent à une dose inférieure à la dose habituelle. Certaines interactions médicamenteuses ne sont pas cliniquement évidentes et passent inaperçues jusqu'à ce qu'elles entraînent des complications graves. En fin de compte, les interactions pharmacocinétiques conduisent à des résultats pharmacodynamiques.

L'importance clinique de l'inhibition du cytochrome P450 dépend de plusieurs facteurs. Les facteurs de risque d'interactions médicamenteuses incluent la prise d'un grand nombre de médicaments différents, une insuffisance rénale et hépatique, et l'âge. La prise d'inhibiteurs actifs du cytochrome P450 tels que la quinidine et le kétoconazole est également un facteur de risque. La connaissance des interactions médicamenteuses possibles et leur surveillance attentive constituent la stratégie optimale pour améliorer les résultats du traitement et réduire le risque d'effets secondaires.