Cyclophosphane

Le cyclophosphamide est un cytostatique appartenant à la famille des oxazaphosphorines. Son activation est assurée par des enzymes microsomales à l'intérieur des cellules hépatiques, où il est converti en 4-hydroxycyclophosphamide, un élément métabolique.

L'effet cytotoxique du médicament repose en grande partie sur l'interaction de l'acide désoxyribonucléique avec ses composants métaboliques alkylants. Il en résulte une perturbation des liaisons chimiques entre les brins d'ADN, ce qui entraîne un ralentissement de la phase G2 du cycle cellulaire. [ 1 ]

Les indications Cyclophosphane

Il est utilisé en cas de troubles et pathologies suivants:

• carcinome du poumon, de l'ovaire ou du sein, lymphosarcome, lymphome non hodgkinien et de Hodgkin, sarcome ostéogénique, réticulosarcome, myélome multiple, LAL, leucémie lymphoïde chronique, myélome endothélial, néphroblastome et séminome testiculaire;
• prévention du développement du rejet lié à la greffe;
• LED, polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques et syndrome néphrotique (en tant qu'immunosuppresseur).

Formulaire de décharge

Le médicament est disponible sous forme de lyophilisat injectable, en flacons de 0,2 g. La boîte contient un flacon.

Pharmacocinétique

Le cyclophosphamide est presque entièrement absorbé dans l'intestin. Après une seule prise, en 24 heures, on observe une diminution significative de ses paramètres et des valeurs de ses dérivés dans le sang. [ 2 ]

La demi-vie moyenne est de 7 heures (chez l'adulte) et de 4 heures (chez l'enfant). L'excrétion du cyclophosphamide et de ses éléments métaboliques se fait principalement par voie rénale.

Dosage et administration

Le traitement par cyclophosphamide ne peut être administré que sous la supervision d'un oncologue expérimenté. La dose est choisie individuellement, et le médicament est administré à faible débit par le médecin traitant, par voie intraveineuse au moyen d'un compte-gouttes.

Les schémas posologiques indiqués ci-dessous sont utilisés en monothérapie. En cas d'association avec d'autres cytostatiques, une réduction de la posologie ou un allongement de l'intervalle entre les traitements est nécessaire.

Posologies pour la monothérapie:

• lors de la réalisation d'une thérapie intermittente, il est nécessaire d'administrer 10 à 15 mg/kg du médicament à des intervalles de 2 à 5 jours;
• en cas de traitement continu, le médicament est utilisé quotidiennement à une dose de 3 à 6 mg/kg;
• Dans un traitement avec pauses, lorsque des dosages élevés sont utilisés, des doses de 20 à 40 mg/kg sont utilisées à intervalles de 3 à 4 semaines.

Utiliser Cyclophosphane pendant la grossesse

Le cyclophosphamide est interdit pendant la grossesse. En cas d'indications strictes, une interruption de grossesse peut être prescrite au premier trimestre.

Le médicament est excrété dans le lait maternel, c'est pourquoi l'allaitement doit être évité pendant le traitement.

Contre-indications

Parmi les contre-indications:

• intolérance sévère associée au cyclophosphamide;
• dysfonctionnement grave de la moelle osseuse (en particulier chez les personnes ayant subi une radiothérapie ou utilisé des médicaments cytotoxiques);
• cystite;
• retard de la miction;
• infection sous une forme active.

Effets secondaires Cyclophosphane

Principaux effets secondaires:

• Infections infectieuses: souvent accompagnées d'une grave suppression de l'activité médullaire, une fièvre agranulocytaire se développe et des infections secondaires semblables à une pneumonie apparaissent, évoluant ensuite vers une septicémie. Dans de rares cas, ces lésions entraînent le décès;
• Troubles immunitaires: des symptômes d'intolérance peuvent parfois survenir, notamment une éruption cutanée, des bronchospasmes, des frissons, une tachycardie, de la fièvre, des bouffées de chaleur, une dyspnée, un gonflement et une chute brutale de la tension artérielle. Des manifestations anaphylactoïdes isolées peuvent évoluer vers une anaphylaxie;
• Troubles lymphatiques et hématopoïétiques: Selon la taille de la portion, différents types d'aplasie médullaire peuvent se développer: leucopénie, neutro- et thrombocytopénie, avec un risque accru d'anémie et de saignement. Il convient de prendre en compte qu'une aplasie médullaire sévère peut entraîner des infections secondaires et une fièvre agranulocytaire. Au cours des 1re et 2e semaines de traitement, une numération plaquettaire minimale avec leucocytes est observée. La régénération médullaire est rapide et la composition sanguine se stabilise généralement en 20 jours. L'apparition d'une anémie n'est constatée qu'après plusieurs cycles thérapeutiques consécutifs. L'aplasie médullaire la plus sévère est attendue chez les personnes ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie immédiatement avant l'utilisation du cyclophosphamide, ainsi que chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale.
• troubles du fonctionnement du système nerveux: symptômes neurotoxiques, paresthésies, polyneuropathie, troubles du goût, douleurs neuropathiques et convulsions apparaissent sporadiquement;
• Troubles gastro-intestinaux: nausées et vomissements sont les symptômes les plus fréquents (symptômes dose-dépendants). Parfois, diarrhée, anorexie, constipation et inflammation des muqueuses (allant de la stomatite à l’ulcération) peuvent survenir. Une pancréatite active, une colite hémorragique et des saignements gastro-intestinaux peuvent survenir. Des dysfonctionnements hépatiques (augmentation des taux de phosphatases alcalines, de transaminases, de GGT et de bilirubine) peuvent survenir occasionnellement. Une endophlébite oblitérante des vaisseaux hépatiques a été observée chez certains patients ayant pris de fortes doses de cyclophosphamide en association avec du busulfan ou une irradiation corporelle lors d’une greffe de moelle osseuse allogénique. Les facteurs contributifs comprennent les dysfonctionnements hépatiques et l’utilisation de substances hépatotoxiques en association avec des chimiothérapies à fortes doses. Une encéphalopathie hépatique est observée dans des cas isolés;
• Troubles urogénitaux: les éléments métaboliques du médicament qui passent dans l’urine entraînent des modifications de la vessie. Une cystite hémorragique et une microhématurie dépendent de la posologie et se développent le plus souvent lors de l’utilisation de ce médicament (dans ces cas, son utilisation doit être interrompue). Les cystites sont fréquentes. On observe parfois des saignements, une sclérose ou un gonflement des parois de la vessie et une inflammation interstitielle. L’ingestion de grandes quantités de médicament peut entraîner un dysfonctionnement rénal. L’utilisation d’uromitexan ou la consommation de grandes quantités de liquide peut réduire significativement la fréquence et l’intensité des signes négatifs urotoxiques. Des cas de cystite hémorragique pouvant entraîner le décès ont été rapportés. Une néphropathie toxique et une insuffisance rénale, active ou chronique, peuvent se développer. Des troubles de la spermatogenèse (oligo- et azoospermie) ou de l’ovulation, une diminution des taux d’œstrogènes et le développement d’une aménorrhée sont rarement observés.
• Lésions liées au flux sanguin: la cardiotoxicité se manifeste par les symptômes suivants: apparition de faibles fluctuations de la pression artérielle, modifications de l’ECG, arythmie et cardiomyopathie secondaire avec détérioration de la fonction ventriculaire gauche et développement d’une insuffisance cardiaque. Les manifestations cliniques de la cardiotoxicité incluent des crises d’angine de poitrine ou des thoracalgies. Une seule injection du médicament provoque une fibrillation auriculaire ou ventriculaire, une péricardite, une myocardite, un infarctus, voire un arrêt cardiaque.
• Troubles respiratoires: toux, bronchospasmes et dyspnée se développent le plus souvent. Occasionnellement, une endophlébite pulmonaire oblitérante, une embolie pulmonaire, un œdème ou une hypertension, une pneumopathie ou une pneumopathie interstitielle surviennent. Des signes de développement d'un syndrome de détresse respiratoire (SDR) et d'une insuffisance respiratoire sévère entraînant le décès sont observés.
• Tumeurs bénignes et malignes: la probabilité de néoplasies secondaires et de leurs précurseurs est accrue. Le risque de développer un carcinome de l'appareil urogénital et des troubles myélodysplasiques, évoluant parfois vers une leucémie active, augmente. Des tests sur les animaux ont montré que l'utilisation d'uromitexan réduit significativement le risque de développer un carcinome de la vessie;
• Lésions épidermiques et signes d'allergie: l'alopécie focale (possibilité d'une calvitie complète) est réversible et fréquente. Des cas de dermatite, de troubles de la pigmentation épidermique des pieds et des mains, et d'érythrodysestie ont été rapportés. Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un choc et de la fièvre peuvent survenir.
• problèmes affectant les processus métaboliques et le système hormonal: déshydratation, syndrome de Parhon, hyponatrémie et hyperaldostéronisme normotensif sont observés occasionnellement;
• troubles visuels: une conjonctivite, une baisse de la vision et un gonflement des paupières peuvent se développer;
• lésions affectant les vaisseaux sanguins: thromboembolie, ischémie périphérique, syndrome hémolytique et syndrome DIC (la chimiothérapie utilisant des médicaments augmente l'incidence de ces troubles);
• Manifestations systémiques: fièvre, malaise et asthénie sont extrêmement fréquents chez les personnes atteintes de cancer. Rarement, un érythème, une inflammation ou une phlébite apparaissent au point d'injection.

L'administration en association avec d'autres médicaments inhibant les processus hématopoïétiques nécessite souvent un ajustement posologique. Il est nécessaire d'utiliser les tableaux correspondants pour modifier les doses de médicaments cytotoxiques.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote au cyclophosphamide; son utilisation doit donc être effectuée avec une extrême prudence. Le médicament est excrété pendant la dialyse. L'intoxication entraîne une dépression médullaire et une leucopénie dose-dépendantes. Il est nécessaire de surveiller étroitement les analyses de sang, ainsi que l'état général du patient. En cas de thrombocytopénie, il est nécessaire de compenser la perte plaquettaire.

Interactions avec d'autres médicaments

L’utilisation en association avec des médicaments antidiabétiques potentialise leur effet thérapeutique.

L'association avec des anticoagulants indirects provoque une violation de l'activité anticoagulante sanguine.

L’administration de cyclophosphamide en association avec l’allopurinol potentialise la myélotoxicité.

L'utilisation en association avec la cytarabine, la daunorubicine et la doxorubicine peut entraîner des effets cardiotoxiques.

La prescription du médicament en association avec des immunosuppresseurs augmente le risque de développer des tumeurs secondaires et des infections.

L'association du médicament avec la lovastatine augmente le risque de nécrose musculaire, ainsi que d'insuffisance rénale aiguë.

Conditions de stockage

Le cyclophosphamide doit être conservé hors de portée des enfants. La température ne doit pas dépasser 10 °C.

Durée de conservation

Le cyclophosphamide peut être utilisé pendant une période de 36 mois à compter de la date de fabrication de la substance thérapeutique.

Analogues

Les analogues du médicament sont Ribomustin, Endoxan et Leukeran avec Alkeran, ainsi que Holoxan et Ifosfamide.

Avis

Le cyclophosphamide reçoit généralement des critiques positives en tant que médicament efficace dans le traitement de la vascularite systémique.