Singlon

Le traitement par Singlon améliore les symptômes de l’asthme diurnes et nocturnes, complète les effets cliniques des corticostéroïdes inhalés et réduit la fréquence annuelle des épisodes d’exacerbation de l’asthme et le besoin d’utilisation de bêta-agonistes.

Les indications Singlon

Les comprimés à croquer Singlon, 4 mg chacun, sont indiqués pour les enfants de 2 à 5 ans.

Singlon, comprimés à croquer, 5 mg chacun, est indiqué pour les enfants de 6 à 14 ans.

Traitement de l'asthme bronchique.

• En tant que traitement d'appoint de l'asthme bronchique chez les patients souffrant d'asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par des corticostéroïdes inhalés, ainsi que chez les patients présentant un contrôle clinique inadéquat de l'asthme avec des agonistes des récepteurs β-adrénergiques à courte durée d'action utilisés selon les besoins.
• En tant que traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour les patients souffrant d'asthme léger persistant qui n'ont pas eu récemment de crise d'asthme bronchique sévère nécessitant des corticostéroïdes oraux et ne peuvent pas utiliser de corticostéroïdes inhalés (voir et doses").

Prévention de l'asthme.

Prévention de l’asthme, dont la composante prédominante est le bronchospasme induit par l’exercice, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

Soulagement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière et permanente.

Les risques de symptômes neuropsychiatriques chez les patients atteints de rhinite allergique peuvent dépasser les bénéfices de Singlon. Par conséquent, Singlon doit être utilisé comme médicament de secours chez les patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance aux thérapies alternatives.

Formulaire de décharge

1 comprimé à croquer de 4 mg contient 4 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique - 4,16 mg);

1 comprimé à croquer de 5 mg contient 5 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique - 5,2 mg);

Autres ingrédients: mannitol (E 421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, arôme cerise (maltodextrine, amidon modifié, maltol), aspartame (E 951), oxyde de fer jaune (E 172).

Comprimés à croquer.

Propriétés physico-chimiques de base:

• Singlon, comprimés à croquer, 4 mg: comprimés à croquer de couleur crème, ovales, biconvexes, portant l'inscription en relief « R 13 » sur une face; environ 11 mm de long, environ 8 mm de large;
• Singlon, comprimés à croquer, 5 mg: comprimés à croquer de couleur crème, ronds, biconvexes, avec inscription en relief « R 14 » sur une face; avec présence possible de taches clairsemées de couleur plus foncée; environ 10 mm de diamètre.

Pharmacodynamique

Les leucotriènes à cystéinyle (LTC4, LTD4, LTE4) sont de puissants eicosanoïdes anti-inflammatoires sécrétés par diverses cellules, dont les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs proasthmatiques se lient aux récepteurs des leucotriènes à cystéinyle (CysLT) présents dans les voies respiratoires humaines et provoquent des réactions telles que bronchospasme, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire et augmentation du nombre d'éosinophiles.

Administré par voie orale, le montélukast est un principe actif qui se lie aux récepteurs CysLT1 avec une sélectivité et une affinité chimique élevées. Le montélukast est connu pour inhiber le bronchospasme après inhalation de LTD4 à la dose de 5 mg. Une bronchodilatation est observée dans les 2 heures suivant l'administration orale; cet effet s'ajoute à celui induit par les bêta-agonistes. Le traitement par montélukast a inhibé les phases précoces et tardives de la bronchoconstriction induite par la stimulation antigénique. Le montélukast a réduit le nombre d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les patients adultes et les enfants par rapport au placebo. Il est connu que l'administration de montélukast a réduit significativement le nombre d'éosinophiles dans les voies respiratoires (par analyse des expectorations) et le sang périphérique, tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme bronchique.

Pharmacocinétique

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Après administration orale de comprimés pelliculés à 10 mg chez l'adulte à jeun, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) a été atteinte après 3 heures (Tmax). La biodisponibilité orale moyenne était de 64 %. La prise d'aliments normaux n'a pas affecté la biodisponibilité ni la Cmax pendant l'administration orale du médicament. La sécurité et l'efficacité ont été confirmées lors d'études cliniques menées avec des comprimés pelliculés à 10 mg, indépendamment de l'heure des repas.

Pour les comprimés à croquer de 5 mg, la Cmax chez l'adulte a été atteinte 2 heures après administration orale à jeun. La biodisponibilité moyenne après administration orale est de 73 % et diminue à 63 % après administration avec un repas normal.

Après ingestion de comprimés à croquer de 4 mg à jeun chez les enfants de 2 à 5 ans, la Cmax est atteinte 2 heures après l'administration. La Cmax moyenne est 66 % plus élevée et la Cmin moyenne est plus basse que chez l'adulte après ingestion de comprimés de 10 mg.

Distribution

Plus de 99 % du montélukast se lie aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l'état d'équilibre est en moyenne de 8 à 11 litres. Lors d'études chez le rat utilisant du montélukast radiomarqué, la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique était minime. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration étaient également minimes.

Métabolisme

Le montélukast est activement métabolisé. Dans les études menées à doses thérapeutiques, les métabolites du montélukast ne sont pas détectables dans le plasma (à l'équilibre) chez les adultes et les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l'enzyme principale du métabolisme du montélukast. De plus, les cytochromes CYP ZA4 et 2C9 jouent un rôle mineur dans le métabolisme du montélukast, bien que l'itraconazole (un inhibiteur du CYP ZA4) n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du montélukast chez des volontaires sains recevant 10 mg de montélukast. D'après les résultats d'études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6. La participation des métabolites à l'action thérapeutique du montélukast est minime.

Conclusion

La clairance plasmatique du montélukast chez des volontaires adultes sains est en moyenne de 45 ml/min. Après administration orale de montélukast marqué par isotope, 86 % de la substance est excrétée dans les fèces en 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ce fait, combiné aux données sur la biodisponibilité du montélukast administré par voie orale, indique que le montélukast et ses métabolites sont presque entièrement excrétés dans la bile.

Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et chez les personnes âgées. Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant excrétés dans la bile, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points selon la classification de Child-Pugh) n'est disponible.

Lors de la prise de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n'a pas été observé lors de la prise de la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

Dosage et administration

Mode d'application

Administration orale. Les comprimés doivent être mâchés avant d'être avalés.

Les patients souffrant d'asthme bronchique et de rhinite allergique (saisonnière et perannuelle) doivent prendre 1 comprimé à croquer de 4 mg une fois par jour. Pour soulager les symptômes de la rhinite allergique, l'heure d'administration doit être adaptée individuellement.

Singlon, comprimés à croquer 4 mg

Ce médicament doit être utilisé chez les enfants sous la surveillance d'un adulte. Les enfants ayant des difficultés à utiliser les comprimés à croquer ne doivent pas recevoir ce médicament.

Singlon, comprimés à croquer 4 mg, ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 à 3 ans. La sécurité et l'efficacité de Singlon, comprimés à croquer 4 mg, chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

La dose recommandée pour les enfants de 2 à 5 ans est de 4 mg (1 comprimé à croquer) par jour, le soir. Administration pendant les repas: Singlon, comprimé à croquer de 4 mg, doit être administré 1 heure avant ou 2 heures après les repas. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie pour cette tranche d’âge.

Singlon, comprimés à croquer 5 mg

Singlon, comprimés à croquer 5 mg, ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité et l'efficacité de Singlon, comprimés à croquer 5 mg, chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

La posologie recommandée pour les enfants de 6 à 14 ans est de 5 mg (1 comprimé à croquer) par jour, le soir. Administration pendant les repas: Singlon, comprimé à croquer de 5 mg, doit être utilisé 1 heure avant ou 2 heures après les repas. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie pour cette tranche d’âge.

Les comprimés pelliculés contenant 10 mg de montélukast sont indiqués chez les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

Conseils généraux: L’effet thérapeutique de Singlon sur le contrôle de l’asthme bronchique se manifeste en un jour. Il est conseillé aux patients de poursuivre le traitement par Singlon même si l’asthme est contrôlé et pendant les périodes d’exacerbation.

Groupes de patients particuliers: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les mêmes doses sont utilisées pour les garçons et les filles.

L'utilisation de Singlon comme alternative aux corticoïdes inhalés à faible dose dans l'asthme bronchique léger persistant est recommandée. Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patients souffrant d'asthme modéré persistant. L'utilisation du montélukast comme alternative aux corticoïdes inhalés à faible dose chez les enfants souffrant d'asthme bronchique léger persistant ne doit être envisagée que chez les patients n'ayant pas présenté récemment de crises d'asthme bronchique sévères ayant nécessité une corticothérapie orale et n'étant pas éligibles. L'asthme bronchique léger persistant est défini par la survenue de symptômes asthmatiques plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois par jour, la survenue de symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une fois par semaine, et une fonction pulmonaire normale entre les épisodes d'asthme bronchique. En l'absence d'un contrôle adéquat de l'asthme, la nécessité d'un traitement anti-inflammatoire complémentaire ou différent devra être déterminée ultérieurement (généralement dans un délai d'un mois), en fonction de la prise en charge constante des symptômes d'asthme bronchique. Le contrôle de l'asthme bronchique doit être évalué régulièrement.

Utilisation de Singlon, comprimés à croquer 4 mg, pour la prévention de l'asthme bronchique chez les patients âgés de 2 à 5 ans, dont la principale composante est le bronchospasme d'effort. Singlon est recommandé chez les patients âgés de 2 à 5 ans pour la prévention du bronchospasme d'effort, qui peut être une manifestation majeure de l'asthme bronchique persistant nécessitant un traitement par corticoïdes inhalés. Les patients doivent être évalués après 2 à 4 semaines de traitement par montélukast. En l'absence de réponse adéquate, un traitement complémentaire ou différent doit être envisagé.

Traitement par Singlon en complément d'autres traitements de l'asthme bronchique. Si Singlon est utilisé en traitement d'appoint aux corticoïdes inhalés, il ne doit pas remplacer radicalement ces derniers (voir « Détails d'administration »).

Enfants.

Le médicament Singlon, comprimés à croquer, n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

Le médicament Singlon, comprimés à croquer de 4 mg, à utiliser chez les enfants de 2 à 5 ans.

Le médicament Singlon, comprimés à croquer de 5 mg, à utiliser chez les enfants de 6 à 14 ans.

Utiliser Singlon pendant la grossesse

Grossesse: Les études animales ne montrent aucun effet nocif sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Les données disponibles issues d'études de cohorte prospectives et rétrospectives publiées portant sur l'utilisation du montélukast par des femmes enceintes évaluant des malformations congénitales importantes chez l'enfant n'ont pas établi de risque associé à l'utilisation de ce médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, notamment la petite taille des échantillons, parfois la collecte de données rétrospectives et l'incompatibilité des groupes de comparaison.

Le médicament Singlon ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement. Des études chez le rat ont démontré que le montélukast passe dans le lait maternel. On ignore si le montélukast est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Singlon ne peut être utilisé pendant l’allaitement que si cela est considéré comme absolument nécessaire.

Contre-indications

• Hypersensibilité au montélukast ou à l’un des excipients du médicament.
• Enfants de moins de 2 ans.

Effets secondaires Singlon

Tableau de fréquence des effets indésirables

Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence*
Infections et infestations	Infections des voies respiratoires supérieures	Très fréquent
Troubles du sang et du système lymphatique	Tendance accrue aux saignements	Simple
	Thrombocytopénie	Rare
Système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie	Rare
	Infiltration éosinophile du foie	Rare
Du côté mental	Troubles du sommeil, y compris cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation, y compris comportement agressif ou hostilité, dépression, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, agitation, tremblements)	Rare
	Trouble du déficit de l'attention, troubles de la mémoire, tics.	Simple
	Hallucinations, désorientation, pensées et comportements suicidaires (suicidalité), trouble obsessionnel-compulsif, dysphémie	Rare
Système nerveux	Mal de tête	Fréquent
	Étourdissements, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions	Rare
Du côté du cœur	Palpitations cardiaques	Simple
Système respiratoire, thorax et organes médiastinaux.	Saignement de nez	Rare
	Syndrome de Churg-Strauss (voir rubrique « Spécificités d'utilisation »)	Rare
	Éosinophilie pulmonaire	Rare
Côté gastro-intestinal	Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales.	Fréquent
	Bouche sèche, dyspepsie.	Rare
Système hépatobiliaire	Transaminases sériques élevées SGPT(ALT), SGOT(AST).	Fréquent
	Hépatite (y compris les maladies hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes)	Rare
Peau et tissus sous-cutanés	Éruption cutanée ‡	Fréquent
	Tendance aux ecchymoses, à l'urticaire, aux démangeaisons	Rare
	Œdème de Quincke	Simple
	Érythème nodulaire, érythème polymorphe	Rare
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Arthralgie, myalgie, y compris spasmes musculaires	Rare
Troubles des reins et des voies urinaires	L'énurésie chez les enfants	Rare
Troubles généraux et effets indésirables causés par la prise du médicament	Hyperthermie ‡, soif	Fréquent
	Asthénie/fatigue accrue, malaise, œdème	Rare

*La fréquence a été définie selon la fréquence des rapports dans la base de données des essais cliniques: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), unique (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), rare (< 1/10 000).

†Cet effet indésirable a été signalé avec une fréquence « très fréquente » chez les patients utilisant du montélukast et chez les patients recevant un placebo au cours des essais cliniques.

‡Cette réaction indésirable a été signalée avec une fréquence « fréquente » chez les patients utilisant du montélukast ainsi que chez les patients recevant un placebo au cours des essais cliniques.

§Fréquence du « singulier ».

Surdosage

Il n'existe aucune information spécifique sur le surdosage de Singlon. Dans les études sur l'asthme bronchique chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu'à 200 mg/jour à des patients adultes pendant 22 semaines, et dans les études à court terme à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant environ une semaine; ces doses n'ont entraîné aucun effet indésirable cliniquement significatif.

Des cas de surdosage aigu de montélukast ont été signalés après l'homologation et au cours des essais cliniques. Ces cas comprenaient l'administration du médicament chez l'adulte et l'enfant à des doses supérieures à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et biologiques étaient cohérents avec le profil de sécurité observé chez les patients adultes et les enfants. Aucun effet indésirable n'a été signalé dans la plupart des cas de surdosage. Les effets indésirables les plus fréquemment observés, compatibles avec le profil de sécurité du montélukast, comprenaient: douleurs abdominales, somnolence, soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montélukast est excrété par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Singlon peut être administré en association avec d'autres médicaments couramment utilisés pour la prophylaxie ou le traitement à long terme de l'asthme bronchique. Lors d'études d'interactions médicamenteuses, la dose clinique de montélukast n'a eu aucun effet clinique significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

Chez les patients prenant du phénobarbital en concomitance, l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) du montélukast a été réduite d'environ 40 %. Le montélukast étant métabolisé par les CYP ZA4, 2C8 et 2C9, la prudence est de mise, en particulier chez les enfants, en cas d'administration concomitante de montélukast avec des inducteurs des CYP ZA4, 2C8 et 2C9, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses portant sur le montélukast et la rosiglitazone (substrat marqueur; médicament métabolisé par le CYP 2C8) ont montré que le montélukast n'est pas un inhibiteur du CYP 2C8 in vivo. Ainsi, le montélukast n'affecte pas significativement le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du ZA4. Lors d'une étude clinique d'interaction médicamenteuse avec le montélukast et le gemfibrozil (inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l'effet systémique du montélukast. En cas d'utilisation concomitante avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, aucun ajustement posologique du montélukast n'est nécessaire, mais le médecin doit tenir compte du risque accru d'effets indésirables.

D'après les résultats des études in vitro, aucune interaction cliniquement significative avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime) n'est attendue. L'administration concomitante de montélukast et d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP ZA4, n'a pas augmenté significativement l'exposition systémique au montélukast.

Conditions de stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

Les patients doivent être avertis que Singlon par voie orale ne doit jamais être utilisé pour le traitement des crises aiguës d'asthme bronchique et qu'ils doivent toujours avoir sur eux un médicament d'urgence approprié. En cas de crise aiguë, des bêta-agonistes à courte durée d'action inhalés doivent être utilisés. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s'ils ont besoin d'une dose plus importante de bêta-agonistes à courte durée d'action que d'habitude.

Le traitement par corticostéroïdes inhalés ou oraux ne doit pas remplacer brutalement le montélukast.

Il n’existe aucune donnée permettant de soutenir que la dose de corticostéroïdes oraux puisse être réduite en cas d’utilisation concomitante de montélukast.

Dans des cas isolés, une éosinophilie systémique, parfois accompagnée de manifestations cliniques de vascularite (appelée syndrome de Churg-Strauss) traitée par corticothérapie systémique, peut être observée chez les patients recevant des antiasthmatiques, dont le montélukast. Ces cas ont généralement (mais pas toujours) été associés à une réduction de la dose ou à l'arrêt des corticoïdes oraux. Le lien possible entre les antagonistes des récepteurs des leucotriènes et la survenue d'un syndrome de Churg-Strauss ne peut être ni réfuté ni confirmé. Les cliniciens doivent être conscients de la possibilité que les patients présentent une éosinophilie, une éruption cutanée vascularitique, une aggravation des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques et/ou une neuropathie. Les patients présentant de tels symptômes doivent être réexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par montélukast ne permet pas aux patients souffrant d’asthme bronchique sensible à l’acide acétylsalicylique d’utiliser de l’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées chez des adultes, des enfants et des adolescents traités par Singlon (voir rubrique « Effets indésirables »). Les médecins et les patients doivent être informés de la possibilité de réactions neuropsychiatriques. Les patients et/ou les observateurs doivent être informés de la nécessité d'informer leur médecin si de telles modifications surviennent. Les médecins doivent évaluer attentivement les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Singlon si de telles réactions apparaissent.

Singlon, comprimés à croquer de 4 mg, contient 1,2 mg d'aspartame dans chaque comprimé, soit l'équivalent de 0,674 mg de phénylalanine par dose.

Singlon, comprimés à croquer de 5 mg, contient 1,5 mg d'aspartame dans chaque comprimé, soit l'équivalent de 0,842 mg de phénylalanine par dose.

L'aspartame est hydrolysé dans le tube digestif lorsqu'il est pris par voie orale. L'un des principaux produits de l'hydrolyse est la phénylalanine, qui peut être nocive pour les patients atteints de phénylcétonurie.

Ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à croquer, ce qui signifie qu’ils sont pratiquement sans sodium.

Capacité à influencer la vitesse de réaction lors de la conduite d'un véhicule motorisé ou d'autres mécanismes.

Le montélukast n'a aucun effet attendu sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser d'autres mécanismes. Cependant, une somnolence et des étourdissements peuvent survenir chez certains patients. Ces derniers doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser d'autres mécanismes pendant le traitement par Singlon.

Durée de conservation

2 ans.