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Causes et pathogénie de la galactosémie
Dernière revue: 04.07.2025
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Galactosémie de type I
Maladie autosomique récessive associée à des mutations du gène de la galactose-1-phosphate uridyltransférase (GALT). Ce gène est localisé en 9p13. À ce jour, plus de 180 mutations différentes ont été décrites, principalement des mutations faux-sens. Les plus fréquentes sont les mutations Q188R et K285N, qui représentent ensemble plus de 70 % de tous les allèles mutants dans les populations européennes et sont à l'origine du développement de la forme classique de galactosémie. Un grand nombre de substitutions nucléotidiques intra-introniques et intra-exoniques ont également été décrites dans le gène GALT. Leur présence, seule ou en diverses combinaisons avec des allèles mutants, peut affecter l'activité résiduelle de l'enzyme. L'une des substitutions intragéniques les plus étudiées est la mutation N314D, dite variante de Duarte. La présence de N314D seul, même à l'état homozygote, n'entraîne généralement pas le développement de la maladie, mais modifie le niveau d'activité enzymatique. Les combinaisons N314D/allèle normal et N314D/Q188R entraînent respectivement 75 et 25 % de l'activité enzymatique normale. La fréquence de l'allèle N314D chez les individus sains de diverses populations est, selon les données de la littérature, de 6 à 8 %.
Galactosémie de type II
La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Des mutations du gène GK1, localisé en 17q24, ont été décrites chez la plupart des patients, notamment la mutation P28T observée chez les gitans.
Galactosémie de type III
La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Le gène de l'UDP-galactose-4-épimérase (GALE) est localisé sur le chromosome 1p36. Plusieurs mutations ont été décrites, dont la mutation V94M, associée à une forme grave de la maladie.
Pathogénèse de la galactosémie
Galactosémie de type I
La galactose-1-phosphate uridyltransférase, ainsi que d'autres enzymes impliquées dans le métabolisme du galactose – la galactokinase et la galactoépimérase –, convertit le galactose, un composant du sucre du lait, en glucose. Un déficit en galactose-1-phosphate uridyltransférase entraîne une accumulation de galactose et de galactose-1-phosphate. Ces substances ont un effet toxique sur le métabolisme de nombreux tissus – le cerveau, le foie, les reins et les intestins. L'une des manifestations du syndrome de toxicité est l'inhibition de l'activité bactéricide des leucocytes, ce qui contribue au développement d'un sepsis. L'acidose hyperchlorémique peut être causée par une intoxication accompagnée d'un dysfonctionnement tubulo-rénal ou survenir secondairement à des troubles gastro-intestinaux chroniques.
Le galactitol et le galactonate s'accumulent dans les tissus avec le galactose-1-phosphate. Le développement de cataractes en cas de déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase est dû à l'accumulation de galactitol. L'efficacité insuffisante d'un régime sans galactose dans la galactosémie de type I s'explique par le mécanisme d'auto-intoxication des patients, notamment la biosynthèse constante du galactose (à partir du glucose) due à la formation de galactose-1-phosphate à partir de l'uridine diphosphogalactose. Une diminution de la concentration d'uridine diphosphogalactose perturbe la synthèse des galactosides; cela pourrait être à l'origine de troubles neurologiques.
Galactosémie de type II
Lorsque l'enzyme est déficiente, la phosphorylation du galactose est perturbée. La cataracte résulte de l'accumulation de galactotitol dans le cristallin, ce qui perturbe la structure de ses fibres et entraîne une dénaturation des protéines.
Galactosémie de type III
L'UDP-galactose-4-épimérase, en association avec d'autres enzymes – la galactokinase et la galactose-1-phosphate uridyltransférase – convertit le galactose, un composant du sucre du lait, en glucose. Cette enzyme est bifonctionnelle et participe également à l'interconversion de l'UDP-N-acétylgalactosamine et de l'UDP-N-acétylglucosamine, composants importants des polysaccharides et des galactolipides. Un déficit enzymatique entraîne l'accumulation d'UDP-galactose et de galactose-1-phosphate. La pathogénèse du déficit systémique en UDP-galactose-4-épimérase est similaire à celle de la galactosémie de type I, mais la toxicité est moins prononcée.
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