Causes de la sclérodermie systémique juvénile

Les causes de la sclérodermie n'ont pas été suffisamment étudiées. Elles suggèrent une combinaison complexe de facteurs hypothétiques et déjà connus: génétiques, infectieux, chimiques, y compris médicinaux, qui déclenchent un ensemble complexe de processus auto-immuns et fibrosants, ainsi que des troubles microcirculatoires.

Le lien entre la sclérodermie et les infections virales est abordé. On suppose que les virus sont capables de provoquer la maladie par mimétisme moléculaire. On sait que la sclérodermie se développe souvent chez les enfants après une infection aiguë, une vaccination, un stress, une exposition excessive au soleil ou une hypothermie.

La prédisposition génétique à la sclérodermie est confirmée par la présence de cas familiaux, notamment de jumeaux monozygotes, ainsi que par une prédisposition héréditaire aux maladies rhumatismales et à médiation immunitaire. Des études de cohorte ont montré que la sclérodermie systémique est observée chez 1,5 à 1,7 % des parents au premier degré des patients, ce qui dépasse largement la fréquence observée dans la population.

Le nombre de facteurs environnementaux endommageant l'endothélium vasculaire, entraînant le développement de réactions immunitaires et la formation de fibrose, est en constante augmentation. Ces dernières années, des cas de sclérodermie et de syndromes sclérodermiques ont été identifiés suite à un contact avec du chlorure de vinyle, du silicone, de la paraffine, des solvants organiques, de l'essence, après la prise de certains médicaments [bléomycine, tryptophane (L-tryptophane)] et la consommation d'aliments de mauvaise qualité (« syndrome de l'huile toxique espagnole »).

Pathogénèse

Les principaux liens dans la pathogenèse de la sclérodermie systémique sont les processus d'augmentation de la formation de collagène et de fibrose, les troubles de la microcirculation résultant de changements inflammatoires et de spasmes des petites artères, des artérioles et des capillaires, et les troubles de l'immunité humorale avec la production d'auto-anticorps contre les composants du tissu conjonctif - laminine, collagène de type IV et composants du noyau cellulaire.

Les patients atteints de sclérodermie développent un phénotype spécifique de fibroblastes produisant des quantités excessives de collagène, de fibronectine et de glycosaminoglycanes. Ce collagène synthétisé en excès se dépose dans la peau et les tissus sous-jacents, ainsi que dans le stroma des organes internes, entraînant l'apparition des manifestations cliniques caractéristiques de la maladie.

Les lésions vasculaires généralisées de la microcirculation constituent le deuxième maillon important de la pathogenèse de la maladie. Les lésions endothéliales de la sclérodermie systémique s'expliquent par la présence de l'enzyme granzyme A dans le sérum de certains patients. Cette enzyme, sécrétée par les lymphocytes T activés, dégrade le collagène de type IV, endommageant ainsi la membrane basale vasculaire. Ces lésions endothéliales s'accompagnent d'une augmentation des taux sériques de facteur VIII de coagulation et de facteur von Willebrand. La liaison du facteur von Willebrand à la couche sous-endothéliale favorise l'activation plaquettaire, la libération de substances augmentant la perméabilité vasculaire et le développement d'œdèmes. Les plaquettes activées sécrètent le facteur de croissance plaquettaire et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta), qui favorisent la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes, stimulent la synthèse du collagène et provoquent une fibrose de l'intima, de l'adventice et des tissus périvasculaires, s'accompagnant d'une altération des propriétés rhéologiques du sang. Une fibrose de l'intima des artérioles, un épaississement des parois et un rétrécissement de la lumière des vaisseaux jusqu'à leur occlusion complète, une microthrombose et, par conséquent, des changements ischémiques se développent.

L'altération de l'immunité cellulaire joue également un rôle dans la pathogenèse de la sclérodermie. Ceci est démontré par la formation d'infiltrats cellulaires mononucléaires dans la peau aux premiers stades de la maladie, autour des vaisseaux et aux endroits où le tissu conjonctif s'accumule, ainsi que par une altération de la fonction des lymphocytes T auxiliaires et des cellules tueuses naturelles. Le facteur de croissance plaquettaire TGF-bêta, le facteur de croissance du tissu conjonctif et l'endothéline-I sont présents dans la peau affectée des patients atteints de sclérodermie systémique. Le TGF-bêta stimule la synthèse des composants de la matrice extracellulaire, notamment les collagènes de types I et III, et favorise indirectement le développement de la fibrose en inhibant l'activité des métalloprotéinases. Dans la sclérodermie systémique, l'immunité cellulaire, mais aussi humorale, est altérée; la présence de certains anticorps suggère notamment le rôle de réactions auto-immunes.

Un lien important dans la pathogenèse réside dans les perturbations de l'apoptose des fibroblastes observées dans la sclérodermie systémique. Ainsi, une population de fibroblastes résistants à l'apoptose et fonctionnant de manière autonome avec une activité synthétique maximale sans stimulation supplémentaire est sélectionnée.

L'apparition du syndrome de Raynaud est probablement le résultat d'une perturbation de l'interaction de certains médiateurs endothéliaux (oxyde nitrique, endothéline-I, prostaglandines), plaquettaires (sérotonine, bêta-thromboglobuline) et neuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine, polypeptide intestinal vasoactif).

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