Barbituriques

Les barbituriques sont des dérivés de l'acide barbiturique. Depuis leur création et leur introduction en pratique en 1903, ils sont largement utilisés dans le monde entier comme hypnotiques et anticonvulsivants. En anesthésiologie, leur utilisation est plus ancienne que celle des autres anesthésiques intraveineux.

Ces dernières années, ils ont cédé la place à la position hypnotique dominante qu'ils occupaient depuis plusieurs décennies. Actuellement, la liste des barbituriques utilisés en anesthésie se limite au thiopental sodique, au méthohexital et à l'hexobarbital. Le thiopental sodique était l'hypnotique de référence pour l'induction de l'anesthésie de 1934 jusqu'à l'introduction du propofol en 1989. Le phénobarbital (voir section III), administré par voie orale, peut être utilisé en prémédication.

La classification des barbituriques selon leur durée d'action n'est pas tout à fait correcte, car même après l'utilisation de médicaments à action ultra-courte, leur concentration plasmatique résiduelle et leurs effets persistent pendant plusieurs heures. De plus, la durée d'action varie considérablement avec l'administration par perfusion. Par conséquent, il est justifié de classer les barbituriques uniquement selon la nature de la substitution chimique des atomes de carbone dans l'acide barbiturique. Les oxybarbituriques (hexobarbital, méthohexital, phénobarbital, pentobarbital, sécobarbital) conservent un atome d'oxygène en position de 2e atome de carbone. Chez les thiobarbituriques (thiopental sodique, thiamylal), cet atome est remplacé par un atome de soufre.

L'effet et l'activité des barbituriques dépendent largement de leur structure. Par exemple, le degré de ramification des chaînes en positions 2 et 5 des atomes de carbone du cycle barbiturique détermine l'intensité et la durée de l'effet hypnotique. C'est pourquoi le thiamylal et le sécobarbital sont plus puissants que le thiopental sodique et agissent plus longtemps. Le remplacement du deuxième atome de carbone par un atome de soufre (sulfuration) augmente la liposolubilité et fait ainsi des barbituriques un hypnotique puissant à action rapide et à durée d'action plus courte (thiopental sodique). Le groupe méthyle sur l'atome d'azote détermine la courte durée d'action du médicament (méthohexital), mais augmente la probabilité de réactions excitatrices. La présence d'un groupe phényle en position 5 de l'atome confère une activité anticonvulsivante accrue (phénobarbital).

La plupart des barbituriques possèdent des stéréoisomères dus à la rotation autour du 5e atome de carbone. Avec la même capacité à pénétrer le système nerveux central et une pharmacocinétique similaire, les isomères 1 du thiopental sodique, du thiamylal, du pentobarbital et du sécobarbital sont presque deux fois plus puissants que les isomères d. Le méthohexital possède quatre stéréoisomères. L'isomère bêta-1 est 4 à 5 fois plus puissant que l'isomère a-1. Cependant, l'isomère bêta est responsable d'une activité motrice excessive. Par conséquent, tous les barbituriques sont produits sous forme de mélanges racémiques.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituriques: leur place en thérapie

Actuellement, les barbituriques sont principalement utilisés pour induire l'anesthésie. L'hexobarbital et le méthohexital sont généralement administrés en solution à 1 %, et le thiopental sodique en solution à 1-2,5 %. Une perte de connaissance, observée sur les signes cliniques et électroencéphalographiques, ne reflète pas la profondeur de l'anesthésie et peut s'accompagner d'une hyperréflexie. Par conséquent, les manipulations traumatiques, y compris l'intubation trachéale, doivent être réalisées en association avec d'autres médicaments (opioïdes). L'avantage du méthohexital est une reprise de conscience plus rapide après son administration, ce qui est important en ambulatoire. Cependant, il provoque plus souvent des myoclonies, des hoquets et d'autres signes d'excitation que le thiopental sodique.

Les barbituriques sont désormais rarement utilisés comme agent d'entretien de l'anesthésie. Cela est dû à la présence d'effets secondaires et à une pharmacocinétique inadaptée. Ils peuvent être utilisés comme monoanesthésiques en cardioversion et en électroconvulsivothérapie. Avec l'avènement de la benzodiazépine, leur utilisation comme agents de prémédication a été fortement limitée.

En unité de soins intensifs (USI), les barbituriques sont utilisés pour prévenir et soulager les crises d'épilepsie, pour réduire la pression intracrânienne chez les patients neurochirurgicaux et, plus rarement, comme sédatifs. L'utilisation de barbituriques pour obtenir une sédation n'est pas justifiée en cas de douleur. Dans certains cas, les barbituriques sont utilisés pour soulager l'agitation psychomotrice.

Des expériences sur des animaux ont montré que de fortes doses de barbituriques entraînent une diminution de la pression artérielle moyenne, de la MC et de la PM02. Le méthohexital a un effet moindre sur le métabolisme et la vasoconstriction que le thiopental sodique, et agit également plus brièvement. En créant une occlusion artérielle cérébrale, les barbituriques réduisent la zone d'infarctus, mais ne sont d'aucun bénéfice en cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'arrêt cardiaque.

Chez l'homme, le thiopental sodique à une dose de 30 à 40 mg/kg de poids corporel a assuré une protection lors d'une chirurgie valvulaire cardiaque sous circulation artificielle (CA) normothermique. Le thiopental sodique protège les zones cérébrales mal perfusées chez les patients présentant une PIC accrue due à une endartériectomie carotidienne et à un anévrisme de l'aorte thoracique. Cependant, de telles doses élevées de barbituriques provoquent une hypotension systémique sévère, nécessitent un soutien inotrope plus important et s'accompagnent d'une période d'éveil prolongée.

La capacité des barbituriques à améliorer la survie cérébrale après une ischémie générale et une hypoxie dues à un traumatisme crânien ou à un arrêt circulatoire n'a pas été confirmée.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le mécanisme de la dépression du SNC par les anesthésiques intraveineux n'est pas totalement élucidé. Selon les concepts modernes, il n'existe pas de mécanisme universel applicable à tous les anesthésiques généraux. Les théories lipidiques et protéiques ont été remplacées par la théorie des canaux ioniques et des neurotransmetteurs. Il est connu que le fonctionnement du système nerveux central s'effectue dans des conditions d'équilibre entre les systèmes qui activent et inhibent la conduction de l'influx nerveux. Le GABA est considéré comme le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Son principal site d'action est le récepteur GABA, un complexe glycoprotéique hétérooligomérique composé d'au moins cinq sites regroupés autour des canaux chlorure. L'activation du récepteur GABA entraîne une augmentation de l'afflux d'ions chlorure dans la cellule, une hyperpolarisation membranaire et une diminution de la réponse du neurone postsynaptique aux neurotransmetteurs excitateurs. Outre le récepteur GABA, le complexe contient des benzodiazépines, des barbituriques, des stéroïdes, des picrotoxines et d'autres sites de liaison. Les anesthésiques IV peuvent interagir différemment avec différents sites du complexe récepteur GABAA.

Les barbituriques, d'une part, réduisent la vitesse de dissociation du GABA du récepteur activé, prolongeant ainsi l'ouverture du canal ionique. D'autre part, à des concentrations légèrement plus élevées, imitant le GABA même en son absence, ils activent directement les canaux chlorure. Contrairement aux barbituriques, leur action est moins sélective: ils peuvent inhiber l'activité des neurotransmetteurs excitateurs, y compris en dehors des synapses. Ceci pourrait expliquer leur capacité à induire la phase chirurgicale de l'anesthésie. Ils inhibent sélectivement la conduction des influx nerveux dans les ganglions du système nerveux sympathique, ce qui s'accompagne, par exemple, d'une baisse de la pression artérielle.

Effets des barbituriques sur le système nerveux central

Les barbituriques ont des effets sédatifs, hypnotiques et anticonvulsivants dose-dépendants.

Selon la posologie, les barbituriques provoquent une sédation, un sommeil et, en cas de surdosage, une anesthésie chirurgicale et un coma. L'intensité des effets sédatifs-hypnotiques et anticonvulsivants varie selon les barbituriques. Selon leur intensité relative sur le système nerveux central et le système nerveux vague, ils sont classés dans l'ordre suivant: méthohexital > thiamylal > thiopental sodique > hexobarbital. De plus, à doses équivalentes, le méthohexital est environ 2,5 fois plus puissant que le thiopental sodique et son effet est 2 fois plus court. L'effet des autres barbituriques est moins prononcé.

À doses subanesthésiques, les barbituriques peuvent provoquer une sensibilité accrue à la douleur (hyperalgésie), accompagnée de larmoiement, de tachypnée, de tachycardie, d'hypertension et d'agitation. De ce fait, les barbituriques étaient même considérés comme des antianalgésiques, ce qui n'a pas été confirmé par la suite.

Les propriétés anticonvulsivantes des barbituriques s'expliquent principalement par l'activation postsynaptique du GABA, les modifications de la conductivité membranaire des ions chlorure et l'antagonisme des excitations glutaminergiques et cholinergiques. De plus, un blocage présynaptique de l'entrée des ions calcium dans les terminaisons nerveuses et une diminution de la libération de médiateurs sont possibles. Les barbituriques ont des effets différents sur l'activité convulsive. Ainsi, le thiopental sodique et le phénobarbital permettent de stopper rapidement les convulsions lorsque d'autres médicaments sont inefficaces. Le méthohexital peut provoquer des convulsions lorsqu'il est utilisé à fortes doses et en perfusion prolongée.

Les modifications électroencéphalographiques induites par les barbituriques dépendent de leur dose et diffèrent en phase: d'une activité rapide à faible voltage après l'administration de faibles doses, en passant par des ondes mixtes de forte amplitude et de basse fréquence à 5 et 9 ondes lors de l'approfondissement de l'anesthésie, jusqu'à des bouffées de suppression et un EEG plat. L'image après la perte de connaissance est similaire à celle du sommeil physiologique. Cependant, même avec une telle image EEG, une stimulation douloureuse intense peut provoquer un réveil.

L'effet des barbituriques sur les potentiels évoqués présente des particularités. On observe des variations dose-dépendantes des potentiels évoqués somatosensoriels (PESS) et des potentiels évoqués auditifs (PEA) cérébraux. Cependant, même lorsqu'un EEG isoélectrique est réalisé sous thiopental sodique, les composantes des PESS sont disponibles pour l'enregistrement. Le thiopental sodique réduit davantage l'amplitude des potentiels évoqués moteurs (PEM) que le méthohexital. L'indice bispectral (BIS) est un bon critère pour l'effet hypnotique des barbituriques.

Les barbituriques sont considérés comme des médicaments protecteurs du cerveau. En particulier, le phénobarbital et le thiopental sodique suppriment les modifications électrophysiologiques, biochimiques et morphologiques résultant de l'ischémie, améliorant ainsi la régénération des cellules pyramidales cérébrales. Cette protection pourrait être due à plusieurs effets neuroprotecteurs directs et indirects:

• diminution du métabolisme cérébral dans les zones de forte activité cérébrale;
• suppression de l'excitation par inactivation de l'oxyde nitrique (NO), affaiblissement de l'activité convulsive du glutamate (pendant l'ischémie, K+ quitte les neurones par les canaux récepteurs des cations glutamate, et Na+ et Ca2+ entrent, provoquant un déséquilibre du potentiel de membrane neuronale);
• vasoconstriction des zones saines du cerveau et dérivation du sang vers les zones affectées;
• réduction de la pression intracrânienne;
• augmentation de la pression de perfusion cérébrale (PPC);
• stabilisation des membranes liposomales;
• réduire la production de radicaux libres.

Il convient toutefois de rappeler que les fortes doses de barbituriques, associées à leur effet hémodynamique négatif, renforcent l'immunosuppression, ce qui peut limiter leur efficacité clinique. Le thiopental sodique peut être utile chez les patients neurochirurgicaux présentant une augmentation de la pression intracrânienne (IMC) (diminution du débit de perfusion et de la consommation d'oxygène par le cerveau - PM02), avec occlusion des vaisseaux intracrâniens, c'est-à-dire une ischémie focale.

L'effet des barbituriques sur le système cardiovasculaire

Les effets cardiovasculaires des médicaments sont déterminés par la voie d'administration et, en cas d'injection intraveineuse, dépendent de la dose utilisée, du volume sanguin circulant initial (VSC), de l'état du système cardiovasculaire et du système nerveux autonome. Chez les patients normovolémiques, après l'administration d'une dose d'induction, on observe une baisse transitoire de la pression artérielle de 10 à 20 % avec une augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque de 15 à 20/min. La cause principale est la veinodilatation périphérique, résultant de la dépression du centre vasomoteur du bulbe rachidien et d'une diminution de la stimulation sympathique du système nerveux central. La dilatation des vaisseaux capacitifs et la diminution du retour veineux entraînent une diminution du débit cardiaque (DC) et de la pression artérielle. La contractilité myocardique diminue moins qu'avec les anesthésiques par inhalation, mais davantage qu'avec les autres anesthésiques intraveineux. Les mécanismes possibles incluent l'effet sur le courant calcique transmembranaire et la captation du monoxyde d'azote. Le baroréflexe est légèrement modifié et la fréquence cardiaque augmente, sous l'effet de l'hypotension, de manière plus significative avec le méthohexital qu'avec le thiopental sodique. L'augmentation de la fréquence cardiaque entraîne une augmentation de la consommation myocardique d'oxygène. L'OPSS reste généralement inchangé. En l'absence d'hypoxémie et d'hypercapnie, aucun trouble du rythme n'est observé. Des doses plus élevées ont un effet direct sur le myocarde. La sensibilité myocardique aux catécholamines diminue. Dans de rares cas, un arrêt cardiaque peut survenir.

Les barbituriques contractent les vaisseaux cérébraux, réduisant le débit sanguin cérébral (DSC) et la pression intracrânienne (PIC). La PA diminue moins que la pression intracrânienne, de sorte que la perfusion cérébrale ne subit pas de modification significative (la PPC augmente même généralement). Ceci est extrêmement important pour les patients présentant une PIC élevée.

Le degré de PM02 est également dose-dépendant et reflète une diminution de la demande neuronale en oxygène, mais pas métabolique. Les concentrations de lactate, de pyruvate, de phosphocréatine, d'adénosine triphosphate (ATP) et de glucose ne varient pas significativement. Une véritable diminution de la demande métabolique en oxygène du cerveau n'est obtenue qu'en créant une hypothermie.

Après l'administration de barbituriques pendant l'induction, la pression intraoculaire diminue d'environ 40 %. Leur utilisation est donc sûre pour toutes les interventions ophtalmologiques. L'utilisation de suxaméthonium ramène la pression intraoculaire à son niveau initial, voire la dépasse.

Les barbituriques réduisent le métabolisme basal, provoquant une perte de chaleur par vasodilatation. Une baisse de la température corporelle et une perturbation de la thermorégulation peuvent s'accompagner de frissons postopératoires.

Effets des barbituriques sur le système respiratoire

Les effets des médicaments dépendent de la dose, du débit d'administration et de la qualité de la prémédication. Comme d'autres anesthésiques, les barbituriques entraînent une diminution de la sensibilité du centre respiratoire aux stimulants naturels de son activité – CO₂ et O₂. Suite à cette dépression centrale, la profondeur et la fréquence respiratoire (FR) diminuent jusqu'à l'apnée. La normalisation des paramètres ventilatoires est plus rapide que le rétablissement de la réaction du centre respiratoire à l'hypercapnie et à l'hypoxémie. La toux, le hoquet et les myoclonies compliquent la ventilation pulmonaire.

L'effet vagotonique prononcé des barbituriques peut, dans certains cas, être à l'origine d'une hypersécrétion de mucus. Un laryngospasme et un bronchospasme sont possibles. Ces complications surviennent généralement lors de la mise en place d'une voie aérienne (sonde d'intubation, masque laryngé) sous anesthésie superficielle. Il convient de noter qu'avec l'induction par barbituriques, les réflexes laryngés sont moins inhibés qu'après l'administration de doses équivalentes de propofol. Les barbituriques inhibent le mécanisme protecteur de la clairance mucociliaire de l'arbre trachéobronchique (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Effets sur le tractus gastro-intestinal, le foie et les reins

L'induction de l'anesthésie par barbituriques n'a pas d'effet significatif sur le foie et le tractus gastro-intestinal des patients en bonne santé. Les barbituriques, en augmentant l'activité du nerf vague, augmentent la sécrétion de salive et de mucus dans le tractus gastro-intestinal. L'hexobarbital inhibe la motricité intestinale. Utilisé à jeun, les nausées et les vomissements sont rares.

En diminuant la pression artérielle systémique, les barbituriques peuvent réduire le débit sanguin rénal, la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. Un traitement par perfusion adéquat et la correction de l'hypotension préviennent les effets cliniquement significatifs des barbituriques sur les reins.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effet sur la réponse endocrinienne

Le thiopental sodique réduit les concentrations plasmatiques de cortisol. Cependant, contrairement à l'étomidate, il n'empêche pas la stimulation corticosurrénalienne consécutive au stress chirurgical. Les patients atteints de myxœdème présentent une sensibilité accrue au thiopental sodique.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effet sur la transmission neuromusculaire

Les barbituriques n'affectent pas la jonction neuromusculaire et ne provoquent pas de relaxation musculaire. À fortes doses, ils réduisent la sensibilité de la membrane postsynaptique de la synapse neuromusculaire à l'action de l'acétylcholine et diminuent le tonus des muscles squelettiques.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolérance

Les barbituriques peuvent induire des enzymes microsomales hépatiques impliquées dans leur propre métabolisme. Cette auto-induction est un mécanisme possible de développement de la tolérance. Cependant, la tolérance aiguë aux barbituriques est plus rapide que l'induction enzymatique. Une tolérance maximale multiplie par six les besoins en médicaments. La tolérance à l'effet sédatif des barbituriques se développe plus rapidement et est plus prononcée qu'à l'effet anticonvulsivant.

Une tolérance croisée aux sédatifs-hypnotiques ne peut être exclue. Ce phénomène doit être pris en compte compte tenu de l'abus avéré de ces médicaments en milieu urbain et de la prévalence de la polytoxicomanie.

Pharmacocinétique

En tant qu'acides faibles, les barbituriques sont très rapidement absorbés dans l'estomac et l'intestin grêle. Les sels de sodium sont absorbés plus rapidement que les acides libres tels que le barbital et le phénobarbital.

Le barbamyl, l'hexobarbital, le méthohexital et le thiopental sodique peuvent être administrés par voie intramusculaire. Le barbital peut également être administré par voie rectale sous forme de lavements (préféré chez l'enfant). Le méthohexital, le thiopental sodique et l'hexobarbital peuvent également être administrés par voie rectale sous forme de solution à 5 %; leur délai d'action est plus lent.

La principale voie d'administration des barbituriques est la voie intraveineuse. La vitesse et l'efficacité de la pénétration du médicament à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) sont déterminées par ses caractéristiques physicochimiques. Les médicaments dont la taille moléculaire est plus petite, la liposolubilité plus élevée et le degré de liaison aux protéines plasmatiques plus faible présentent une plus grande capacité de pénétration.

La liposolubilité des barbituriques est presque entièrement déterminée par la liposolubilité de la partie non ionisée (non dissociée) du médicament. Le degré de dissociation dépend de leur capacité à former des ions en milieu aqueux et du pH de ce milieu. Les barbituriques sont des acides faibles dont la constante de dissociation (pKa) est légèrement supérieure à 7. Cela signifie qu'à pH sanguin physiologique, environ la moitié du médicament est à l'état non ionisé. En cas d'acidose, la capacité de dissociation des acides faibles diminue, ce qui entraîne une augmentation de la forme non ionisée du médicament, c'est-à-dire de sa forme permettant au médicament de pénétrer la BHE et d'exercer un effet anesthésique. Cependant, la totalité du médicament non ionisé ne pénètre pas dans le SNC. Une certaine partie se lie aux protéines plasmatiques; ce complexe, en raison de sa grande taille, perd sa capacité à traverser les barrières tissulaires. Ainsi, une diminution de la dissociation et une augmentation simultanée de la liaison aux protéines plasmatiques sont des processus antagonistes.

En raison de la présence d'un atome de soufre, les thiobarbituriques se lient plus fortement aux protéines que les oxybarbituriques. Les affections entraînant une diminution de la liaison des médicaments aux protéines (cirrhose du foie, urémie, chez le nouveau-né) peuvent entraîner une sensibilité accrue aux barbituriques.

La distribution des barbituriques est déterminée par leur liposolubilité et leur flux sanguin dans les tissus. Les thiobarbituriques et le méthohexital sont facilement solubles dans les graisses; leur effet sur le système nerveux central commence donc très rapidement, environ lors d'un cycle circulatoire avant-bras-cerveau. En peu de temps, la concentration des médicaments dans le sang et le cerveau s'équilibre, puis leur redistribution intensive vers d'autres tissus se produit (Vdss – volume de distribution à l'état d'équilibre), ce qui entraîne une diminution de la concentration des médicaments dans le système nerveux central et un arrêt rapide de l'effet après un seul bolus. En cas d'hypovolémie, l'apport sanguin au cerveau est moins réduit qu'aux muscles et au tissu adipeux. La concentration de barbituriques dans la chambre centrale (plasma sanguin, cerveau) augmente, ce qui entraîne une dépression cérébrale et cardiovasculaire plus importante.

Le thiopental sodique et les autres barbituriques s'accumulent bien dans le tissu adipeux, mais ce processus se développe lentement en raison d'une mauvaise perfusion du tissu adipeux. En cas d'administration répétée ou de perfusion prolongée, les muscles et les tissus adipeux sont largement saturés en médicament, et leur retour dans la circulation sanguine est retardé. La fin de l'effet du médicament dépend de la lenteur de son absorption par le tissu adipeux et de sa clairance. Cela entraîne une augmentation significative de la demi-vie, c'est-à-dire du temps nécessaire pour réduire de moitié la concentration plasmatique du médicament. La présence d'importants dépôts graisseux contribue à prolonger l'effet des barbituriques.

Les barbituriques étant des acides faibles, l'acidose augmente leur fraction non ionisée, plus liposoluble que la fraction ionisée, et pénètre donc plus rapidement la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, l'acidose augmente et l'alcalose diminue l'effet des barbituriques. Cependant, contrairement aux modifications métaboliques, les modifications respiratoires du pH sanguin ne s'accompagnent pas de modifications aussi importantes du degré d'ionisation et de la capacité des médicaments à traverser la barrière hémato-encéphalique.

Les oxybarbituriques sont métabolisés uniquement dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, tandis que les thiobarbituriques sont métabolisés dans une certaine mesure hors du foie (probablement dans les reins et le SNC). Les barbituriques subissent l'oxydation des chaînes latérales au niveau du 5e atome de carbone. Les alcools, acides et cétones ainsi obtenus sont généralement inactifs. L'oxydation est beaucoup plus lente que la redistribution tissulaire.

Par oxydation de la chaîne latérale en C5, désulfuration en position C2 et ouverture hydrolytique du cycle barbiturique, le thiopental sodique est métabolisé en hydroxythiopental et en dérivés d'acides carboxyliques instables. À fortes doses, une désulfuration peut se produire pour former du pentobarbital. Le taux de métabolisme du thiopental sodique après une administration unique est de 12 à 16 % par heure.

Le méthohexital est métabolisé par déméthylation et oxydation. Sa dégradation est plus rapide que celle du thiopental sodique en raison de sa moindre liposolubilité et de sa plus grande disponibilité métabolique. L'oxydation de la chaîne latérale produit de l'hydrométhohexital inactif. La liaison protéique des deux médicaments est importante, mais la clairance du thiopental sodique est plus faible en raison d'une extraction hépatique plus faible. Français Étant donné que T1/2p est directement proportionnel au volume de distribution et inversement proportionnel à la clairance, la différence de T1/2(3 entre le thiopental sodique et le méthohexital est associée à la vitesse de leur élimination. Malgré la différence de clairance de trois fois, le principal facteur dans la fin de l'effet de la dose d'induction de chacun des médicaments est le processus de redistribution. Moins de 10 % de ces barbituriques restent dans le cerveau 30 minutes après l'administration. Environ 15 minutes plus tard, leurs concentrations dans les muscles sont équilibrées et après 30 minutes, leur contenu dans le tissu adipeux continue d'augmenter, atteignant un maximum après 2,5 heures. La récupération complète des fonctions psychomotrices est déterminée par le taux métabolique et se produit plus rapidement après l'administration de méthohexital que de thiopental sodique. De plus, la clairance hépatique du méthohexital, par rapport au thiopental sodique, dépend davantage du débit sanguin systémique et hépatique. La pharmacocinétique de l'hexobarbital est proche de celle du thiopental sodique.

La clairance hépatique des barbituriques peut être affectée par un dysfonctionnement hépatique dû à une maladie ou à l'âge, par l'inhibition de l'activité des enzymes microsomales, mais pas par le flux sanguin hépatique. L'induction des enzymes microsomales par des facteurs externes, tels que le tabagisme et la vie urbaine, peut entraîner une augmentation des besoins en barbituriques.

Les barbituriques (à l'exception du phénobarbital) sont excrétés sous forme inchangée en faibles quantités (pas plus de 1 %). Les glucuronides hydrosolubles des métabolites sont principalement excrétés par les reins par filtration glomérulaire. Ainsi, l'insuffisance rénale n'a pas d'effet significatif sur l'élimination des barbituriques. Bien que le volume de distribution ne change pas avec l'âge, chez les personnes âgées, la vitesse de transition du thiopental sodique du secteur central vers le secteur périphérique est plus lente (d'environ 30 %) que chez les adultes plus jeunes. Ce ralentissement de la clairance intersectorielle entraîne une concentration plasmatique et cérébrale plus élevée, procurant un effet anesthésique plus prononcé chez les personnes âgées.

La concentration plasmatique de barbiturique nécessaire pour induire une perte de connaissance ne varie pas avec l'âge. Chez l'enfant, la liaison aux protéines et le volume de distribution du thiopental sodique ne diffèrent pas de ceux de l'adulte, mais le T1/2 est plus court en raison d'une clairance hépatique plus rapide. Par conséquent, la reprise de conscience est plus rapide chez les nourrissons et les enfants. Pendant la grossesse, le T1/2 augmente grâce à une meilleure liaison aux protéines. Le T1/2 est prolongé chez les patients obèses en raison d'une plus grande distribution dans les dépôts graisseux excédentaires.

Contre-indications

Les barbituriques sont contre-indiqués en cas d'intolérance individuelle, de maladies organiques du foie et des reins accompagnées d'insuffisance sévère, et de porphyrie familiale (y compris la porphyrie latente). Ils ne peuvent pas être utilisés en cas de choc, de collapsus ou d'insuffisance circulatoire sévère.

[ 28 ], [ 29 ]

Dépendance aux barbituriques et syndrome de sevrage

L'utilisation prolongée de tout médicament sédatif-hypnotique peut entraîner une dépendance physique. La gravité du syndrome dépend de la dose utilisée et de la vitesse d'élimination du médicament.

La dépendance physique aux barbituriques est étroitement liée à la tolérance à ces derniers.

Le syndrome de sevrage des barbituriques ressemble au sevrage alcoolique (anxiété, tremblements, contractions musculaires, nausées, vomissements, etc.). Dans ce cas, les convulsions sont une manifestation tardive. Les symptômes de sevrage peuvent être soulagés par la prescription d'un barbiturique à courte durée d'action, comme la clonidine ou le propranolol. La gravité du syndrome de sevrage dépend de la vitesse d'élimination. Ainsi, les barbituriques à élimination lente présenteront un tableau clinique plus tardif et plus léger. Cependant, l'arrêt brutal du phénobarbital, même à faible dose, dans le traitement de l'épilepsie peut entraîner des crises majeures.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolérance et effets secondaires

Les barbituriques sont généralement bien tolérés. La survenue d'effets secondaires et de toxicité est principalement liée à leur surdosage et à l'administration de solutions concentrées. Les effets secondaires les plus fréquents des barbituriques sont une dépression dose-dépendante de la circulation sanguine et de la respiration, ainsi qu'une excitation initiale du système nerveux central lors de l'induction – un effet paradoxal. Les douleurs à l'administration et les réactions anaphylactiques sont moins fréquentes.

L'effet paradoxal des barbituriques se développe lorsque les effets inhibiteurs du système nerveux central sont supprimés et se manifeste par une légère excitation sous forme d'hypertonie musculaire, de tremblements ou de secousses, ainsi que de toux et de hoquet. La gravité de ces symptômes est plus élevée avec le méthohexital qu'avec le thiopental sodique, surtout si la dose de ce dernier dépasse 1,5 mg/kg. L'excitation est supprimée par une anesthésie plus profonde. De plus, les effets excitateurs sont minimisés par l'administration préalable d'atropine ou d'opioïdes et sont renforcés après une prémédication par scopolamine ou phénothiazines.

Un surdosage de barbituriques se manifeste par une aggravation des symptômes de dépression de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, et s'accompagne d'une dépression circulatoire et respiratoire. Les barbituriques ne disposent pas d'antagonistes pharmacologiques spécifiques pour le traitement du surdosage. La naloxone et ses analogues n'éliminent pas leurs effets. Des analeptiques (bémégride, étimizole) ont été utilisés comme antidotes aux barbituriques, mais il a été établi par la suite que la probabilité de leurs effets indésirables dépassait leur efficacité. En particulier, outre son effet « éveillant » et sa stimulation du centre respiratoire, la bémégride stimule le centre vasomoteur et possède une activité convulsive. L'étimizole stimule l'hémodynamique dans une moindre mesure, n'a pas d'activité convulsive, mais est dépourvu d'activité « éveillante » et renforce même l'effet des anesthésiques.

Les réactions allergiques aux oxybarbituriques sont rares et peuvent inclure des démangeaisons et une éruption urticarienne transitoire sur la partie supérieure du thorax, le cou et le visage. Après induction par thiobarbituriques, les réactions allergiques sont plus fréquentes et incluent urticaire, œdème facial, bronchospasme et choc. Outre les réactions anaphylactiques, des réactions anaphylactoïdes surviennent, bien que moins fréquemment. Contrairement aux oxybarbituriques, le thiopental sodique et surtout le thiamylal provoquent une libération d'histamine dose-dépendante (jusqu'à 20 %), mais celle-ci est rarement significative cliniquement. Dans la plupart des cas, les patients ont des antécédents d'allergies.

Les réactions allergiques graves aux barbituriques sont rares (1 patient sur 30 000), mais sont associées à une mortalité élevée. Par conséquent, le traitement doit être vigoureux et inclure de l'épinéphrine (1 ml à une dilution de 1:10 000), une perfusion de liquide et de la théophylline pour soulager les bronchospasmes.

Il est intéressant de noter qu'environ un tiers des patients adultes des deux sexes (surtout les plus jeunes) rapportent une odeur et un goût d'oignon ou d'ail lors de l'injection de thiopental sodique. Les barbituriques sont généralement indolores lorsqu'ils sont injectés dans les grosses veines de l'avant-bras. Cependant, lorsqu'ils sont injectés dans les petites veines du dos de la main ou du poignet, l'incidence de la douleur avec le méthohexital est environ deux fois supérieure à celle avec le thiopental sodique. Le risque de thrombose veineuse est plus élevé avec les solutions concentrées.

La question de l'injection intra-artérielle ou sous-cutanée accidentelle de barbituriques est d'une importance capitale. L'injection intra-artérielle ou sous-cutanée d'une solution d'oxybarbituriques à 1 % peut entraîner une gêne locale modérée sans conséquences indésirables. Cependant, l'injection extravasculaire de solutions plus concentrées ou de thiobarbituriques peut entraîner une douleur, un gonflement et une rougeur des tissus au point d'injection, ainsi qu'une nécrose généralisée. La gravité de ces symptômes dépend de la concentration et de la quantité totale de médicament injectée. Une injection intra-artérielle erronée de solutions concentrées de thiobarbituriques provoque un spasme artériel intense. Celui-ci s'accompagne immédiatement d'une intense sensation de brûlure, du point d'injection aux doigts, pouvant persister plusieurs heures, ainsi que d'un blanchissement. Sous anesthésie, une cyanose tachetée et un assombrissement du membre peuvent être observés. Une hyperesthésie, un gonflement et une mobilité réduite peuvent être observés ultérieurement. Ces manifestations caractérisent une endartérite chimique avec atteinte profonde, de l'endothélium à la couche musculaire.

Dans les cas les plus graves, une thrombose, une gangrène du membre et des lésions nerveuses se développent. Afin de stopper le spasme vasculaire et de diluer le barbiturique, on injecte dans l'artère de la papavérine (40 à 80 mg dans 10 à 20 ml de solution physiologique) ou 5 à 10 ml de solution de lidocaïne à 1 %). Un blocage sympathique (du ganglion stellaire ou du plexus brachial) peut également réduire le spasme. La présence d'un pouls périphérique n'exclut pas le développement d'une thrombose. L'administration intra-artérielle d'héparine et de glucocorticoïdes, suivie de leur administration systémique, peut contribuer à prévenir la thrombose.

En cas d'administration prolongée, les barbituriques stimulent une augmentation du taux d'enzymes microsomales hépatiques. Ce phénomène est clairement observé lors de la prescription de doses d'entretien et est particulièrement marqué lors de l'utilisation de phénobarbital. Les enzymes mitochondriales sont également stimulées. L'activation de la 5-aminolévulinate synthétase accélère la formation de porphyrine et d'hème, ce qui peut aggraver l'évolution de la porphyrie intermittente ou familiale.

Les barbituriques, surtout à fortes doses, inhibent la fonction des neutrophiles (chimiotactisme, phagocytose, etc.). Cela entraîne un affaiblissement de l'immunité cellulaire non spécifique et du mécanisme antibactérien protecteur.

Il n'existe aucune donnée sur les effets cancérigènes ou mutagènes des barbituriques. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductive n'a été établi.

Interaction

Le degré de dépression du SNC lors de l'utilisation de barbituriques augmente avec l'utilisation combinée d'autres dépresseurs, tels que l'éthanol, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la MAO, l'isoniazide, etc. La co-administration avec la théophylline réduit la profondeur et la durée de l'effet du thiopental sodique.

À l'inverse, en cas d'utilisation prolongée, les barbituriques induisent une induction des enzymes microsomales hépatiques et affectent la cinétique des médicaments métabolisés par le cytochrome P450. Ainsi, ils accélèrent le métabolisme de l'halothane, des anticoagulants oraux, de la phénytoïne, de la digoxine, des médicaments contenant du propylène glycol, des corticostéroïdes, de la vitamine K et des acides biliaires, mais ralentissent la biotransformation des antidépresseurs tricycliques.

Combinaisons favorables

Les barbituriques sont généralement utilisés pour induire l'anesthésie. Tout autre anesthésique intraveineux et/ou par inhalation peut être utilisé pour maintenir l'anesthésie. Utilisés avec des benzodiazépines ou des opioïdes, les barbituriques permettent de réduire le besoin de chaque médicament séparément. Ils s'associent également bien aux relaxants musculaires.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Combinaisons nécessitant une attention particulière

L'utilisation combinée d'autres anesthésiques et opioïdes avec des barbituriques pour l'induction augmente le degré de dépression circulatoire et le risque d'apnée. Ceci doit être pris en compte chez les patients affaiblis et épuisés, les personnes âgées, les patients présentant une hypovolémie et des maladies cardiovasculaires concomitantes. Les effets hémodynamiques des barbituriques sont significativement renforcés par l'action du propranolol. Les agents de contraste radiologique et les sulfamides, en déplaçant les barbituriques de leur liaison aux protéines plasmatiques, augmentent la proportion de la fraction libre des médicaments, renforçant ainsi leurs effets.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Combinaisons indésirables

L'association de barbituriques et de médicaments ayant un effet similaire sur l'hémodynamique (par exemple, le propofol) est inappropriée. Le thiopental sodique ne doit pas être mélangé à des solutions acides d'autres médicaments, car cela pourrait entraîner une précipitation (par exemple, avec le suxaméthonium, l'atropine, la kétamine, les iodures).

Précautions

Comme tous les autres anesthésiques, les barbituriques ne doivent pas être utilisés par des personnes non formées et incapables d'assurer une assistance respiratoire et de gérer les troubles cardiovasculaires. Lors de l'utilisation de barbituriques, les facteurs suivants doivent être pris en compte:

• Âge des patients. Les patients âgés et séniles sont plus sensibles aux barbituriques en raison d'une redistribution intersectorielle plus lente. De plus, les réactions excitatrices paradoxales liées à l'utilisation de barbituriques sont plus fréquentes chez les personnes âgées. Chez l'enfant, la récupération après des doses importantes ou répétées de thiopental sodique peut être plus rapide que chez l'adulte. Chez le nourrisson de moins d'un an, la récupération après l'utilisation de méthohexital est plus rapide qu'après l'administration de thiopental sodique;
• Durée de l'intervention. En cas d'administrations répétées ou de perfusion prolongée, l'effet cumulatif de tous les barbituriques, y compris le méthohexital, doit être pris en compte;
• Maladies cardiovasculaires concomitantes. Les barbituriques doivent être utilisés avec prudence chez les patients pour lesquels une augmentation de la fréquence cardiaque ou une diminution de la précharge est indésirable (par exemple, en cas d'hypovolémie, de péricardite constrictive, de tamponnade cardiaque, de sténose valvulaire, d'insuffisance cardiaque congestive, d'ischémie myocardique, de blocages, de sympathicotonie initiale). Chez les patients hypertendus, l'hypotension est plus prononcée que chez les patients normotendus, quel que soit le traitement de base. En cas de baroréflexe réduit sous bêtabloquants ou antihypertenseurs centraux, l'effet sera plus prononcé. Réduire la vitesse d'administration de la dose d'induction n'optimise pas la situation. L'hexobarbital stimule le nerf vague; par conséquent, lors de son utilisation, une administration prophylactique de M-anticholinergiques est recommandée;
• maladies respiratoires concomitantes. Le thiopental sodique et le méthohexital sont considérés comme sûrs pour les patients souffrant d'asthme bronchique, bien que, contrairement à la kétamine, ils ne provoquent pas de bronchodilatation. Cependant, les barbituriques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'asthme bronchique et de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO);
• Maladies hépatiques concomitantes. Les barbituriques sont principalement métabolisés par le foie; leur utilisation est donc déconseillée en cas de dysfonctionnement hépatique sévère. Le thiopental sodique peut également réduire le débit sanguin hépatique. Une hypoprotéinémie associée à une maladie hépatique entraîne une augmentation de la fraction libre et un renforcement de l'effet du médicament. Par conséquent, chez les patients atteints de cirrhose, les barbituriques doivent être administrés plus lentement, à des doses réduites de 25 à 50 %. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la durée de l'effet peut être plus longue.
• maladies rénales concomitantes. L'hypoalbuminémie sur fond d'urémie est responsable d'une diminution de la liaison aux protéines et d'une plus grande sensibilité aux médicaments. Les maladies rénales concomitantes affectent l'élimination de l'hexaméthonium;
• Soulagement de la douleur pendant le travail et effet sur le fœtus. Le thiopental sodique ne modifie pas le tonus de l'utérus gravide. Les barbituriques traversent la barrière placentaire et leur effet sur le fœtus dépend de la dose administrée. À une dose d'induction de 6 mg/kg lors d'une césarienne, le thiopental sodique n'a pas d'effet nocif sur le fœtus. En revanche, à une dose de 8 mg/kg, l'activité fœtale est inhibée. La pénétration limitée des barbituriques dans le cerveau fœtal s'explique par leur distribution rapide dans l'organisme maternel, la circulation placentaire, la clairance hépatique du fœtus, ainsi que par la dilution des médicaments dans le sang fœtal. L'utilisation du thiopental sodique est considérée comme sûre pour le fœtus s'il est retiré dans les 10 minutes suivant l'induction. La demi-vie du thiopental sodique chez les nouveau-nés après administration à la mère lors d'une césarienne varie de 11 à 43 heures. L'utilisation du thiopental sodique s'accompagne d'une dépression du système nerveux central des nouveau-nés moins importante que l'induction par le midazolam, mais plus importante que celle de la kétamine; le volume de distribution du thiopental sodique change dès la 7e à la 13e semaine de gestation et, malgré l'augmentation du volume de distribution sérique, le besoin de barbituriques chez la femme enceinte diminue d'environ 20 %. L'utilisation de barbituriques chez la femme allaitante requiert la prudence;
• pathologie intracrânienne. Les barbituriques sont largement utilisés en neurochirurgie et en neuroanesthésiologie en raison de leurs effets bénéfiques sur la MC, la PPC, la PMOa, la PIC et leur activité anticonvulsivante. Le méthohexital ne doit pas être utilisé chez les patients épileptiques;
• Anesthésie ambulatoire. Après une dose unique de méthohexital en bolus, le réveil est plus rapide qu'après l'administration de thiopental sodique. Malgré cela, la récupération des tests psychophysiologiques et de l'EEG est plus lente avec le méthohexital qu'avec le thiopental sodique. C'est pourquoi il est recommandé aux patients de s'abstenir de conduire un véhicule pendant 24 heures après une anesthésie générale.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]