Barbituriques

Les barbituriques sont des dérivés de l'acide barbiturique. Depuis leur création et leur mise en pratique en 1903, ils ont été largement utilisés dans le monde entier comme somnifères et anticonvulsivants. Dans la pratique de l'anesthésiologie, ils sont utilisés plus longtemps que tous les autres anesthésiques intraveineux.

Ces dernières années, ils ont cédé la place aux moyens hypnotiques dominants, qui ont pris plusieurs décennies. Actuellement, la liste des barbituriques utilisés pour l'anesthésie se limite au thiopental sodique, au méthohexital et à l'hexobarbital. Le thiopental sodique de 1934 à l'introduction du propofol en 1989 était un étalon hypnotique pour l'induction de l'anesthésie. Comme moyen de prémédication, le phénobarbital peut être utilisé (voir Section III), qui est administré par voie orale.

La classification des barbituriques par la durée de l'action n'est pas complètement correcte, puisque même après l'utilisation de LS d'action ultracourte, sa concentration plasmatique résiduelle et ses effets durent plusieurs heures. En outre, la durée d'action varie de manière significative avec la méthode d'administration par perfusion. Par conséquent, la division des barbituriques n'est justifiée que par la nature de la substitution chimique des atomes de carbone dans l'acide barbiturique. Les oxibarbituriques (hexobarbital, méthohexital, phénobarbital, pentobarbital, sécobarbital) retiennent l'atome d'oxygène à la position de l'atome de carbone 2. Dans les thiobarbituriques (thiopental sodique, thiamylal), cet atome est remplacé par un atome de soufre.

L'effet et l'activité des barbituriques dépendent largement de leur structure. Par exemple, le degré de ramification de la chaîne aux positions des atomes de carbone 2-ème et 5-ème dans l'anneau barbiturique détermine la force et la durée de l'effet hypnotique. C'est pourquoi le thiamylal et le sécobarbital sont plus forts que le thiopental sodique et durent plus longtemps. Le remplacement du second atome de carbone par l'atome de soufre (sulfuration) augmente la liposolubilité et fait donc des barbituriques un hypnotiseur puissant avec un début rapide et une durée d'action plus courte (thiopental sodique). Le groupe méthyle à l'atome d'azote détermine la courte durée d'action du médicament (métohexital), mais provoque une plus grande probabilité de réactions d'excitation. La présence d'un groupe phényle dans la position du 5ème atome donne une activité anticonvulsivante accrue (phénobarbital).

La plupart des barbituriques ont des stéréoisomères dus à la rotation autour du 5ème atome de carbone. Avec la même capacité à pénétrer dans le système nerveux central et les pharmacocinétiques similaires, les 1-isomères du thiopental, du thiamylal, du pentobarbital et du secobarbital sont presque 2 fois plus forts que les isomères d. Methohexital a 4 stéréoisomères. L'isomère bêta-1 est 4-5 fois plus fort que l'isomère a-1. Mais l'isomère bêta détermine l'activité motrice excessive. Par conséquent, tous les barbituriques sont disponibles sous forme de mélanges racémiques.

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Les barbituriques: une place en thérapie

Actuellement, les barbituriques sont principalement utilisés pour induire l'anesthésie. Habituellement, l'hexobarbital et le méthohexital sont administrés sous forme de solution à 1%, et le thiopental sodique - solution à 1-2,5%. La perte de conscience par les signes cliniques et EEG ne reflète pas la profondeur de l'anesthésie et peut s'accompagner d'une hyperréflexie. Par conséquent, l'exécution de manipulations traumatiques, y compris l'intubation de la trachée, devrait être effectuée avec l'utilisation supplémentaire d'autres médicaments (opioïdes). L'avantage du méthohexital est une récupération plus rapide de la conscience après son introduction, ce qui est important pour les conditions ambulatoires. Mais plus souvent que le thiopental sodique, provoque la myoclonie, le hoquet et d'autres signes de l'excitation.

En tant que composant pour maintenir l'anesthésie, les barbituriques sont maintenant rarement utilisés. Ceci est déterminé par la présence d'effets secondaires et d'une pharmacocinétique inappropriée. Ils peuvent être utilisés comme monoanesthésique en cardioversion et en thérapie électroconvulsive. Avec l'avènement de la DB, l'utilisation des barbituriques comme moyen de prémédication était fortement limitée.

Dans l'unité de soins intensifs (USI), les barbituriques sont utilisés pour prévenir et arrêter les crises, pour réduire la PIC chez les patients neurochirurgicaux et moins souvent comme sédatifs. L'utilisation de barbituriques pour obtenir une sédation n'est pas justifiée dans des conditions de douleur. Dans certains cas, les barbituriques sont utilisés pour arrêter l'agitation psychomotrice.

Dans des expériences sur les animaux ont constaté que de fortes doses de barbituriques conduisent à une réduction de la pression artérielle moyenne, la MC et PM02 Methohexital a un effet minime sur le métabolisme et la vasoconstriction que le sodium thiopental, et fonctionne également plus brièvement. Lors de la création d'une occlusion de l'artère cérébrale, les barbituriques réduisent la zone de l'infarctus, mais ne bénéficient pas d'un AVC ou d'un arrêt cardiaque.

Chez l'homme, le thiopental sodique à une dose de 30-40 mg / kg de poids corporel a fourni une protection dans les opérations des valves cardiaques dans des conditions de circulation artificielle normothermique (IC). Le thiopental sodique protège les zones faiblement perfusées du cerveau chez les patients présentant une augmentation de la PIC en présence d'une endartériectomie carotidienne et d'un anévrisme de l'aorte thoracique. Mais de telles doses élevées de barbituriques provoquent une hypotension systémique prononcée, nécessitent un soutien plus inotrope et s'accompagnent d'une longue période d'éveil.

La capacité des barbituriques à améliorer la survie du cerveau après une ischémie générale et une hypoxie due à un traumatisme crânien ou à un arrêt circulatoire n'est pas confirmée.

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le mécanisme de suppression du médicament du SNC pour l'anesthésie intraveineuse n'est pas complètement clair. Selon les concepts modernes, il n'y a pas de mécanisme universel pour tous les anesthésiques généraux. La théorie des canaux ioniques et des neurotransmetteurs a remplacé les lipides, les théories protéiques. Comme vous le savez, le fonctionnement du système nerveux central se produit dans un équilibre de systèmes qui activent et inhibent la conduction de l'influx nerveux. Le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères est le GABA. Le lieu principal de son action est le récepteur GABA, qui est un complexe glycoprotéique hétéro-oligomérique, constitué d'au moins 5 sites, réunis autour des canaux dits chlorés. L'activation du récepteur GABA entraîne une augmentation de l'apport d'ions chlorure dans la cellule, une hyperpolarisation de la membrane et une diminution de la réaction du neurone postsynaptique aux neurotransmetteurs excitateurs. En plus du complexe récepteur GABA contient benzodiazépine, barbiturique, stéroïde, picrotoxine et d'autres sites de liaison. Dans / dans les anesthésiques peuvent interagir différemment avec différents sites du complexe GABA-récepteur.

Les barbituriques réduisent d'abord le taux de dissociation du GABA du récepteur activé, prolongeant ainsi l'ouverture du canal ionique. Deuxièmement, en plusieurs grandes concentrations, ils imitent le GABA même en son absence, activent directement les canaux de chlorure. Contrairement à la base de données, les barbituriques ne sont pas si sélectifs dans leur action, ils peuvent supprimer l'activité des neurotransmetteurs excitateurs, incl. En dehors des synapses. Cela peut expliquer leur capacité à provoquer une étape chirurgicale de l'anesthésie. Ils inhibent sélectivement les impulsions dans les ganglions du système nerveux sympathique, ce qui, par exemple, s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle.

L'effet des barbituriques sur le système nerveux central

Les barbituriques ont un effet sédatif, hypnotique et également anticonvulsivant lié à la dose.

Selon le dosage les barbitrates provoquent la sédation, le sommeil, et dans les cas de l'overdose - le stade chirurgical de l'anesthésie et à qui. Dans divers barbituriques, la sévérité des effets sédatifs-hypnotiques et anticonvulsivants n'est pas la même. Selon la puissance relative de l'effet sur le système nerveux central et le système nerveux du nerf vague, ils sont disposés dans l'ordre suivant: métohexital> thiamylal> thiopental sodium> hexobarbital. Et à doses équivalentes, meteohexital est environ 2,5 fois plus fort que le thiopental de sodium et son effet est 2 fois plus court. L'effet des barbituriques restants est moins sévère.

À doses subanesthésiques, les barbituriques peuvent entraîner une augmentation de la sensibilité à la douleur - hyperalgésie, qui s'accompagne de larmoiement, de tachypnée, de tachycardie, d'hypertension, d'agitation. Sur cette base, les barbituriques ont même été considérés comme des anti-analgésiques, ce qui n'a pas été confirmé à l'avenir.

Propriétés anticonvulsivantes des barbituriques principalement due à l'activation du GABA postsynaptique, un changement dans la conductivité de la membrane aux ions chlorure et glutaminerge d'antagonisme et excitation cholinergique. En outre, un blocage présynaptique de l'entrée des ions calcium dans les terminaisons nerveuses et une diminution de la libération de l'émetteur sont possibles. Les barbituriques ont un effet différent sur l'activité convulsive. Ainsi, le thiopental sodique et le phénobarbital sont capables d'arrêter rapidement les crises lorsque d'autres médicaments sont inefficaces. Le méthohexital peut provoquer des convulsions lorsqu'il est utilisé à fortes doses et en perfusion prolongée.

Changements électroencéphalographiques induits par les barbituriques, en fonction de leur dosage et de la phase diffèrent de la tension basse activité rapide après administration de faibles doses, mixte, de haute amplitude et de basse fréquence 5 et 9-ondes dans les fusées d'évidement à l'anesthésie et la suppression EEG plat. L'image après la perte de conscience est comme un rêve physiologique. Mais même avec une telle image de l'EEG, la stimulation intense de la douleur peut causer l'éveil.

L'effet des barbituriques sur les potentiels évoqués a des caractéristiques. Il y a un changement dose-dépendant dans les potentiels évoqués somesthésiques (PSV) et les potentiels évoqués auditifs (PVE) du cerveau. Mais même lorsque l'EEG isoélectrique est atteint dans le contexte de l'introduction de thiopental sodium, les composants SSEP sont disponibles pour l'enregistrement. Le thiopental sodique réduit l'amplitude des potentiels évoqués moteurs (MAP) dans une plus grande mesure que le métohexital. L'indice bispectral (BIS) est un bon critère pour l'effet hypnotique des barbituriques.

Les barbituriques sont considérés comme des médicaments qui protègent le cerveau. En particulier, le phénobarbital et le thiopental sodium suppriment les modifications électrophysiologiques, biochimiques et morphologiques résultant de l'ischémie, améliorant la récupération des cellules pyramidales du cerveau. Une telle protection peut être due à un certain nombre d'effets neuroprotecteurs et médiateurs directs:

• la réduction du métabolisme cérébral dans les zones à haute activité cérébrale;
• suppression de l'excitation par inactivation de l'oxyde nitrique (NO), l'activité de crise du glutamate d'affaiblissement (pendant l'ischémie, par la voie des récepteurs de glutamate cationique de K neuronale + out et comprennent Na + et Ca2 +, ce qui provoque un déséquilibre du potentiel de membrane neuronale);
• vasoconstriction des zones saines du cerveau et en contournant le sang dans les zones touchées;
• diminution de la pression intracrânienne;
• augmentation de la pression de perfusion cérébrale (DPC);
• stabilisation des membranes liposomales;
• une diminution de la production de radicaux libres.

Cependant, il faut se rappeler que des doses élevées de barbituriques, ainsi que leur effet hémodynamique négatif, augmentent l'immunosuppression, ce qui peut limiter leur efficacité clinique. Le thiopental sodique peut être utile chez les patients neurochirurgicaux ayant une ICP élevée (réduit la consommation de MC et d'oxygène par le cerveau - PM02), avec occlusion des vaisseaux intracrâniens, c.-à-d. Avec ischémie focale.

L'effet des barbituriques sur le système cardiovasculaire

Les effets cardiovasculaires des médicaments sont déterminés par la méthode d'administration et par injection intraveineuse dépendent de la dose utilisée, ainsi que du volume initial de sang circulant (BCC), l'état du système nerveux cardiovasculaire et autonome. Chez les patients normovolémiques, après l'introduction d'une dose d'induction, il y a une diminution transitoire de la pression artérielle de 10 à 20% avec une augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque de 15 à 20 minutes. La cause principale est la veinodilatation périphérique, qui résulte de la dépression du centre vasomoteur du bulbe rachidien et d'une diminution de la stimulation sympathique du système nerveux central. Dilatant les vaisseaux capacitifs, réduisant le retour veineux entraîne une réduction du débit cardiaque (CB) et de la pression artérielle. La contractilité myocardique est réduite dans une moindre mesure qu'avec l'utilisation d'anesthésiques par inhalation, mais plus qu'avec l'utilisation d'autres anesthésiques intraveineux. Les mécanismes possibles sont l'effet sur le courant membranaire du calcium et la capture de l'oxyde nitrique. Le baroréflexe change de façon insignifiante, et la fréquence cardiaque augmente à la suite de l'hypotension plus significativement lorsque le méthohexital est utilisé que le thiopental sodique. Une augmentation de la fréquence cardiaque entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène par le myocarde. OPSS ne change généralement pas. En l'absence d'hypoxémie et d'hypercarbie, les troubles du rythme ne sont pas observés. Des doses plus élevées ont un effet direct sur le myocarde. La sensibilité du myocarde aux catécholamines diminue. Dans de rares cas, un arrêt cardiaque peut survenir.

Les barbituriques rétrécissent les vaisseaux du cerveau, réduisant MC et ICP. La pression artérielle diminue moins que la pression intracrânienne, de sorte que la perfusion cérébrale ne change pas de façon significative (la DPC augmente habituellement même). Ceci est extrêmement important pour les patients présentant une ICP élevée.

Le degré de PM02 dépend également de la dose et reflète une diminution des besoins neuronaux, mais non métaboliques, en oxygène. Les concentrations de lactate, de pyruvate, de phosphocréatine, d'adénosine triphosphate (ATP), de glucose ne changent pas de manière significative. Une véritable réduction des besoins métaboliques du cerveau en oxygène est obtenue uniquement en créant une hypothermie.

Après l'introduction des barbituriques pendant l'induction, la pression intraoculaire diminue d'environ 40%. Cela rend leur utilisation sûre pour toutes les interventions ophtalmiques. L'utilisation de suxamethonium retourne la pression intraoculaire au niveau de base ou même le dépasse.

Les barbituriques réduisent le métabolisme basal, conduisent à une perte de chaleur due à la vasodilatation. Une diminution de la température corporelle et une violation de la thermorégulation peuvent être accompagnées d'un tremblement post-opératoire.

Effet des barbituriques sur le système respiratoire

Les effets des médicaments dépendent de la dose, du taux d'administration et de la qualité de la prémédication. Comme les autres anesthésiques, les barbituriques provoquent une diminution de la sensibilité du centre respiratoire aux stimulants naturels de son activité - CO2 et O2. À la suite de cette dépression centrale, la profondeur et la fréquence de la respiration (BH) diminue en apnée. La normalisation des paramètres de ventilation se produit plus rapidement que la récupération de la réponse du centre respiratoire à l'hypercapnie et à l'hypoxémie. La toux, le hoquet et la myoclonie compliquent la ventilation pulmonaire.

L'effet vagotonique prononcé des barbituriques dans un certain nombre de cas peut provoquer une hypersécrétion de mucus. Le laryngospasme et le bronchospasme sont possibles. Habituellement, ces complications se produisent lorsqu'une voie aérienne (tube d'intubation, masque laryngé) est établie sur un fond d'anesthésie de surface. Il est à noter que lorsque les barbituriques sont induits, les réflexes laryngés sont moins atténués qu'après l'administration de doses équivalentes de propofol. Les barbituriques suppriment le mécanisme protecteur du nettoyage mucociliaire de l'arbre trachéobronchique (TBD).

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Effets sur le tractus gastro-intestinal, le foie et les reins

L'induction de l'anesthésie avec des barbituriques n'a pas d'effet significatif sur la fonction du foie et du tractus gastro-intestinal des patients en bonne santé. Les barbituriques, augmentant l'activité du nerf vague, augmentent la sécrétion de salive et de mucus dans le tube digestif. Heckobarbital supprime l'activité motrice de l'intestin. Lorsqu'il est utilisé sur un estomac vide, les nausées et les vomissements se produisent rarement.

En raison de l'abaissement de la pression artérielle systémique, les barbituriques peuvent réduire le débit sanguin rénal, la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. Un traitement adéquat par perfusion et une correction de l'hypotension empêchent les effets cliniquement significatifs des barbituriques sur les reins.

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Effet sur la réponse endocrinienne

Le thiopental sodique réduit la concentration de cortisol dans le plasma. Cependant, contrairement à l'étomidata, cela n'empêche pas la stimulation corticosurrénale due au stress opérationnel. Une sensibilité accrue au thiopental sodique est détectée par les patients atteints de myxœdème.

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Effet sur la transmission neuromusculaire

Les barbituriques n'affectent pas la jonction neuromusculaire et ne provoquent pas de relaxation musculaire. À fortes doses, ils réduisent la sensibilité de la membrane synaptique de la synapse neuromusculaire à l'action de l'acétylcholine et réduisent le tonus de la musculature squelettique.

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Tolérance

Les barbituriques peuvent induire des enzymes hépatiques microsomiques impliquées dans leur propre métabolisme. Une telle auto-induction est un mécanisme possible pour le développement de la tolérance à leur égard. Mais la tolérance aiguë aux barbituriques dépasse dans le temps le développement de l'induction des enzymes. La tolérance, exprimée au maximum, conduit à multiplier par six le besoin de médicaments. La tolérance à l'effet sédatif des barbituriques se développe plus rapidement et plus fortement que chez l'anticonvulsivant.

La tolérance croisée aux médicaments sédatifs-hypnotiques n'est pas exclue. Cela devrait être pris en compte en relation avec les abus urbains connus de ces drogues et la prévalence de la polytoxicomanie.

Pharmacocinétique

En tant qu'acides faibles, les barbituriques sont absorbés très rapidement dans l'estomac et l'intestin grêle. Dans ce cas, les sels de sodium sont absorbés plus rapidement que les acides libres tels que le barbitol et le phénobarbital.

Le barbamyl, l'hexobarbital, le méthohexital et le thiopental sodique peuvent être administrés par voie intramusculaire. Barbital est également administré par voie rectale sous la forme de lavements (de préférence chez les enfants). Le méthohexital, le thiopental sodique et l'hexobarbital peuvent également être administrés par voie rectale sous la forme d'une solution à 5%; l'action est plus lente.

La principale voie d'administration des barbituriques est IV. La rapidité et l'exhaustivité de la pénétration du médicament à travers la barrière hémato-encéphalique (GEB) sont déterminées par leurs caractéristiques physico-chimiques. Le LS avec une taille de molécule plus petite, une plus grande solubilité des graisses et un moindre degré de connexion avec les protéines plasmatiques ont un plus grand pouvoir de pénétration.

La liposolubilité des barbituriques est déterminée presque entièrement par la liposolubilité de la partie non ionisée (non dissociée) du médicament. Le degré de dissociation dépend de leur capacité à former des ions dans le milieu aqueux et du pH de ce milieu. Les barbituriques sont des acides faibles avec une constante de dissociation (pKa) légèrement supérieure à 7. Cela signifie qu'à des pH physiologiques sanguins, environ la moitié du médicament est à l'état non ionisé. Avec l'acidose, la capacité de dissociation des acides faibles diminue, ce qui signifie une augmentation de la forme non ionisée du médicament, c'est-à-dire. La forme sous laquelle le médicament peut pénétrer à travers le BBB et fournir un effet anesthésique. Cependant, tous les médicaments non ionisés ne pénètrent pas dans le SNC. Une certaine partie de celui-ci se lie aux protéines plasmatiques, ce complexe, en raison de sa grande taille, perd sa capacité à traverser les barrières tissulaires. Ainsi, une diminution de la dissociation et une augmentation simultanée de la liaison aux protéines plasmatiques sont des processus contreproductifs.

En raison de la présence d'un atome de soufre, les thiobarbiturates se lient plus fortement aux protéines qu'aux oxybarbiturates. Les conditions qui conduisent à une diminution de la liaison des médicaments aux protéines (avec cirrhose du foie, urémie, chez les nouveau-nés), peuvent entraîner une sensibilité accrue aux barbituriques.

La distribution des barbituriques est déterminée par leur liposolubilité et le flux sanguin dans les tissus. Tiobarbituraty et methohexital sont facilement solubles dans les graisses, de sorte que leur effet sur le système nerveux central commence très rapidement - dans environ une boucle de circulation du cerveau avant-bras. Au sein d'une courte période de temps est contrebalancée par la concentration de médicament dans le sang et le cerveau, puis subir une autre redistribution intensive à d'autres tissus (Vdss - volume de distribution à l'état d'équilibre), qui détermine la réduction de la concentration des médicaments dans le système nerveux central et la cessation rapide de l'effet après un bolus unique. En raison du fait que l'apport de sang au cerveau est réduite hypovolémie est pas aussi dur que le muscle et le tissu adipeux, on augmente la concentration de barbiturates dans la chambre centrale (plasma, cerveau), qui définit un degré élevé de dépression cérébrale et cardiovasculaire.

Le thiopental sodique et d'autres barbituriques s'accumulent bien dans le tissu adipeux, mais ce processus se développe lentement en raison d'une mauvaise perfusion du tissu adipeux. Avec des injections répétées ou une perfusion prolongée, les muscles et les tissus graisseux sont largement saturés de médicaments, et leur retour dans le sang est retardé. La fin du médicament devient dépendante de la lente absorption du LS du tissu adipeux et de sa clairance. Cela conduit à une augmentation significative de la demi-vie, c'est-à-dire temps nécessaire pour réduire de moitié la concentration plasmatique des médicaments. La présence de gros dépôts de graisse contribue à la prolongation de l'effet des barbituriques.

Du fait que les barbituriques sont des acides faibles, l'acidose augmentera leur fraction non ionisée, plus liposoluble qu'ionisée, et pénètre donc plus rapidement dans la VAT. Ainsi, l'acidose augmente, et l'alcalose réduit la gravité de l'effet des barbituriques. Mais les changements respiratoires du pH sanguin, contrairement à ceux du métabolisme, ne sont pas accompagnés de tels changements significatifs dans le degré d'ionisation et la capacité des médicaments à pénétrer la BHE.

Le métabolisme des oxybarbiturates ne se produit que dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, et les thiobarbituriques sont métabolisés dans une certaine mesure à l'extérieur du foie (probablement dans les reins, SNC). Les barbituriques subissent l'oxydation des chaînes latérales à la position du 5ème atome de carbone. Les alcools, acides et cétones formés sont généralement inactifs. L'oxydation se déroule beaucoup plus lentement que la redistribution dans les tissus.

En oxydant la chaîne latérale en C5, en désulfurisant la position C2 et en hydrolysant l'anneau barbiturique, le thiopental sodique est métabolisé en dérivés hydroxythiopentaux et acides carboxyliques instables. Lors de l'utilisation de fortes doses, la désulfuration peut se poursuivre jusqu'à la formation du pentobarbital. Le taux métabolique du thiopental sodique après une seule injection est de 12 à 16% par heure.

Le méthohexital est métabolisé par déméthylation et oxydation. Il se décompose plus rapidement que le thiopental de sodium en raison de sa plus faible solubilité dans les graisses et de sa plus grande disponibilité pour le métabolisme. Dans l'oxydation de la chaîne latérale, un hydrométhexital inactif est formé. La liaison aux protéines des deux médicaments assez important, mais la clairance du sodium thiopental moins parce que moins d'extraction hépatique. En raison du fait que T1 / 2p directement proportionnelle à la répartition du volume et inversement proportionnelle à la distance, la différence de T1 / 2 (3 entre le thiopental sodique et metogeksitalom lié au taux d'élimination. En dépit de la différence triple dans le jeu, une dose d'induction de l'effet de fermeture du facteur majeur de chacune de la PM est le processus de redistribution. Après 30 minutes après l'administration dans le cerveau est inférieure à 10% de barbituriques. équilibration après environ 15 minutes se produit leurs concentrations dans le muscle, au bout de 30 minutes, le contenu dans le tissu adipeux avec la poursuite augmente, pour atteindre un maximum au bout de 2,5 heures. Fonctions psychomotrices de récupération complète déterminé par le taux de métabolisme et se produit plus rapidement après l'administration de méthohexital de thiopental sodique. En outre, le méthohexital de la clairance hépatique, thiopental par rapport au sodium, est plus dépendante de la circulation sanguine systémique et hépatique. La pharmacocinétique de l'hexobarbital est proche de celle du thiopental sodique.

La clairance hépatique des barbituriques peut être affectée par des violations de la fonction hépatique en raison de maladies ou de l'âge, la suppression de l'activité des enzymes microsomales, mais pas le débit sanguin hépatique. L'induction d'enzymes microsomiques sous l'influence de facteurs externes, par exemple chez les fumeurs, chez les résidents des grandes villes, peut entraîner une augmentation des besoins en barbituriques.

Les barbituriques (à l'exception du phénobarbital) sont libérés sous forme inchangée en petites quantités (pas plus de 1%). Les glucuronides hydrosolubles des métabolites sont excrétés principalement par les reins par filtration glomérulaire. Ainsi, la dysfonction rénale n'affecte pas de manière significative l'élimination des barbituriques. Malgré le fait que le volume de distribution ne change pas avec l'âge, le taux de transition du thiopental sodique du secteur central vers le périphérique chez les personnes âgées et les personnes âgées est ralenti (d'environ 30%) par rapport aux adultes plus jeunes. Ce ralentissement de la clairance intersectorielle crée une forte concentration de médicaments dans le plasma et le cerveau, fournissant un effet anesthésique plus prononcé chez les personnes âgées.

La concentration de barbiturique dans le plasma, nécessaire pour éteindre la conscience, ne change pas avec l'âge. Chez les enfants, la liaison protéique et la distribution volumique du thiopental sodique ne diffèrent pas de celles des adultes, mais T1 / 2 est plus courte en raison de la clairance hépatique plus rapide. Par conséquent, la restauration de la conscience chez les nourrissons et les enfants est plus rapide. Pendant la grossesse, T1 / 2 augmente en raison d'une meilleure liaison aux protéines. T1 / 2 est prolongée chez les patients obèses en raison d'une plus grande distribution à l'accumulation de graisse excessive.

Contre-indications

Les barbituriques sont contre-indiqués pour l'intolérance individuelle, avec des maladies organiques du foie et des reins, accompagnées d'une insuffisance sévère, avec une porphyrie familiale (y compris latente). Ils ne peuvent pas être utilisés pour les chocs, l'effondrement, une insuffisance circulatoire sévère.

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Dépendance aux barbituriques et syndrome de sevrage

L'utilisation à long terme de tout médicament sédatif-hypnotique peut entraîner une dépendance physique. La sévérité du syndrome dépendra de la dose utilisée et du taux d'élimination d'un médicament en particulier.

La dépendance physique aux barbituriques est étroitement liée à leur tolérance.

Le retrait des barbituriques ressemble à l'alcool (anxiété, tremblements, contractions musculaires, nausées, vomissements, etc.). Dans ce cas, les crampes sont une manifestation plutôt tardive. Affaiblir les symptômes de sevrage peut être la nomination de barbituriques à action brève, clonidine, propranolol. La sévérité du syndrome de sevrage dépend du taux d'élimination. Ainsi, les barbituriques à élimination lente auront une image clinique retardée et plus douce du syndrome de sevrage. Cependant, une interruption brutale de la prise de phénobarbital, même à petites doses, dans le traitement de l'épilepsie peut entraîner de plus grandes convulsions.

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Tolérance et effets secondaires

Les barbituriques sont généralement bien tolérés. La survenue d'effets secondaires et de toxicité des barbituriques est principalement due à leur surdosage et à l'introduction de solutions concentrées. Les effets secondaires les plus fréquents des barbituriques sont la dépression dose-dépendante de la circulation sanguine et de la respiration, et l'excitation initiale du SNC pendant l'induction est un effet paradoxal. Moins de douleur est observée lors de l'injection et des réactions anaphylactiques se produisent.

L'effet paradoxal des barbituriques se manifeste lorsque les effets inhibiteurs du système nerveux central sont supprimés et se manifeste par une hypertension légère sous la forme d'hypertension musculaire, de tremblements ou de contractions musculaires, ainsi que de toux et de hoquet. La sévérité de ces symptômes est plus élevée dans le méthohexital que dans le thiopental sodique, en particulier si la dose des premiers dépasse 1,5 mg / kg. L'excitation est enlevée en approfondissant l'anesthésie. En outre, les effets stimulants sont minimisés par l'administration préalable d'atropine ou d'opioïdes et sont améliorés après prémédication avec de la scopolamine ou des phénothiazines.

Le surdosage avec les barbituriques se manifeste par les symptômes croissants de la dépression de la conscience jusqu'au coma et s'accompagne d'une dépression de la circulation sanguine et de la respiration. Les barbituriques ne possèdent pas d'antagonistes pharmacologiques spécifiques pour le traitement du surdosage. La naloxone et ses analogues n'éliminent pas leurs effets. En tant qu'antidote, les barbituriques utilisaient des médicaments analeptiques (béméiide, etizol), mais on a découvert plus tard que la probabilité des effets indésirables qu'ils provoquent excède leur utilité. En particulier, en plus de l'effet "éveil" et de la stimulation du centre respiratoire, le beurrigide stimule le centre vasomoteur et a une activité convulsive. L'étimizol, dans une moindre mesure, stimule l'hémodynamique, n'a pas d'activité convulsive, mais manque d'activité de «réveil» et améliore même l'effet des anesthésiques.

Les réactions allergiques lors de l'utilisation d'oxybarbiturates sont rares et peuvent être exprimées sous la forme de démangeaisons et d'une éruption cutanée d'urticaire se développant rapidement sur la partie supérieure de la poitrine, du cou et du visage. Après induction par les thiobarbituriques, des réactions allergiques sont observées plus souvent et se manifestent sous la forme d'urticaire, d'œdème du visage, de bronchospasme et de choc. En plus de l'anaphylaxie, il y a, quoique moins fréquemment, des réactions anaphylactoïdes. Contrairement aux oxybarbiturates, le thiopental sodique et surtout le thiamylal provoquent une libération dose-dépendante d'histamine (dans les 20%), mais ceci est rarement cliniquement important. Dans la plupart des cas, les patients ont des antécédents allergiques.

Les réactions allergiques sévères aux barbituriques sont rares (1 pour 30 000 patients), mais s'accompagnent d'une mortalité élevée. Par conséquent, le traitement doit être vigoureux et inclure l'introduction d'épinéphrine (1 ml à une dilution de 1: 10 000), la perfusion de liquides, ainsi que la théophylline pour la prise de bronchospasme.

Fait intéressant, environ un tiers des patients adultes des deux sexes (en particulier les jeunes adultes) signalent l'apparition d'odeur et de goût bulbeux ou ail quand le thiopental de sodium est administré. L'introduction des barbituriques dans les grosses veines de l'avant-bras ne s'accompagne généralement pas de douleurs. Mais avec l'insertion d'un poignet ou d'un poignet dans les petites veines, la fréquence de la sensation de douleur avec l'injection de méthohexital est environ le double de celle de l'injection de thiopental sodique. La probabilité de thrombose veineuse est plus élevée lors de l'utilisation de solutions concentrées.

La question de l'introduction involontaire de barbituriques dans l'artère ou sous la peau est extrêmement importante. Si une solution à 1% d'oxybarbiturates est injectée dans l'artère ou sous la peau, une gêne locale modérée peut survenir sans conséquences indésirables. Mais si des solutions plus concentrées ou des thiobarbituriques sont injectés par voie extravasculaire, une douleur, un gonflement et une rougeur des tissus au site d'injection et une nécrose généralisée peuvent survenir. La sévérité de ces symptômes dépend de la concentration et de la quantité totale de médicaments administrés. L'administration intra-artérielle erronée de solutions concentrées de thiobarbiturates provoque un spasme artériel intense. Cela s'accompagne immédiatement d'une intense douleur brûlante du site d'injection aux doigts, qui peut persister pendant des heures, ainsi que le blanchiment. En cas d'anesthésie, une cyanose maculée et un assombrissement des membres peuvent être observés. À l'avenir, il peut y avoir hyperesthésie, œdème et restriction de mobilité. Ces manifestations caractérisent l'endartérite chimique avec la profondeur des dommages de l'endothélium à la couche musculaire.

Dans les cas les plus graves, une thrombose, une gangrène du membre, des lésions nerveuses se développent. Afin d'arrêter le spasme vasculaire et de diluer le barbiturique, de la papavérine (40-80 mg dans 10-20 ml de solution physiologique) ou 5-10 ml de solution de lidocaïne à 1% est injectée dans l'artère. Réduire le spasme peut également bloquer le sympathique (ganglion stellaire ou plexus brachial). La présence d'une impulsion périphérique n'exclut pas le développement de la thrombose. La prophylaxie de la thrombose peut être facilitée par l'administration intra-artérielle d'héparine, GCS avec administration systémique ultérieure.

Avec l'administration prolongée de barbituriques stimuler une augmentation du niveau des enzymes microsomiques du foie. Cela se manifeste clairement avec la nomination des doses d'entretien et est le plus prononcé lors de l'utilisation de phénobarbital. Il y a également stimulation des enzymes mitochondriales. À la suite de l'activation de la 5-aminolévulinate synthase, la formation de porphyrine et d'hème est accélérée, ce qui peut aggraver l'évolution de la porphyrie intermittente ou familiale.

Les barbituriques, surtout à fortes doses, diminuent la fonction des neutrophiles (chimiotaxie, phagocytose, etc.). Cela conduit à un affaiblissement de l'immunité cellulaire non spécifique et à un mécanisme antibactérien protecteur.

Les données sur les effets cancérigènes et mutagènes des barbituriques sont absentes. Il n'y a pas d'effet négatif sur la fonction de reproduction.

Interaction

L'ampleur de la dépression du SNC en utilisant des barbituriques augmente avec l'utilisation combinée d'autres dépresseurs tels que l'éthanol, les médicaments antihistaminiques, les inhibiteurs de MAO, l'isoniazide et d'autres. La co-administration avec la théophylline réduit la profondeur et la durée de l'effet de thiopental de sodium.

En revanche, au cours de barbituriques utilisation prolongée provoquent l'induction d'enzymes hépatiques et microsomiques affectent la cinétique des médicaments métabolisés impliquant le système du cytochrome P450. Ainsi, ils accélèrent le métabolisme de l'halothane, les anticoagulants oraux, la phénytoïne, la digoxine, les médicaments contenant du propylène glycol, des corticostéroïdes, de la vitamine K, les acides biliaires, mais ralentir la biotransformation des antidépresseurs tricycliques.

Combinaisons favorables

En règle générale, les barbituriques sont utilisés pour induire l'anesthésie. Tout autre anesthésique intraveineux et / ou inhalé peut être utilisé pour maintenir l'anesthésie. Les barbituriques, lorsqu'ils sont utilisés avec un DB ou des opioïdes, garantissent une réduction mutuelle des besoins de chaque médicament individuellement. Ils fonctionnent également bien avec les myorelaxants.

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Combinaisons nécessitant une attention particulière

Combiné avec les barbituriques, l'utilisation d'autres anesthésiques et opioïdes pour l'induction augmente le degré de dépression de la circulation sanguine et la probabilité d'apnée. Cela devrait être pris en compte chez les patients affaiblis, appauvris, les patients âgés, avec une hypovolémie et des maladies cardiovasculaires concomitantes. Les effets hémodynamiques des barbituriques sont grandement améliorés par l'action du propranolol. Les médicaments de contraste aux rayons X et les sulfamides, qui déplacent les barbituriques de la liaison avec les protéines plasmatiques, augmentent la fraction de la fraction libre de la LS, ce qui améliore leurs effets.

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Combinaisons indésirables

Le partage de barbituriques avec des médicaments ayant un effet similaire sur l'hémodynamique (par exemple, avec le propofol) n'est pas approprié. Le thiopental sodique ne doit pas être mélangé avec des solutions acides d'autres médicaments, car cela peut précipiter (par exemple, avec le suxaméthonium, l'atropine, la kétamine, les iodures).

Avertissements

Comme tous les autres anesthésiques, les barbituriques ne peuvent pas être utilisés par des personnes spécialement entraînées et sans la disponibilité d'un soutien ventilatoire et le soulagement des changements cardiovasculaires. Lorsque vous travaillez avec des barbituriques, les facteurs suivants doivent être pris en compte:

• l'âge des patients. Les patients âgés et séniles sont plus sensibles aux barbituriques en raison du ralentissement de la redistribution intersectorielle. De plus, les personnes âgées ont souvent des réactions paradoxales d'excitation dans le contexte de l'utilisation des barbituriques. Chez les enfants, la récupération de doses importantes ou répétées de thiopental sodique peut être plus rapide que chez les adultes. Chez les nourrissons jusqu'à un an, la récupération après l'utilisation du méthohexital est plus rapide qu'après le thiopental sodique;
• durée de l'intervention. Avec des injections répétées ou une perfusion prolongée, l'effet cumulatif de tous les barbituriques, y compris le métohexital, devrait être pris en compte;
• maladies cardiovasculaires concomitantes. Les barbituriques doivent être utilisés avec précaution chez les patients chez lesquels augmentation indésirable de la fréquence cardiaque ou la diminution de précharge (par exemple, l'hypovolémie, compresses péricardite, tamponnade cardiaque, sténose de la valve, l'insuffisance cardiaque congestive, l'ischémie myocardique, le blocage sympathicotonie initial). Chez les patients présentant une hypertension artérielle, l'hypotension est plus prononcée que chez les normotoniques, quelle que soit la thérapie de base. Avec baroréflexe réduit sur le fond de prendre des bêta-bloquants ou des médicaments antihypertenseurs d'effet central, l'effet sera plus prononcé. La réduction du taux d'administration d'une dose d'induction n'optimise pas la situation. Heckobarbital stimule le nerf vague, donc quand il est utilisé, il est conseillé à l'administration prophylactique de M-holinoblokatorov;
• maladies concomitantes du système respiratoire. On croit que le thiopental sodique et le méthohexital sont sans danger pour les patients souffrant d'asthme bronchique, bien que, contrairement à la kétamine, ils ne provoquent pas de bronchodilatation. Néanmoins, les barbituriques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'asthme bronchique et de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO);
• maladie hépatique concomitante. Les barbituriques sont métabolisés principalement dans le foie, il n'est donc pas recommandé de les utiliser avec un dysfonctionnement sévère. Le thiopental sodique peut également réduire le débit sanguin hépatique. Hypoprotéinémie sur un fond de maladies du foie conduit à une augmentation de la proportion de fraction non liée et l'effet accru des médicaments. Par conséquent, chez les patients atteints de cirrhose du foie, les barbituriques doivent être administrés plus lentement, à des doses réduites de 25 à 50%. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la durée de l'effet peut être plus longue;
• maladie rénale concomitante. L'hypoalbuminémie contre l'urémie est la raison pour moins de liaison aux protéines et une plus grande sensibilité aux médicaments. Les maladies rénales concomitantes affectent l'élimination de l'hexamétonium;
• anesthésie à l'accouchement, influence sur le fœtus. Le thiopental sodique ne modifie pas le tonus de l'utérus gravide. Les barbituriques pénètrent dans la barrière placentaire et leur effet sur le fœtus dépend de la dose administrée. À une dose d'induction de 6 mg / kg dans une césarienne, le thiopental ne nuit pas au fœtus. Mais à la dose de 8 mg / kg il y a une réduction de l'activité vitale du fœtus. Une quantité limitée de barbituriques dans le cerveau du fœtus est due à la distribution rapide du corps de leur mère, la circulation placentaire, la clairance hépatique du fœtus, ainsi que la culture de la drogue dans le sang du fœtus. L'utilisation de thiopental sodique est considérée comme sûre pour le fœtus si elle est récupérée dans les 10 minutes suivant l'induction. T1 / 2 thiopental sodique dans les nouveau-nés après administration mère pendant la césarienne varie de 11 à 43 heures, suivi par l'utilisation de l'inhibition de thiopental de sodium moins de fonctions du SNC nouveau-nés que l'induction de midazolam, mais plus grande que l'utilisation de kétamine .; volume de distribution des changements de thiopental de sodium déjà à 7-13 semaines de gestation, et malgré l'augmentation de la SV, la nécessité de barbituriques enceinte réduite d'environ 20%. L'utilisation de barbituriques chez les mères allaitantes exige de la prudence;
• pathologie intracrânienne. Les barbituriques sont largement utilisés en neurochirurgie et neuroanesthésiologie en raison de leur effet bénéfique sur MK, CPR, PMO, ICP et l'activité anticonvulsivante. Methohexital ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'épilepsie;
• anesthésie ambulatoire. Après une seule dose bolus de méthohexital, l'éveil se produit plus rapidement qu'après l'administration de thiopental sodique. Malgré cela, la récupération des tests psychophysiologiques et des images EEG avec le méthohexital est plus lente qu'avec le thiopental sodique. C'est la base pour recommander aux patients de s'abstenir de conduire pendant 24 heures après une anesthésie générale.

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