Benzodiazépines

Le terme « benzodiazépines » reflète l'appartenance chimique des médicaments à structure 5-aryl-1,4-benzodiazépine, résultant de la combinaison d'un cycle benzénique en une diazépine à sept chaînons. Diverses benzodiazépines ont trouvé de nombreuses applications en médecine. Trois médicaments ont été bien étudiés et sont les plus largement utilisés en anesthésie dans tous les pays: le midazolam, le diazépam et le lorazépam.

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Benzodiazépines: leur place dans la thérapie

En anesthésiologie clinique et en soins intensifs, les benzodiazépines sont utilisées pour la prémédication, l'induction de l'anesthésie, son entretien, à des fins de sédation lors d'interventions sous anesthésie régionale et locale, lors de diverses procédures diagnostiques (par exemple, endoscopie, chirurgie endovasculaire) et la sédation dans les unités de soins intensifs.

En tant que composant de la prémédication, les benzodiazépines ont pratiquement remplacé les barbituriques et les neuroleptiques en raison de la réduction des effets indésirables. À cet effet, le médicament est prescrit par voie orale ou intramusculaire. Le midazolam se distingue par sa possibilité d'administration par voie rectale (avantage chez l'enfant); de plus, il peut être administré par voie orale non seulement sous forme de comprimés, mais aussi sous forme de solution injectable. Les effets anxiolytiques et sédatifs sont plus prononcés et se manifestent plus rapidement avec le midazolam. Avec le lorazépam, l'apparition des effets est plus lente. Il convient de noter que 10 mg de diazépam équivalent à 1 à 2 mg de lorazépam ou 3 à 5 mg de midazolam.

Les benzodiazépines sont largement utilisées pour assurer une sédation consciente lors d'anesthésies régionales et locales. Parmi leurs propriétés particulièrement intéressantes figurent l'anxiolyse, l'amnésie et l'augmentation du seuil épileptogène pour les anesthésiques locaux. Les benzodiazépines doivent être titrées pour obtenir une sédation adéquate ou une dysarthrie. Ceci est obtenu par l'administration d'une dose de charge suivie d'injections répétées en bolus ou d'une perfusion continue. Il n'existe pas toujours de corrélation entre le niveau de sédation et l'amnésie (apparition d'un état de veille et absence de souvenir) provoquée par toutes les benzodiazépines. Cependant, la durée de l'amnésie est particulièrement imprévisible avec le lorazépam.

Dans l’ensemble, parmi les autres médicaments sédatifs-hypnotiques, les benzodiazépines offrent le meilleur degré de sédation et d’amnésie.

En réanimation, les benzodiazépines sont utilisées pour obtenir une sédation consciente et une sédation profonde afin de synchroniser la respiration du patient avec le respirateur. Elles sont également utilisées pour prévenir et traiter les crises d'épilepsie et le délire.

Grâce à son effet rapide et à l'absence de complications veineuses, le midazolam est préférable aux autres benzodiazépines pour l'induction de l'anesthésie générale. Cependant, en termes de rapidité d'endormissement, le midazolam est inférieur aux hypnotiques d'autres groupes, tels que le thiopental sodique et le propofol. La vitesse d'action des benzodiazépines dépend de la dose utilisée, de la vitesse d'administration, de la qualité de la prémédication, de l'âge et de l'état physique général, ainsi que de l'association avec d'autres médicaments. Habituellement, la dose d'induction est réduite de 20 % ou plus chez les patients de plus de 55 ans et chez les patients présentant un risque élevé de complications (classe III et supérieure de l'ASA [American Association of Anesthesiologists]). Une association rationnelle de deux anesthésiques ou plus (coinduction) réduit la dose administrée de chaque médicament. Lors d'interventions de courte durée, l'administration de doses d'induction de benzodiazépines n'est pas entièrement justifiée, car elle allonge le temps d'éveil.

Les benzodiazépines peuvent, dans certains cas, protéger le cerveau de l'hypoxie et sont utilisées dans les situations critiques. Le midazolam est le plus efficace dans ce cas, bien qu'il soit inférieur à celui des barbituriques.

Le flumazénil, antagoniste des récepteurs des benzodiazépines, est utilisé en anesthésiologie à des fins thérapeutiques pour éliminer les effets des agonistes des récepteurs des benzodiazépines après des interventions chirurgicales et des examens diagnostiques. Dans ce cas, il élimine le sommeil, la sédation et la dépression respiratoire plus efficacement que l'amnésie. Le médicament doit être administré par voie intraveineuse par titration jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité. Il est important de noter que les benzodiazépines plus fortes nécessitent des doses plus importantes. De plus, en raison du risque de nouvelle sédation, les benzodiazépines à action prolongée peuvent nécessiter des doses répétées ou une perfusion de flumazénil. L'utilisation du flumazénil pour neutraliser les effets du trouble bipolaire ne justifie pas l'autorisation de conduire.

Le flumazénil est également utilisé à des fins diagnostiques. Il est administré pour le diagnostic différentiel d'une éventuelle intoxication aux benzodiazépines. Dans ce cas, si le degré de sédation ne diminue pas, d'autres causes de dépression du SNC sont très probables.

Lors d'une sédation prolongée avec des benzodiazépines, le flumazénil peut être utilisé pour créer une « fenêtre diagnostique ».

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Les benzodiazépines possèdent de nombreuses propriétés recherchées par les anesthésistes. Au niveau du système nerveux central, elles exercent divers effets pharmacologiques, dont les plus importants sont: sédatif, anxiolytique (réduction de l'anxiété), hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant et amnésique (amnésie antérograde).

Les benzodiazépines exercent tous leurs effets pharmacologiques en facilitant l'action du GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC, qui contrebalance l'effet des neurotransmetteurs activateurs. La découverte du récepteur des benzodiazépines dans les années 1970 a largement expliqué le mécanisme d'action des benzodiazépines sur le SNC. L'un des deux récepteurs GABA, le complexe pentamétrique du récepteur GABA, est une grosse macromolécule contenant des sous-divisions protéiques (alpha, bêta et gamma) comprenant divers sites de liaison de ligands pour le GABA, les benzodiazépines, les barbituriques et l'alcool. Plusieurs sous-unités du même type ont été découvertes (six différentes a, quatre bêta et trois gamma) avec des capacités différentes à former un canal chlorure. La structure des récepteurs dans différentes parties du SNC peut être différente (par exemple, alpha1, bêta et gamma2 ou alpha3, bêta1 et gamma2), ce qui détermine des propriétés pharmacologiques différentes. Pour être affin au BD, le récepteur doit posséder une sous-unité γ2. Il existe une certaine correspondance structurelle entre le récepteur GABAA et le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.

En se liant à des sites spécifiques du complexe récepteur GABAA situé sur la membrane sous-synaptique du neurone effecteur, les benzodiazépines renforcent la connexion du récepteur avec le GABA, ce qui augmente l'ouverture des canaux pour les ions chlorure. La pénétration accrue des ions chlorure dans la cellule entraîne une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique et une résistance des neurones à l'excitation. Contrairement aux barbituriques, qui augmentent la durée d'ouverture des canaux ioniques, les benzodiazépines augmentent leur fréquence d'ouverture.

L'effet des benzodiazépines dépend largement de la dose utilisée. L'ordre d'apparition des principaux effets est le suivant: effet anticonvulsivant, effet anxiolytique, sédation légère, diminution de la concentration, inhibition intellectuelle, amnésie, sédation profonde, relaxation, sommeil. On suppose qu'une liaison de 20 % du récepteur des benzodiazépines provoque une anxiolyse, que la capture de 30 à 50 % du récepteur s'accompagne d'une sédation et qu'une stimulation de plus de 60 % du récepteur est nécessaire pour induire une perte de conscience. Il est possible que la différence d'effet des benzodiazépines sur le SNC soit liée à l'effet sur différents sous-types de récepteurs et/ou à un nombre différent de récepteurs occupés.

Il est également possible que les effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants soient exercés par le récepteur GABAA, et que l'effet hypnotique soit médié par la modification du flux d'ions calcium via des canaux dépendants du potentiel. Le sommeil est proche du sommeil physiologique avec ses phases EEG caractéristiques.

La plus forte densité de récepteurs aux benzodiazépines se trouve dans le cortex cérébral, l'hypothalamus, le cervelet, l'hippocampe, le bulbe olfactif, la substance noire et le colliculus inférieur; une densité plus faible se trouve dans le striatum, la partie inférieure du tronc cérébral et la moelle épinière. Le degré de modulation des récepteurs GABA est limité (on parle alors d'« effet marginal » des benzodiazépines sur la dépression du SNC), ce qui explique la sécurité relativement élevée de l'utilisation des benzodiazépines. La localisation prédominante des récepteurs GABA dans le SNC explique les effets minimes des médicaments en dehors de celui-ci (effets circulatoires minimes).

Il existe trois types de ligands agissant sur le récepteur des benzodiazépines: les agonistes, les antagonistes et les agonistes inverses. L’action des agonistes (par exemple, le diazépam) est décrite ci-dessus. Les agonistes et les antagonistes se lient aux mêmes sites (ou à des sites chevauchants) du récepteur, formant avec lui diverses liaisons réversibles. Les antagonistes (par exemple, le flumazénil) occupent le récepteur mais n’ont aucune activité propre et bloquent donc l’action des agonistes et des agonistes inverses. Les agonistes inverses (par exemple, les bêta-carbolines) réduisent l’effet inhibiteur du GABA, ce qui entraîne anxiété et convulsions. Il existe également des agonistes endogènes aux propriétés similaires à celles des benzodiazépines.

La puissance des benzodiazépines varie pour chaque action pharmacologique, selon l'affinité, la stéréospécificité et l'intensité de la liaison au récepteur. La puissance du ligand est déterminée par son affinité pour le récepteur des benzodiazépines, et la durée de l'effet est déterminée par la vitesse d'élimination du médicament du récepteur. L'ordre de puissance de l'action hypnotique des benzodiazépines est le suivant: lorazépam > midazolam > flunitrazépam > diazépam.

Contrairement à tous les autres agents sédatifs-hypnotiques, la plupart des benzodiazépines possèdent un antagoniste spécifique de leurs récepteurs: le flumazénil. Il appartient au groupe des imidobenzodiazépines. De par sa structure similaire à celle des principales benzodiazépines, le groupe phényle du flumazénil est remplacé par un groupe carbonyle.

En tant qu'antagoniste compétitif, le flumazénil ne déplace pas l'agoniste du récepteur, mais occupe celui-ci dès sa séparation. La liaison ligand-récepteur pouvant durer plusieurs secondes, il se produit un renouvellement dynamique de la liaison du récepteur à l'agoniste ou à l'antagoniste. Le récepteur est occupé par le ligand présentant la plus grande affinité pour le récepteur et dont la concentration est la plus élevée. L'affinité du flumazénil pour le récepteur des benzodiazépines est extrêmement élevée et supérieure à celle des agonistes, notamment du diazépam. La concentration du médicament dans la zone réceptrice est déterminée par la dose utilisée et la vitesse d'élimination.

Effet sur le flux sanguin cérébral

Le degré de réduction de la MC, de la PMOa métabolique et de la pression intracrânienne dépend de la dose de benzodiazépine et est inférieur à celui des barbituriques. Malgré une légère augmentation de la PaCO2, les benzodiazépines à doses d'induction entraînent une diminution de la MC, mais le rapport MC/PMO2 ne change pas.

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Image électroencéphalographique

Le profil électroencéphalographique lors d'une anesthésie aux benzodiazépines est caractérisé par l'apparition d'une activité bêta rythmique. Aucune tolérance aux effets des benzodiazépines sur l'EEG n'est observée. Contrairement aux barbituriques et au propofol, le midazolam ne provoque pas d'EEG isoélectrique.

L'administration de benzodiazépines diminue l'amplitude des SEP corticaux, raccourcit la latence du potentiel précoce et allonge la latence du pic. Le midazolam diminue également l'amplitude des pics des SEP à latence moyenne du cerveau. D'autres critères pour évaluer la profondeur de l'anesthésie aux benzodiazépines peuvent être l'enregistrement du BIS et l'indice AAI™ ARX (une version améliorée du traitement des SEP).

Les benzodiazépines provoquent rarement des nausées et des vomissements. L'effet antiémétique qui leur est attribué par certains auteurs est faible et est probablement dû à leur effet sédatif.

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Effet sur le système cardiovasculaire

Utilisées seules, les benzodiazépines ont un effet modéré sur le système cardiovasculaire. Chez les sujets sains comme chez les patients cardiaques, le changement hémodynamique prédominant est une légère diminution de la pression artérielle due à une diminution des résistances vasculaires périphériques totales. La fréquence cardiaque, le débit cardiaque et la pression de remplissage ventriculaire sont altérés dans une moindre mesure.

De plus, une fois le médicament à l'équilibre plasmatique, la pression artérielle ne diminue plus. On suppose qu'un effet relativement léger sur l'hémodynamique est associé à la préservation des mécanismes réflexes protecteurs, malgré des modifications du baroréflexe. L'effet sur la pression artérielle dépend de la dose du médicament et est plus prononcé avec le midazolam. Cependant, même à fortes doses et chez les patients opérés cardiaquement, l'hypotension n'est pas excessive. En réduisant la précharge et la postcharge chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, les benzodiazépines peuvent même augmenter le débit cardiaque.

La situation est différente lorsque les benzodiazépines sont associées à des opioïdes. Dans ce cas, la baisse de la pression artérielle est plus importante qu'avec chaque médicament, en raison de l'effet additif prononcé. Il est possible que cette synergie soit due à une diminution du tonus du système nerveux sympathique. Une dépression hémodynamique plus importante est observée chez les patients présentant une hypovolémie.

Les benzodiazépines ont des propriétés analgésiques mineures et ne préviennent pas la réaction aux manipulations traumatiques, notamment à l'intubation trachéale. L'utilisation complémentaire d'opioïdes est particulièrement justifiée à ces stades.

Effet sur le système respiratoire

Les benzodiazépines ont un effet central sur la respiration et, comme la plupart des anesthésiques intraveineux, augmentent le seuil de dioxyde de carbone pour la stimulation du centre respiratoire. Il en résulte une diminution du volume courant (VC) et du volume respiratoire minute (VMM). La vitesse et la gravité de la dépression respiratoire sont plus élevées avec le midazolam. De plus, une administration plus rapide du médicament accélère l'apparition de la dépression respiratoire. La dépression respiratoire est plus prononcée et dure plus longtemps chez les patients atteints de BPCO. Le lorazépam déprime la respiration dans une moindre mesure que le midazolam et le diazépam, mais en association avec des opioïdes, toutes les benzodiazépines ont un effet dépresseur synergique sur le système respiratoire. Les benzodiazépines suppriment le réflexe de déglutition et l'activité réflexe des voies respiratoires supérieures. Comme d'autres hypnotiques, les benzodiazépines peuvent provoquer un arrêt respiratoire. Le risque d'apnée dépend de la dose de benzodiazépine utilisée et de l'association avec d'autres médicaments (opioïdes). De plus, la fréquence et la gravité de la dépression respiratoire augmentent dans les maladies invalidantes et chez les patients âgés. Il existe des preuves d'un léger effet synergique sur la respiration du midazolam et des anesthésiques locaux administrés par voie sous-arachnoïdienne.

Effet sur le tractus gastro-intestinal

Les benzodiazépines n'ont pas d'effet indésirable sur le tractus gastro-intestinal, ni par voie orale ni par voie rectale (midazolam). Elles n'induisent pas d'induction des enzymes hépatiques.

Des données indiquent une diminution de la sécrétion nocturne du suc gastrique et un ralentissement de la motilité intestinale lors de la prise de diazépam et de midazolam, mais ces manifestations sont probables en cas d'utilisation prolongée du médicament. Dans de rares cas, des nausées, des vomissements, un hoquet et une sécheresse buccale peuvent survenir lors de la prise orale de benzodiazépines.

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Effet sur la réponse endocrinienne

Il est prouvé que les benzodiazépines réduisent les taux de catécholamines (cortisol). Cette propriété n'est pas la même pour toutes les benzodiazépines. On pense que la capacité accrue de l'alprazolam à supprimer la sécrétion d'ACTH et de cortisol contribue à son efficacité marquée dans le traitement des syndromes dépressifs.

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Effet sur la transmission neuromusculaire

Les benzodiazépines n'ont pas d'effet direct sur la transmission neuromusculaire. Leur effet myorelaxant s'exerce au niveau des interneurones de la moelle épinière, et non à la périphérie. Cependant, l'intensité de la relaxation musculaire induite par les benzodiazépines est insuffisante pour permettre une intervention chirurgicale. Les benzodiazépines ne déterminent pas le mode d'administration des relaxants, bien qu'elles puissent potentialiser leur effet dans une certaine mesure. Lors d'expérimentations animales, de fortes doses de benzodiazépines ont inhibé la conduction des influx le long de la jonction neuromusculaire.

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Autres effets

Les benzodiazépines augmentent le seuil de crise primaire (important lors de l’utilisation d’anesthésiques locaux) et sont capables dans une certaine mesure de protéger le cerveau de l’hypoxie.

Tolérance

L'administration prolongée de benzodiazépines entraîne une diminution de leur efficacité. Le mécanisme de développement de la tolérance n'est pas entièrement élucidé, mais il est suggéré qu'une exposition prolongée aux benzodiazépines entraîne une diminution de la liaison au récepteur GABAA. Ceci explique la nécessité d'utiliser des doses plus élevées de benzodiazépines pour l'anesthésie chez les patients qui en prennent depuis longtemps.

Une tolérance marquée aux benzodiazépines est typique des toxicomanes. On peut s'attendre à ce qu'elle se produise chez les patients brûlés qui subissent des changements fréquents de pansements sous anesthésie. En général, la tolérance aux benzodiazépines est moins probable qu'aux barbituriques.

Pharmacocinétique

Selon leur durée d'élimination, les benzodiazépines sont divisées en trois groupes. Les médicaments à T1/2 long (> 24 h) comprennent le chlordiazépoxide, le diazépam, le médazépam, le nitrazépam, le phénazépam, le flurazépam et l'alprazolam. L'oxazépam, le lorazépam et le flunitrazépam ont une durée d'élimination moyenne (T1/2) de 5 à 24 h. Le midazolam, le triazolam et le témazépam ont les T1/2 les plus courts (< 5 h).

Les benzodiazépines peuvent être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou intraveineuse.

Toutes les benzodiazépines sont des composés liposolubles. Administrées par voie orale sous forme de comprimés, elles sont bien et complètement absorbées, principalement au niveau du duodénum. Leur biodisponibilité est de 70 à 90 %. Le midazolam, sous forme de solution injectable, est bien absorbé par le tube digestif par voie orale, ce qui est important en pédiatrie. Administré par voie rectale, le midazolam est rapidement absorbé et atteint sa concentration plasmatique maximale en 30 minutes. Sa biodisponibilité par cette voie d'administration approche les 50 %.

À l'exception du lorazépam et du midazolam, l'absorption des benzodiazépines à partir du tissu musculaire est incomplète et inégale et, en raison de la nécessité d'utiliser un solvant, est associée au développement de réactions locales lors de l'administration par voie intramusculaire.

En pratique anesthésiologique et en soins intensifs, la voie intraveineuse est privilégiée pour l'administration des benzodiazépines. Le diazépam et le lorazépam sont insolubles dans l'eau. Le propylène glycol est utilisé comme solvant, responsable des réactions locales lors de l'administration du médicament. Le cycle imidazole du midazolam lui confère une stabilité en solution, un métabolisme rapide, une liposolubilité maximale et une solubilité dans l'eau à faible pH. Le midazolam est spécialement préparé dans un tampon acide à pH 3,5, car l'ouverture du cycle imidazole dépend du pH: à pH < 4, le cycle est ouvert et le médicament est hydrosoluble; à pH > 4 (valeurs physiologiques), le cycle se ferme et le médicament devient liposoluble. La solubilité dans l'eau du midazolam ne nécessite pas l'utilisation de solvant organique, ce qui est douloureux en cas d'administration intraveineuse et empêche son absorption en cas d'administration intramusculaire. Dans la circulation systémique, les benzodiazépines, à l'exception du flumazénil, sont fortement liées aux protéines plasmatiques (80-99 %). Les molécules de benzodiazépines sont relativement petites et hautement liposolubles à pH physiologique. Ceci explique leur volume de distribution relativement élevé et leur effet rapide sur le système nerveux central. Les concentrations maximales (Cmax) du médicament dans la circulation systémique sont atteintes après 1 à 2 heures. En raison de leur plus grande solubilité dans les graisses, le midazolam et le diazépam ont un début d'action plus rapide que le lorazépam lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse. Cependant, la vitesse d'établissement de la concentration d'équilibre du midazolam dans la zone effectrice du cerveau est significativement inférieure à celle du thiopental sodique et du propofol. Le début et la durée d'action d'une dose unique en bolus de benzodiazépine dépendent de leur solubilité dans les graisses.

Tout comme le début d'action, la durée de l'effet est également liée à la liposolubilité et à la concentration plasmatique du médicament. La liaison des benzodiazépines aux protéines plasmatiques est parallèle à leur liposolubilité; une liposolubilité élevée augmente la liaison aux protéines. Une forte liaison aux protéines limite l'efficacité de l'hémodialyse en cas de surdosage de diazépam.

La demi-vie d'élimination (T1/2) longue du diazépam s'explique par son important volume de distribution et sa lente extraction hépatique. La demi-vie bêta (T1/2) plus courte du lorazépam par rapport au diazépam s'explique par sa plus faible liposolubilité et son plus petit volume de distribution. Malgré sa liposolubilité élevée et son important volume de distribution, le midazolam présente la demi-vie bêta la plus courte, car son extraction hépatique est plus rapide que celle des autres benzodiazépines.

La demi-vie d'élimination des benzodiazépines est légèrement plus courte chez les enfants (sauf les nourrissons). Chez les patients âgés et les patients présentant une insuffisance hépatique (y compris congestive), la demi-vie d'élimination peut augmenter significativement. Cette augmentation est particulièrement significative (jusqu'à 6 fois supérieure, même pour le midazolam) aux concentrations d'équilibre élevées de benzodiazépine obtenues lors d'une perfusion continue à visée sédative. Le volume de distribution est augmenté chez les patients obèses.

Au début de l'IR, la concentration plasmatique de benzodiazépine diminue, puis augmente après la fin de l'IR. Ces changements sont associés à la redistribution de la composition liquidienne de l'appareil vers les tissus, ainsi qu'à une modification de la proportion de la fraction médicamenteuse non liée aux protéines. Par conséquent, la demi-vie d'élimination des benzodiazépines après l'IR est prolongée.

L'élimination des benzodiazépines dépend largement de la vitesse de biotransformation hépatique. Les benzodiazépines sont métabolisées par deux voies principales: l'oxydation microsomale (N-désalkylation ou hydroxylation aliphatique) ou la conjugaison pour former des glucuronides plus hydrosolubles. La prédominance de l'une des voies de biotransformation est cliniquement importante, car les processus oxydatifs peuvent être altérés par des facteurs externes (par exemple, l'âge, une maladie hépatique, l'action d'autres médicaments), tandis que la conjugaison dépend moins de ces facteurs.

En raison de la présence du noyau imidazole, le midazolam s'oxyde plus rapidement que les autres et présente une clairance hépatique supérieure à celle du diazépam. L'âge diminue et le tabagisme augmente la clairance hépatique du diazépam. Pour le midazolam, ces facteurs ne sont pas significatifs, mais sa clairance augmente avec l'abus d'alcool. L'inhibition de la fonction des enzymes oxydatives (par exemple, la cimétidine) réduit la clairance du diazépam, mais n'affecte pas la conversion du lorazépam. La clairance hépatique du midazolam est 5 fois supérieure à celle du lorazépam et 10 fois supérieure à celle du diazépam. La clairance hépatique du midazolam est inhibée par le fentanyl, car son métabolisme est également associé à la participation des isoenzymes du cytochrome P450. Il convient de garder à l'esprit que de nombreux facteurs influencent l'activité des enzymes, notamment l'hypoxie et les médiateurs de l'inflammation, de sorte que l'élimination du midazolam chez les patients en unité de soins intensifs devient difficilement prévisible. Il existe également des preuves de caractéristiques raciales génétiques du métabolisme des benzodiazépines, en particulier une diminution de la clairance hépatique du diazépam chez les Asiatiques.

Les métabolites des benzodiazépines ont des activités pharmacologiques différentes et peuvent entraîner un effet prolongé en cas d'utilisation prolongée. Le lorazépam forme cinq métabolites, dont seul le principal se lie au glucuronide, est métaboliquement inactif et rapidement excrété dans les urines. Le diazépam possède trois métabolites actifs: le desméthyldiazépam, l'oxazépam et le témazépam. Le desméthyldiazépam est métabolisé beaucoup plus longtemps que l'oxazépam et le témazépam, et sa puissance est légèrement inférieure à celle du diazépam. Son T1/2 est de 80 à 100 heures, ce qui détermine la durée d'action globale du diazépam. Par voie orale, jusqu'à 90 % du diazépam est excrété par les reins sous forme de glucuronides, jusqu'à 10 % dans les fèces et seulement environ 2 % est excrété dans les urines sous forme inchangée. Le flunitrazépam est oxydé en trois métabolites actifs, le principal étant le déméthylflunitrazépam. Le principal métabolite du midazolam, l'alpha-hydroxyméthylmidazolam (alpha-hydroxymidazolam), possède 20 à 30 % de l'activité de son précurseur. Il est rapidement conjugué et 60 à 80 % sont excrétés dans les urines en 24 heures. Les deux autres métabolites sont présents en quantités mineures. Chez les patients présentant des fonctions rénale et hépatique normales, l'importance des métabolites du midazolam est faible.

Étant donné que la variation de la concentration sanguine de benzodiazépines ne correspond pas à une cinétique de premier ordre, la valeur de T1/2, sensible au contexte, doit servir de guide lors de leur administration par perfusion. La figure montre clairement que l'accumulation de diazépam est telle qu'après une courte perfusion, la valeur de T1/2 augmente plusieurs fois. Seule la perfusion de midazolam permet de prédire approximativement le moment de la fin de l'effet.

Récemment, les possibilités d'application clinique de deux agonistes des récepteurs des benzodiazépines – le RO 48-6791 et le RO 48-8684 –, dont le volume de distribution et la clairance sont supérieurs à ceux du midazolam, ont été étudiées. Par conséquent, la récupération après anesthésie est plus rapide (environ deux fois plus rapide). L'apparition de ces médicaments rapprochera les benzodiazépines du propofol en termes de vitesse de développement et de fin d'action. Dans un avenir plus lointain, des benzodiazépines rapidement métabolisées par les estérases sanguines pourraient être créées.

Le flumazénil, antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est soluble dans les lipides et l'eau, ce qui lui permet d'être libéré sous forme de solution aqueuse. Sa liaison relativement faible aux protéines plasmatiques pourrait contribuer à son action rapide. Le flumazénil présente la demi-vie d'élimination la plus courte et la clairance la plus élevée. Cette caractéristique pharmacocinétique explique la possibilité de résédimentation avec une dose relativement élevée de l'agoniste administré, dont la demi-vie d'élimination est longue. La demi-vie d'élimination est plus variable chez les enfants de plus d'un an (de 20 à 75 minutes), mais elle est généralement plus courte que chez les adultes.

Le flumazénil est presque entièrement métabolisé par le foie. Les détails de son métabolisme ne sont pas encore totalement élucidés. On pense que les métabolites du flumazénil (N-desméthylflumazénil, acide N-desméthylflumazénilique et acide flumazénilique) forment les glucuronides correspondants, excrétés dans les urines. Il existe également des preuves d'un métabolisme final du flumazénil en acide carbonique pharmacologiquement neutre. La clairance totale du flumazénil est proche du débit sanguin hépatique. Son métabolisme et son élimination sont plus lents chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les agonistes et antagonistes des récepteurs des benzodiazépines n'ont pas d'influence sur leur pharmacocinétique respective.

Dépendance aux benzodiazépines et syndrome de sevrage

Les benzodiazépines, même à doses thérapeutiques, peuvent entraîner une dépendance, comme en témoigne l'apparition de symptômes physiques et psychologiques après une réduction de dose ou un sevrage. Des symptômes de dépendance peuvent se développer après six mois ou plus d'utilisation de benzodiazépines faibles couramment prescrites. La gravité des manifestations de dépendance et du syndrome de sevrage est significativement inférieure à celle des autres psychotropes (par exemple, les opioïdes et les barbituriques).

Les symptômes de sevrage comprennent généralement irritabilité, insomnie, tremblements, perte d'appétit, transpiration et confusion. Le délai d'apparition du syndrome de sevrage correspond à la durée de la demi-vie du médicament. Les symptômes de sevrage apparaissent généralement en 1 à 2 jours pour les médicaments à courte durée d'action et en 2 à 5 jours (parfois jusqu'à plusieurs semaines) pour les médicaments à longue durée d'action. Chez les patients épileptiques, l'arrêt brutal des benzodiazépines peut entraîner des convulsions.

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Effets pharmacologiques du flumazénil

Le flumazénil a de faibles effets pharmacologiques sur le système nerveux central. Il n'affecte pas l'EEG ni le métabolisme cérébral. L'ordre d'élimination des effets des benzodiazépines est inverse de leur ordre d'apparition. Après administration intraveineuse, l'effet hypnotique et sédatif des benzodiazépines disparaît rapidement (en 1 à 2 minutes).

Le flumazénil ne provoque pas de dépression respiratoire et n'affecte pas la circulation sanguine, même à fortes doses et chez les patients atteints de maladie coronarienne. Il est extrêmement important qu'il n'entraîne pas d'hyperdynamie (comme la naloxone) et n'augmente pas le taux de catécholamines. Son effet sur les récepteurs des benzodiazépines est sélectif; il n'élimine donc pas l'analgésie et la dépression respiratoire causées par les opioïdes, ne modifie pas la concentration plasmatique maximale (CAM) des anesthésiques volatils et n'affecte pas les effets des barbituriques et de l'éthanol.

Contre-indications à l'utilisation des benzodiazépines

Les contre-indications à l'utilisation des benzodiazépines sont l'intolérance ou l'hypersensibilité individuelle aux composants de la forme galénique, en particulier au propylène glycol. En anesthésiologie, la plupart des contre-indications sont relatives. Il s'agit de la myasthénie, de l'insuffisance hépatique et rénale sévère, du premier trimestre de la grossesse, de l'allaitement et du glaucome à angle fermé.

L'hypersensibilité au flumazénil constitue une contre-indication à l'utilisation des antagonistes des récepteurs des benzodiazépines. Bien qu'il n'existe aucune preuve convaincante de réactions de sevrage lors de son administration, le flumazénil n'est pas recommandé dans les situations où les benzodiazépines sont utilisées dans des affections potentiellement mortelles (p. ex., épilepsie, hypertension intracrânienne, traumatisme crânien). Il doit être utilisé avec prudence en cas de surdosage mixte, lorsque les benzodiazépines « masquent » les effets toxiques d'autres médicaments (p. ex., antidépresseurs cycliques).

Un facteur limitant considérablement l'utilisation du flumazénil est son coût élevé. La disponibilité du médicament peut augmenter la fréquence d'utilisation des benzodiazépines, sans toutefois affecter leur innocuité.

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Tolérance et effets secondaires

En général, les benzodiazépines sont des médicaments relativement sûrs, par exemple, comparés aux barbituriques. Le midazolam est le mieux toléré.

Le spectre et la gravité des effets secondaires des benzodiazépines dépendent de l'objectif, de la durée d'utilisation et de la voie d'administration. En cas d'utilisation continue, somnolence et fatigue sont fréquentes. Lorsque les benzodiazépines sont utilisées pour la sédation, l'induction ou le maintien de l'anesthésie, elles peuvent provoquer une dépression respiratoire, une amnésie postopératoire sévère et prolongée, et une sédation. Ces effets résiduels peuvent être éliminés par le flumazénil. La dépression respiratoire est éliminée par l'assistance respiratoire et/ou l'administration de flumazénil. La dépression circulatoire nécessite rarement des mesures spécifiques.

Les effets secondaires importants du diazépam et du lorazépam comprennent une irritation veineuse et une thrombophlébite tardive, dues à la faible solubilité du médicament dans l'eau et à l'utilisation de solvants. Pour la même raison, les benzodiazépines insolubles dans l'eau ne doivent pas être injectées dans une artère. Selon l'intensité de l'irritation locale, les benzodiazépines sont classées dans l'ordre suivant:

Diazépam > lorazépam > flunitrazépam > midazolam. Cet effet secondaire peut être réduit en diluant suffisamment le médicament, en l'administrant dans de grosses veines ou en réduisant la vitesse d'administration. L'incorporation de diazépam dans la forme galénique comme solvant de l'émulsion lipidique réduit également son effet irritant. Une injection intra-artérielle accidentelle (en particulier de flunitrazépam) peut entraîner une nécrose.

Un avantage important de l’utilisation des benzodiazépines (en particulier le midazolam) est le faible risque de réactions allergiques.

Dans de rares cas, des réactions paradoxales (excitation, activité excessive, agressivité, convulsions, hallucinations, insomnie) sont possibles lors de l'utilisation de benzodiazépines.

Les benzodiazépines n'ont pas d'effets embryotoxiques, tératogènes ou mutagènes. Tous les autres effets toxiques sont associés à un surdosage.

La sécurité du flumazénil est supérieure à celle des agonistes LS. Il est bien toléré par tous les groupes d'âge et ne provoque pas d'irritation locale. À des doses dix fois supérieures à celles recommandées en clinique, il n'entraîne pas d'effet agoniste. Le flumazénil ne provoque pas de réactions toxiques chez l'animal, bien que son effet sur le fœtus humain n'ait pas été établi.

Interaction

Les benzodiazépines interagissent avec divers groupes de médicaments utilisés à la fois pour réaliser une intervention chirurgicale et pour traiter les maladies sous-jacentes et concomitantes.

Combinaisons favorables

L'utilisation combinée de benzodiazépines et d'autres anesthésiques est très bénéfique, car leur synergie permet de réduire la dose de chaque médicament séparément, et donc leurs effets secondaires. De plus, des économies importantes sur les médicaments coûteux sont possibles sans dégrader la qualité de l'anesthésie.

Souvent, l'utilisation du diazépam en prémédication ne produit pas l'effet escompté. Il est donc conseillé de l'associer à d'autres médicaments. La qualité de la prémédication détermine en grande partie le nombre d'agents d'induction administrés, et donc la probabilité d'effets secondaires.

Les benzodiazépines réduisent le recours aux opioïdes, aux barbituriques et au propofol. Elles neutralisent les effets indésirables de la kétamine (psychomimétique), de l'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) et de l'étomidate (myoclonie). Tout cela justifie l'utilisation d'associations rationnelles de ces médicaments pour la conduction. Au stade du maintien de l'anesthésie, ces associations assurent une meilleure stabilité de l'anesthésie et réduisent le temps de réveil. Le midazolam réduit la concentration plasmatique maximale (CAM) des anesthésiques volatils (notamment l'halothane) de 30 %.

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Combinaisons nécessitant une attention particulière

L'effet sédatif-hypnotique des benzodiazépines est renforcé par l'utilisation combinée de médicaments dépresseurs du SNC (autres somnifères, sédatifs, anticonvulsivants, neuroleptiques, antidépresseurs). De plus, les analgésiques narcotiques et l'alcool accentuent la dépression respiratoire et circulatoire (diminution plus marquée de l'OPSS et de la PA).

L'élimination de la plupart des benzodiazépines et de leurs métabolites actifs est prolongée par certains inhibiteurs des enzymes hépatiques (érythromycine, cimétidine, oméprazole, vérapamil, diltiazem, itraconazole, kétoconazole, fluconazole). La cimétidine ne modifie pas le métabolisme du midazolam, et les autres médicaments des groupes indiqués (par exemple, ranitidine, nitrendipine) ou la ciclosporine n'inhibent pas l'activité des isoenzymes du cytochrome P450. Le valproate de sodium déplace le midazolam de sa liaison aux protéines plasmatiques et peut ainsi amplifier ses effets. Les analeptiques, les psychostimulants et la rifampicine peuvent réduire l'activité du diazépam en accélérant son métabolisme. La scopolamine augmente la sédation et provoque des hallucinations lorsqu'elle est associée au lorazépam.

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Combinaisons indésirables

Le diazépam ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une seringue (il forme un précipité). Pour la même raison, le midazolam est incompatible avec les solutions alcalines.

Précautions

Malgré les larges marges de sécurité des benzodiazépines, certaines précautions doivent être prises concernant les facteurs suivants:

• Âge. La sensibilité des patients âgés aux benzodiazépines, comme à la plupart des autres médicaments, est supérieure à celle des patients jeunes. Cela s'explique par la sensibilité accrue des récepteurs du SNC et les modifications de la pharmacocinétique des benzodiazépines liées à l'âge (modifications de la liaison aux protéines, diminution du débit sanguin hépatique, du métabolisme et de l'excrétion). Par conséquent, les doses de benzodiazépines utilisées en prémédication et en anesthésie doivent être significativement réduites. Les modifications liées à l'âge ont moins d'effet sur la glucuronidation que sur la voie oxydative du métabolisme des benzodiazépines. Par conséquent, chez les personnes âgées, il est préférable d'utiliser le midazolam et le lorazépam, qui subissent une glucuronidation dans le foie, plutôt que le diazépam, qui est métabolisé par oxydation. Lors de la prescription d'une prémédication, il est important de prendre en compte le fait que le midazolam peut rapidement provoquer une dépression respiratoire chez les personnes âgées.
• Durée de l'intervention. La durée d'action différente des benzodiazépines suggère une approche différenciée de leur choix pour les interventions à court terme (choix en faveur du midazolam, notamment pour les procédures diagnostiques) et les interventions évidemment longues (toutes benzodiazépines), y compris avec une ventilation artificielle prolongée des poumons (VAP) prévue;
• maladies respiratoires concomitantes. La dépression respiratoire lors de la prescription de benzodiazépines à des patients atteints de BPCO est plus prononcée en intensité et en durée, notamment en cas d'association avec des opioïdes. La prudence est de mise lors de la prescription de benzodiazépines en prémédication chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil;
• Maladies hépatiques concomitantes. Du fait de la biotransformation quasi complète des benzodiazépines dans le foie, une altération sévère des systèmes enzymatiques microsomiques et une diminution du débit sanguin hépatique (par exemple, en cas de cirrhose) ralentissent le métabolisme du médicament (oxydation, mais pas glucuronidation). De plus, la proportion de la fraction libre des benzodiazépines dans le plasma et le volume de distribution du médicament augmentent. La demi-vie du diazépam peut être multipliée par cinq. L'effet sédatif des benzodiazépines est généralement renforcé et prolongé. Il convient également de prendre en compte que si l'administration unique d'un bolus de benzodiazépines ne s'accompagne pas de modifications pharmacocinétiques significatives, ces modifications pharmacocinétiques peuvent se manifester cliniquement lors d'administrations répétées ou de perfusions prolongées. Chez les patients alcooliques et toxicomanes, une tolérance aux benzodiazépines et des réactions d'excitation paradoxale peuvent se développer. À l'inverse, chez les personnes intoxiquées, l'effet du médicament est plus susceptible d'être renforcé.
• Les maladies rénales accompagnées d'hyperprotéinurie augmentent la fraction libre des benzodiazépines et peuvent donc amplifier leur effet. Ceci est la base pour ajuster la dose du médicament jusqu'à l'effet souhaité. En cas d'insuffisance rénale, l'utilisation prolongée de benzodiazépines entraîne généralement une accumulation du médicament et de ses métabolites actifs. Par conséquent, en cas d'allongement de la durée de la sédation, la dose totale administrée doit être réduite et le schéma posologique modifié. L'insuffisance rénale n'affecte pas la demi-vie, le volume de distribution ni la clairance rénale du midazolam;
• Soulagement de la douleur pendant l'accouchement et effets sur le fœtus. Le midazolam et le flunitrazépam traversent le placenta et sont également présents en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, leur utilisation au cours du premier trimestre de la grossesse et à fortes doses pendant l'accouchement et l'allaitement est déconseillée.
• Pathologie intracrânienne. La dépression respiratoire sous l'influence des benzodiazépines, accompagnée d'une hypercapnie, entraîne une dilatation des vaisseaux cérébraux et une augmentation de la pression intracrânienne (PIC), ce qui est déconseillé chez les patients présentant des lésions intracrâniennes occupant l'espace.
• anesthésie ambulatoire.

Lors de l’utilisation de benzodiazépines pour l’anesthésie en milieu ambulatoire, les critères de sortie en toute sécurité doivent être soigneusement évalués et il convient de conseiller aux patients de s’abstenir de conduire.

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