Benzodiazépines

Le terme "benzodiazépines" reflète l'affinité chimique pour les médicaments avec la structure 5-aryl-l, 4-benzodiazépine, qui est apparue à la suite de la combinaison du cycle benzène dans le cycle diazépine à sept chaînons. En médecine, diverses benzodiazépines ont trouvé une large application. Bien étudié et le plus largement utilisé pour les besoins de l'anesthésiologie dans tous les pays sont trois médicaments: le midazolam, le diazépam et le lorazépam.

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Benzodiazépines: une place en thérapie

En anesthésie clinique et les benzodiazépines de soins intensifs sont utilisés pour la sédation, l'induction de l'anesthésie, le maintenir dans le but de la sédation lors de l'exécution des interventions sous anesthésie régionale et locale, au cours de diverses procédures de diagnostic (par exemple, endoscopie, chirurgie endovasculaire), la sédation aux soins intensifs.

En tant que composant de la prémédication par les benzodiazépines, les barbituriques et les antipsychotiques ont été pratiquement éliminés en raison des effets indésirables moins nombreux. À cette fin, le médicament est administré par voie orale. Le midazolam distingue la possibilité de son but ou la destination rectale (l'avantage chez les enfants); En outre, non seulement sa forme de comprimé, mais aussi la solution injectable, peuvent être administrés en interne. Les effets anxiolytiques et sédatifs sont les plus prononcés et surviennent plus rapidement avec l'utilisation du midazolam. Dans le lorazépam, le développement des effets se produit plus lentement. Il convient de garder à l'esprit que 10 mg de diazépam est équivalent à 1 à 2 mg de lorazépam ou 3-5 mg de midazolam.

Une large utilisation de benzodiazepines a été trouvé pour fournir la sédation avec la préservation de la conscience pendant l'anesthésie régionale et locale. Dans le même temps, leurs propriétés souhaitables sont l'anxiolyse, l'amnésie et une augmentation du seuil convulsif pour les anesthésiques locaux. Les benzodiazépines doivent être administrées par titration jusqu'à obtention d'une sédation adéquate ou d'une dysarthrie. Ceci est obtenu en introduisant une dose de charge suivie d'injections répétées de bolus ou d'une perfusion continue. Pas toujours il y a une correspondance entre le niveau de la sédation et l'amnésie (la visibilité de l'éveil et l'absence de souvenirs), provoquée par toutes les benzodiazépines. Mais la durée de l'amnésie avec l'utilisation du lorazépam est particulièrement imprévisible.

En général, parmi les autres médicaments sédatifs-hypnotiques, les benzodiazépines fournissent le meilleur degré de sédation et d'amnésie.

Dans l'unité de soins intensifs, les benzodiazépines sont utilisées pour obtenir une sédation avec une conscience préservée, ainsi que pour une sédation profonde, afin de synchroniser la respiration du patient avec le respirateur dans une unité de soins intensifs. En outre, les benzodiazépines sont utilisées pour prévenir et arrêter les états convulsifs et délirants.

Le développement rapide de l'effet, l'absence de complications veineuses rendent le midazolam préférable à d'autres benzodiazépines pour l'induction de l'anesthésie générale. Cependant, en fonction de la vitesse du début du sommeil, le midazolam est inférieur aux hypnotiques des autres groupes, par exemple le thiopental sodique et le propofol. La vitesse d'action des benzodiazépines est affectée par la dose utilisée, le taux d'administration, la qualité de la prémédication, l'âge et l'état physique général, et la combinaison avec d'autres médicaments. Typiquement, la dose d'induction est réduite de 20% ou plus chez les patients de plus de 55 ans et chez les patients à haut risque de complications (grade III ASA (American Association of Anaesthesiologists) et ci-dessus). Une combinaison rationnelle de deux anesthésiques ou plus (co-induction) permet une réduction de la quantité de chaque médicament administré. Dans le cas d'interventions à court terme, l'administration de doses d'induction de benzodiazépines n'est pas entièrement justifiée. Cela allonge le temps d'éveil.

Les benzodiazépines sont capables dans un certain nombre de cas de protéger le cerveau contre l'hypoxie et sont utilisées dans des conditions critiques. La plus grande efficacité dans ce cas démontre le midazolam, bien qu'il soit inférieur à celui des barbituriques.

L'antagoniste des récepteurs benzodiazénine flumazénil est utilisé dans la pratique de l'anesthésiologie à des fins thérapeutiques - pour éliminer les effets des agonistes des récepteurs benzodiazépines après des interventions chirurgicales et des procédures de diagnostic. Dans le même temps, il supprime activement le sommeil, la sédation et la dépression respiratoire, plutôt que l'amnésie. Le médicament doit être administré iv dans la méthode de titrage jusqu'à l'obtention de l'effet désiré. Il est important de noter que des doses plus élevées sont nécessaires pour les benzodiazépines plus fortes. De plus, en raison de la probabilité de récidive des benzodiazépines à action prolongée, des doses répétées ou l'administration de flumazénil en perfusion peuvent être nécessaires. L'utilisation du flumazénil pour neutraliser les effets de la DB ne permet pas aux patients de conduire le véhicule.

Une autre application du flumazénil est le diagnostic. Il est introduit pour le diagnostic différentiel d'empoisonnement possible aux benzodiazépines. Dans ce cas, si la réduction du degré de sédation ne se produit pas, les autres causes les plus probables de la dépression du SNC.

En cas de sédation prolongée avec des benzodiazépines, le flumazénil peut être utilisé pour créer une «fenêtre de diagnostic».

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Les benzodiazépines ont de nombreuses propriétés qui sont souhaitables pour les anesthésiologistes. Niveau du système nerveux central, ils ont des effets pharmacologiques qui sont fondamentalement sédatifs importants, anxiolytiques (réduction de l'anxiété), hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant et amnésique (amnésie antérograde).

Tous leurs effets pharmacologiques des benzodiazépines présentent en facilitant l'action du GABA - le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, l'équilibre pour effet d'activer les neurotransmetteurs. La découverte dans les années 1970 du récepteur des benzodiazépines a largement expliqué le mécanisme d'action des benzodiazépines sur le système nerveux central. L'un des deux récepteurs GABA - pentametrichesky complexe du récepteur GABAA est une grande macromolécule et contient la sous-unité de protéine (alpha, bêta et gamma) qui comprennent différents sites de liaison de ligand de GABA, les benzodiazépines, les barbituriques, l'alcool. Plusieurs sous-unités différentes du même type (six différents a, quatre bêta et trois gamma) avec une capacité différente de former un canal chlorure ont été trouvées. Récepteurs de structure dans diverses régions du système nerveux central peuvent être différentes (par exemple, alpha 1, bêta et gamma2 ou alfa3, beta1 et gamma2), qui détermine les différentes propriétés pharmacologiques. Pour l'affinité à la DB, le récepteur devrait avoir une sous-unité y2. Il existe une correspondance structurelle définie entre le récepteur GABAA et le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.

En se liant à des sites spécifiques du complexe récepteur GABAA situé sur la membrane de la subsynaptic des neurones effecteur, les benzodiazépines améliorer la communication avec le récepteur de GABA, ce qui augmente l'ouverture des canaux pour les ions de chlore. La pénétration accrue des ions chlorure dans la cellule entraîne une hyperpolarisation de la membrane post-synaptique et la stabilité des neurones à l'excitation. Contrairement aux barbituriques, ce qui augmente la durée d'ouverture des canaux ioniques, les benzodiazépines, d'augmenter la fréquence d'ouverture.

L'effet des benzodiazépines dépend en grande partie de la dose utilisée du médicament. L'ordre d'apparition des effets centraux est le suivant: effet anticonvulsivant, anxiolytique, sédation légère, diminution de la concentration de l'attention, inhibition intellectuelle, amnésie, sédation profonde, relaxation, sommeil. On suppose que le récepteur de benzodiazépine de liaison de 20% fournit anxiolytique, récepteur de capture 30-50% accompagnée d'une sédation et une perte de conscience pour la stimulation nécessite> 60% du récepteur. Peut-être que la différence dans les effets des benzodiazépines sur le SNC est liée à l'effet sur différents sous-types de récepteurs et / ou différentes quantités de récepteurs occupés.

Il est pas exclu que les effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants sont réalisées par l'intermédiaire du récepteur GABAA, et l'action hypnotique est médiée par des changements dans les flux d'ions de calcium par les canaux voltage-dépendants. Le sommeil est proche du physiologique avec les phases EEG caractéristiques.

La plus forte densité de récepteurs des benzodiazépines est présente dans le cortex cérébral, l'hypothalamus, le cervelet, l'hippocampe, le bulbe olfactif, la substance noire et le tubercule inférieur; une densité plus faible a été trouvée dans le striatum, la partie inférieure du tronc cérébral et la moelle épinière. Le degré de modulation du récepteur GABA est limité (ce que l'on appelle "l'effet limitant" des benzodiazépines pour la dépression du SNC), qui détermine la sécurité plutôt élevée de l'application de la DB. La localisation prédominante des récepteurs GABA dans le système nerveux central détermine les effets minimaux des médicaments au-delà de ses limites (effets circulatoires minimes).

Il existe 3 types de ligands agissant sur le récepteur des benzodiazépines: les agonistes, les antagonistes et les agonistes inverses. L'action des agonistes (par exemple, diazepam) est décrite ci-dessus. Les agonistes et les antagonistes lient les mêmes régions (ou se chevauchant) du récepteur, en formant divers liens réversibles avec lui. Les antagonistes (par exemple, le flumazénil) occupent le récepteur, mais n'ont pas d'activité intrinsèque et bloquent donc l'action des agonistes et des agonistes inverses. Les agonistes inverses (par exemple, les bêta-carbolines) réduisent l'effet inhibiteur du GABA, ce qui conduit à l'anxiété et aux crises épileptiques. Il existe également des agonistes endogènes possédant des propriétés similaires à celles des benzodiazépines.

Les benzodiazépines se distinguent par leur efficacité pour chaque effet pharmacologique, en fonction de l'affinité, de la stéréospécificité et de l'intensité de la liaison au récepteur. La force du ligand est déterminée par son affinité pour le récepteur de benzodiazepine et la durée de l'effet - un taux d'élimination du médicament à partir du récepteur en vertu de ses benzodiazépines hypnotiques dans l'ordre suivant, le lorazépam> midazolam> flunitrazépam> diazepam.

La plupart des benzodiazépines, contrairement à tous les autres médicaments sédatifs-hypnotiques, ont un antagoniste spécifique des récepteurs, le flumazénil. Il appartient au groupe des imidobenzodiazépines. Avec une similarité structurelle avec les benzodiazépines basiques, le groupe phényle du flumazénil est remplacé par un groupe carbonyle.

En tant qu'antagoniste compétitif, le flumazénil ne déplace pas l'agoniste du récepteur, mais occupe le récepteur lorsque l'agoniste en est séparé. Puisque le ligand se liant au récepteur dure quelques secondes, le récepteur se lie de façon dynamique à un agoniste ou à un antagoniste. Le récepteur occupe ce ligand, qui a une plus grande affinité pour le récepteur et dont la concentration est plus élevée. L'affinité du flumazénil pour le récepteur des benzodiazépines est extrêmement élevée et dépasse celle des agonistes, en particulier le diazépam. La concentration du médicament dans la zone réceptrice est déterminée par la dose utilisée et la vitesse à laquelle elle est éliminée.

Effets sur le débit sanguin cérébral

Le degré de diminution de la MC, du PMOa métabolique et de la diminution de la pression intracrânienne dépend de la dose de benzodiazépine et est inférieur à celui des barbituriques. Malgré la légère augmentation de la PaCO2, les benzodiazépines administrées par induction induisent une diminution de la MC, mais le rapport entre MC et PMO2 ne change pas.

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Image électroencéphalographique

Une image électroencéphalographique de l'anesthésie à la benzodiazépine est caractérisée par l'apparition d'une activité bêta rythmique. La tolérance aux effets des benzodiazépines sur l'EEG n'est pas notée. Contrairement aux barbituriques et au propofol, le midazolam ne provoque pas d'EEG isoélectrique.

Lorsque la DB est introduite, l'amplitude de la SSVP corticale diminue, la latence du potentiel précoce est raccourcie et la latence maximale est allongée. Le midazolam réduit également l'amplitude maximale des VPP mi-latentes dans le cerveau. D'autres critères pour la profondeur de l'anesthésie à la benzodiazépine comprennent l'enregistrement de BIS et l'index AAI ™ ARX (une version améliorée du traitement SVP).

Dans de rares cas, les benzodiazépines provoquent des nausées et des vomissements. Selon certains auteurs, l'effet antiémétique est faible et est probablement dû à l'effet de sédation.

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Influence sur le système cardio-vasculaire

Avec l'utilisation isolée des benzodiazépines ont un effet modéré sur le système cardiovasculaire. Et chez les sujets en bonne santé, et chez les patients atteints d'une maladie cardiaque, les changements prédominants dans l'hémodynamique sont une légère diminution de la pression artérielle due à une diminution de l'OPSS. La fréquence cardiaque, la fréquence cardiaque et la pression de remplissage ventriculaire varient dans une moindre mesure.

De plus, après avoir atteint la concentration d'équilibre du médicament dans le plasma, il ne se produit plus de diminution de la pression sanguine. On suppose qu'un tel effet relativement léger sur l'hémodynamique est associé à la préservation des mécanismes réflexes protecteurs, bien que le baroréflexe change. L'effet sur la pression artérielle dépend de la dose du médicament et est le plus prononcé dans le midazolam. Mais même à fortes doses et chez les patients cardiochirurgicaux, l'hypotension n'est pas excessive. La réduction de la pré- et post-charge chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive benzodiazépine peut même augmenter CB.

La situation change avec l'association des benzodiazépines avec les opioïdes. Dans ce cas, la diminution de la pression artérielle est plus importante que pour chaque médicament, en raison de l'effet additif prononcé. Il n'est pas exclu qu'une telle synergie soit provoquée par une diminution du tonus du système nerveux sympathique. Une oppression hémodynamique plus importante est observée chez les patients présentant une hypovolémie.

Les benzodiazépines ont des propriétés analgésiques mineures et n'empêchent pas les réactions aux manipulations traumatiques, en particulier l'intubation de la trachée. Le plus approprié dans ces étapes est l'utilisation supplémentaire d'opioïdes.

Influence sur le système respiratoire

Les benzodiazépines ont un effet central sur la respiration et, comme la plupart des anesthésiques intraveineux, augmentent le seuil de dioxyde de carbone pour stimuler le centre respiratoire. Le résultat est une diminution du volume du volume respiratoire (DO) et du volume de respiration minute (MOD). Le taux de développement de la dépression respiratoire et le degré de son expression sont plus élevés dans le midazolam. En outre, une administration plus rapide du médicament entraîne un développement plus rapide de la dépression respiratoire. La dépression respiratoire est plus prononcée et dure plus longtemps chez les patients atteints de MPOC. Le lorazépam, dans une moindre mesure que le midazolam et le diazépam, déprime la respiration, mais en combinaison avec les opioïdes, toutes les benzodiazépines exercent un effet synergique inhibiteur sur le système respiratoire. Les benzodiazépines suppriment le réflexe de déglutition et l'activité réflexe des voies respiratoires supérieures. Comme les autres hypnotiques, les benzodiazépines peuvent provoquer un arrêt respiratoire. La probabilité d'apnée dépend de la dose de benzodiazépine utilisée et de la combinaison avec d'autres médicaments (opioïdes). En outre, la fréquence et la sévérité de la dépression respiratoire augmentent avec les maladies débilitantes et chez les patients séniles. Il existe des preuves d'un léger effet synergique sur la respiration du midazolam et des anesthésiques locaux administrés par voie sous-arachnoïdienne.

Effet sur le tractus gastro-intestinal

Les benzodiazépines ne nuisent pas au tractus gastro-intestinal, incl. Administré par voie orale et par voie rectale (midazolam). Ils n'induisent pas l'induction d'enzymes hépatiques.

Il y a des preuves d'une diminution de la sécrétion nocturne du suc gastrique et d'une diminution de la motilité intestinale dans le contexte du diazépam et du midazolam, mais ces manifestations sont probablement associées à un traitement prolongé. Dans de rares cas, lors de la prise de benzodiazépine à l'intérieur, des nausées, des vomissements, un hoquet, une bouche sèche peuvent être observés.

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Effet sur la réponse endocrinienne

Il existe des preuves que les benzodiazépines réduisent le taux de catécholamines (cortisol). Cette propriété n'est pas la même pour toutes les benzodiazépines. On pense que la capacité accrue de l'alprazolam à inhiber la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et du cortisol contribue à son efficacité prononcée dans le traitement des syndromes dépressifs.

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Effet sur la transmission neuromusculaire

Les benzodiazépines n'ont aucun effet direct sur la transmission neuromusculaire. Leur effet relaxant est réalisé au niveau des neurones intercalaires de la moelle épinière, et non à la périphérie. Cependant, la sévérité de la miorelaxation induite par les benzodiazépines n'est pas suffisante pour effectuer des interventions chirurgicales. Les benzodiazépines ne déterminent pas le mode d'administration des relaxants, bien qu'ils puissent, dans une certaine mesure, potentialiser leur action. Dans des expériences sur des animaux, de fortes doses de benzodiazépine ont supprimé les impulsions dans la jonction neuromusculaire.

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D'autres effets

Les benzodiazépines augmentent le seuil convulsif primaire (important lors de l'utilisation d'anesthésiques locaux) et sont capables de protéger le cerveau de l'hypoxie dans une certaine mesure.

Tolérance

L'administration à long terme de benzodiazépines entraîne une diminution de leur efficacité. Le mécanisme de développement de la tolérance n'est pas entièrement compris, mais on suppose qu'une exposition prolongée aux benzodiazépines est la cause d'une diminution de la liaison au récepteur GABAA. Ceci explique le besoin de doses plus élevées de benzodiazépines pour anesthésier les patients qui les prenaient depuis longtemps.

La tolérance exprimée aux benzodiazépines est typique pour les toxicomanes. On peut s'attendre à ce qu'il apparaisse chez les patients souffrant de brûlures, qui subissent souvent une anesthésie. En général, la tolérance aux benzodiazépines est moins probable que pour les barbituriques.

Pharmacocinétique

Conformément à la durée d'élimination de l'organisme, les benzodiazépines sont divisées en 3 groupes. Pour les médicaments avec une longue T1 / 2 (> 24 heures) comprennent chlordiazépoxide, diazépam, médazépam, nitrazépam, phénazépam, flurazépam, alprazolam. La durée moyenne d'élimination (T1 / 2 (3 de 5 à 24 heures) sont oxazépam, le lorazépam, le flunitrazépam. Les plus courtes T1 / 2 (<5 heures) ont le midazolam, le triazolam et le témazépam.

Les benzodiazépines peuvent être administrées par voie orale, rectale, IM ou IV.

Toutes les benzodiazépines sont des composés liposolubles. Lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimés, ils sont bien et complètement absorbés, principalement dans le duodénum. Leur biodisponibilité est de 70-90%. Midazolam sous la forme d'une injection est bien absorbé par le tube digestif lorsqu'il est ingéré, ce qui est important dans la pratique des enfants. Le midazolam est rapidement absorbé et administré par voie rectale et atteint une concentration plasmatique maximale en 30 minutes. Sa biodisponibilité dans cette voie d'administration approche de 50%.

Sauf que le lorazépam, et la capacité d'absorption de benzodiazépine midazolam du tissu musculaire et inégale et incomplète en raison de la nécessité d'utiliser un solvant associé au développement des réactions locales au / m.

Dans la pratique de l'anesthésiologie et des soins intensifs, l'administration intraveineuse de benzodiazépine est préférée. Le diazépam et le lorazépam dans l'eau sont insolubles. Le propylène glycol est utilisé comme solvant, responsable des réactions locales lors de l'administration du médicament. L'anneau imidazole du midazolam lui confère une stabilité en solution, un métabolisme rapide, la plus grande solubilité des graisses et une solubilité dans l'eau à pH faible. Le midazolam est spécialement préparé dans un tampon acide avec un pH de 3,5, l'ouverture de l'anneau imidazole dépend du pH: à pH <4, le cycle est ouvert et le LS est soluble dans l'eau, à pH> 4 (valeurs physiologiques), le cycle est fermé et le médicament devient liposoluble. La solubilité dans l'eau du midazolam ne nécessite pas l'utilisation d'un solvant organique, ce qui provoque des douleurs lors de l'injection intraveineuse et empêche l'absorption à l'injection IM. Dans la circulation systémique, les benzodiazépines, à l'exception du flumazénil, sont fortement associées aux protéines plasmatiques (80-99%). Les molécules de benzodiazépine sont relativement petites et ont une grande liposolubilité à un pH physiologique. Ceci explique le volume de distribution plutôt élevé et leur effet rapide sur le système nerveux central. Les concentrations maximales de médicament (Stach) dans la circulation systémique sont atteintes en 1 à 2 heures et, en raison de la plus grande solubilité des graisses administrées par voie IV, le midazolam et le diazépam agissent plus rapidement que le lorazépam. Mais le taux d'établissement de la concentration d'équilibre du midazolam dans la région effectrice du cerveau est significativement inférieur à celui du thiopental sodique et du propofol. L'apparition et la durée d'une dose unique de benzodiazépine en bolus dépendent de leur solubilité dans les graisses.

De même que le début de l'action, la durée de l'effet est également liée à la liposolubilité et à la concentration du médicament dans le plasma. La liaison de la benzodiazépine aux protéines plasmatiques parallèlement à leur solubilité dans les graisses, c'est-à-dire une solubilité élevée des lipides augmente la liaison aux protéines. Un haut degré de liaison aux protéines limite l'efficacité de l'hémodialyse en cas de surdosage de diazépam.

T1 / 2 à long terme dans la phase d'élimination du diazépam est due à son grand volume de distribution et à son extraction lente dans le foie. Une plus courte par rapport au diazepam T1 / 2 beta lorazepam en raison de sa plus faible solubilité des graisses et un plus petit volume de distribution. En dépit de la solubilité élevée des graisses et du grand volume de distribution, le midazolam a le plus court bêta T1 / 2 depuis il est extrait avec le foie plus que les autres benzodiazepines.

T1 / 2 benzodiazépine chez les enfants (sauf pour les nourrissons) est un peu plus courte. Chez les patients âgés et les patients atteints d'insuffisance hépatique (y compris la congestion), T1 / 2 peut augmenter de manière significative. Augmentation particulièrement significative de T1 / 2 (jusqu'à 6 fois même pour midazolam) aux concentrations élevées d'équilibre de benzodiazepine, créées avec la perfusion continue pour la sédation. Le volume de distribution est augmenté chez les patients obèses.

Au début de l'IR, la concentration de benzodiazépine dans le plasma diminue, et après la fin - augmente. De tels changements sont liés à la redistribution de la composition du liquide de l'appareil au tissu, la modification de la fraction de la fraction non liée aux protéines du médicament. En conséquence, T1 / 2 benzodiazépine après la procédure, l'IR est prolongée.

L'élimination des benzodiazépines dépend en grande partie de la vitesse de biotransformation, qui se produit dans le foie. Les benzodiazépines sont métabolisés par deux voies principales: l'oxydation microsomale (N-désalkylation, hydroxylation aliphatique, ou) ou la liaison (conjugaison) pour former un glucuronides soluble dans l'eau. La prédominance de l'une des voies de biotransformation est cliniquement important parce que les processus d'oxydation peut varier en raison de facteurs exogènes (par exemple, l'âge, les maladies du foie, l'effet d'autres médicaments), et la conjugaison de ces facteurs est moins dépendante.

En raison de la présence d'un cycle imidazole, le midazolam s'oxyde plus rapidement que les autres et a une clairance hépatique plus importante que le diazépam. L'âge diminue et le tabagisme augmente la clairance hépatique du diazépam. Pour le midazolam, ces facteurs ne sont pas significatifs, mais leur élimination augmente avec l'abus d'alcool. L'oppression de la fonction des enzymes oxydatives (par exemple, la cimétidine) diminue la clairance du diazépam, mais n'affecte pas la conversion du lorazépam. La clairance hépatique du midazolam est 5 fois supérieure à celle du lorazépam et 10 fois supérieure à celle du diazépam. La clairance hépatique du midazolam est inhibée par le fentanyl; son métabolisme est également associé à la participation des isoenzymes du cytochrome P450. Il convient de garder à l'esprit que de nombreux facteurs influent sur l'activité des enzymes, y compris. L'hypoxie, médiateurs de l'inflammation, de sorte que l'élimination du midazolam chez les patients de l'unité de soins intensifs devient peu prévisible. Il existe également des données sur les caractéristiques raciales génétiques du métabolisme de la benzodiazépine, en particulier une diminution de la clairance hépatique du diazépam chez les Asiatiques.

Les métabolites des benzodiazépines ont une activité pharmacologique différente et peuvent avoir un effet à long terme en cas d'utilisation prolongée. Le lorazépam forme cinq métabolites, dont seul le principal se lie au glucuronide, n'est pas métaboliquement actif et est rapidement excrété dans l'urine. Le diazépam a trois métabolites actifs: le desméthyldiazépam, l'oxazépam et le témazépam. Le desméthyldiazépam est métabolisé significativement plus longtemps que l'oxazépam et le témazépam et seulement légèrement inférieur au pouvoir du diazépam. Son T1 / 2 est de 80-100 heures, donc il détermine la durée totale du diazépam. Lors de l'ingestion jusqu'à 90% de diazépam est excrété par les reins sous forme de glucuronides, jusqu'à 10% - avec les fèces et seulement environ 2% est excrété dans l'urine inchangée. Le flunitrazépam est oxydé en trois métabolites actifs, le principal étant le déméthylflunitrazépam. Le principal métabolite du midazolam alpha-hydroxyméthyl-imidazolam (alpha-hydroxymidazolam) a une activité de 20-30% du précurseur. Il est rapidement conjugué et 60-80% est excrété dans l'urine dans les 24 heures. Deux autres métabolites sont trouvés en petites quantités. Chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale, l'importance des métabolites du midazolam est faible.

Étant donné que la variation de la concentration de benzodiazépine dans le sang ne correspond pas à la cinétique du premier ordre, la méthode de perfusion de leur administration doit être guidée par T1 / 2 contextuelle. D'après la figure, il est clair que le cumul du diazépam est tel qu'après une courte perfusion de T1 / 2, la multiplication augmente. Le moment de la cessation de l'effet peut être approximativement prédit seulement avec la perfusion de midazolam.

Récemment, les possibilités d'utilisation clinique de deux agonistes des récepteurs des benzodiazépines - RO 48-6791 et RO 48-8684, qui ont un grand volume de distribution et de clairance par rapport au midazolam ont récemment été étudiées. Par conséquent, la récupération après l'anesthésie se produit plus rapidement (environ 2 fois). L'apparition de tels médicaments rapprochera les benzodiazépines du propofol par le taux de développement et la fin de l'action. Dans un avenir plus lointain - la création de benzodiazépines, rapidement métabolisée par les estérases du sang.

L'antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, le flumazénil, est capable de se dissoudre à la fois dans les graisses et dans l'eau, ce qui permet de le libérer sous forme de solution aqueuse. Peut-être une association relativement faible avec les protéines plasmatiques favorise l'apparition rapide du flumazénil. Flumazenil a le plus court T1 / 2 et le plus haut dégagement. Cette caractéristique explique la pharmacocinétique de la possibilité resedatsii à une dose relativement élevée de l'agoniste administré avec un grand T1 / 2 T1 / 2 plus variable chez les enfants de plus de 1 an (20 à 75 min), mais généralement plus courte que celle des adultes.

Le flumazénil est presque entièrement métabolisé dans le foie. Les détails du métabolisme n'ont pas été suffisamment étudiés. On pense que les métabolites du flumazénil (N-déméthylflumazénil, acide N-desmetflumazénilique et acide flumazénilique) forment les glucuronides correspondants qui sont excrétés dans l'urine. Il existe également des données sur le métabolisme final du flumazénil en acide carbonique pharmacologiquement neutre. La clairance totale du flumazénil se rapproche du débit sanguin hépatique. Son métabolisme et son élimination sont ralentis chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les agonistes et les antagonistes des récepteurs de benzodiazépine n'affectent pas la pharmacocinétique de l'un l'autre.

Dépendance aux benzodiazépines et syndrome de sevrage

Les benzodiazépines, même à doses thérapeutiques, peuvent provoquer une dépendance, comme en témoigne l'apparition de symptômes physiques et psychologiques après une réduction de la dose ou un retrait du médicament. Les symptômes de dépendance peuvent se former après 6 mois ou plus des benzodiazépines faibles habituellement prescrites. La sévérité des symptômes de dépendance et de sevrage est significativement inférieure à celle d'autres médicaments psychotropes (par exemple, les opioïdes et les barbituriques).

Les symptômes de sevrage se manifestent généralement par l'irritabilité, l'insomnie, les tremblements, la perte d'appétit, la transpiration, la confusion. La durée du syndrome de sevrage correspond à la durée de T1 / 2 du médicament. Habituellement, les symptômes de sevrage apparaissent dans un délai de 1 à 2 jours pour un traitement à action rapide et pendant 2 à 5 jours (parfois jusqu'à plusieurs semaines) pour les médicaments à action prolongée. Chez les patients souffrant d'épilepsie, un arrêt soudain de la benzodiazépine peut entraîner des crises.

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Les effets pharmacologiques du flumazénil

Le flumazénil a de faibles effets pharmacologiques sur le système nerveux central. Il n'affecte pas l'EEG et le métabolisme dans le cerveau. La procédure pour éliminer les effets de la benzodiazépine inverser l'ordre de leur apparition. L'effet hypnotique et sédatif de la benzodiazépine après l'administration intraveineuse est rapidement éliminé (dans les 1-2 min).

Le flumazénil ne provoque pas de dépression respiratoire, n'affecte pas la circulation sanguine, même à fortes doses, et chez les patients atteints de cardiopathie ischémique. Il est extrêmement important qu'il ne provoque pas d'hyperdynamique (comme, par exemple, naloxone) et n'augmente pas le niveau de catécholamines. Son impact sur les récepteurs de benzodiazépine sélectivement, de sorte qu'il ne supprime pas l'analgésie et la dépression respiratoire provoquée par les opioïdes, ne change pas le MAC des anesthésiques volatils n'influence pas les effets de barbituriques et de l'éthanol.

Contre-indications à l'utilisation des benzodiazépines

Contre-indications à l'utilisation des benzodiazépines sont l'intolérance individuelle ou une hypersensibilité aux composants de la forme posologique, en particulier, au propylène glycol. En anesthésiologie, la plupart des contre-indications sont relatives. Il s'agit de myasthénie grave, d'insuffisance hépatique-rénale sévère, de trimestre de grossesse, d'allaitement, de glaucome à angle fermé.

Contre-indication à la nomination d'un antagoniste des récepteurs benzodiazénine est une sensibilité accrue au flumazénil. Bien qu'il n'y ait aucune preuve concluante d'apparition de réactions de sevrage quand ils sont administrés, le flumazénil ne doit pas être utilisé dans des situations où les benzodiazépines sont utilisées dans un état potentiellement en danger la vie (par exemple, l'épilepsie, l'hypertension intracrânienne, une lésion cérébrale traumatique). Soigneusement, il devrait être utilisé dans les cas de surdosage mixte, lorsque les benzodiazépines "masquer" l'effet toxique d'autres agents (par exemple, les antidépresseurs cycliques).

Le facteur qui limite considérablement l'utilisation du flumazénil est son coût élevé. La disponibilité d'un médicament peut augmenter la fréquence d'utilisation des benzodiazépines, bien que cela n'affecte pas leur sécurité.

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Tolérance et effets secondaires

En général, les benzodiazépines sont des médicaments relativement sûrs, par exemple, comparativement aux barbituriques. Le midazolam est le mieux toléré.

Le spectre et la sévérité des effets secondaires des benzodiazépines dépendent du but, de la durée d'utilisation et des modes d'administration. Avec une réception constante, la somnolence et la fatigue sont typiques. Lorsque les benzodiazépines sont utilisées pour la sédation, l'induction ou le maintien de l'anesthésie, elles peuvent provoquer une dépression respiratoire, une amnésie postopératoire marquée et prolongée, une sédation. Ces effets résiduels peuvent être éliminés par le flumazénil. La dépression de la respiration est éliminée par le soutien respiratoire et / ou l'administration de flumazénil. La dépression de la circulation nécessite rarement des mesures spécifiques.

Les effets secondaires significatifs du diazépam et du lorazépam sont une irritation veineuse et une thrombophlébite retardée, qui est associée à une mauvaise solubilité dans l'eau du médicament et à l'utilisation de solvants. Pour la même raison, les benzodiazépines insolubles dans l'eau ne doivent pas être introduites dans l'artère. La sévérité de l'effet irritant local des benzodiazépines est organisée dans l'ordre suivant:

Diazépam> lorazépam> flunitrazépam> midazolam. Pour réduire la gravité de cet effet secondaire peut être par une dilution suffisante du médicament, l'introduction du médicament dans les grosses veines ou une diminution du taux d'administration du médicament. L'introduction du diazépam comme émulsion grasse dans la formulation réduit également son effet irritant. L'administration accidentelle intra-artérielle (en particulier le flunitrazépam) peut entraîner une nécrose.

Un avantage important de l'utilisation de benzodiazépines (en particulier le midazolam) est une faible probabilité de réactions allergiques.

Dans de rares cas, avec l'utilisation de benzodiazépines, des réactions paradoxales sont possibles (excitation, activité excessive, agressivité, vigilance convulsive, hallucinations, insomnie).

Les benzodiazépines n'exercent pas d'effets embryotoxiques, tératogènes ou mutagènes. Tous les autres effets toxiques sont associés à un surdosage.

L'innocuité du flumazénil dépasse celle des agonistes médicamenteux. Il est bien toléré par tous les groupes d'âge des patients, n'a pas un effet irritant local. À des doses 10 fois supérieures à celles recommandées pour un usage clinique, il ne provoque pas d'effet agoniste. Le flumazénil ne provoque pas de réactions toxiques chez les animaux, bien que l'effet sur le fœtus humain ne soit pas établi.

Interaction

Les benzodiazépines interagissent avec différents groupes de médicaments, qui sont utilisés à la fois pour l'opération et pour le traitement des maladies sous-jacentes et associées.

Combinaisons favorables

L'utilisation conjointe de benzodiazépines et d'autres médicaments pour l'anesthésie est bénéfique à bien des égards, leur synergie vous permet de réduire la quantité de chaque médicament individuellement, et donc de réduire leurs effets secondaires. En outre, des économies importantes de médicaments coûteux sont possibles sans détériorer la qualité de l'anesthésie.

Souvent, l'utilisation du diazépam pour la prémédication ne procure pas l'effet désiré. Par conséquent, il est conseillé de le combiner avec d'autres médicaments. La qualité de la prémédication détermine de plusieurs façons le nombre d'agents d'induction injectés, et donc la probabilité de développer des effets secondaires.

Les benzodiazépines réduisent le besoin d'opioïdes, de barbituriques et de propofol. Ils neutralisent les effets indésirables de la kétamine (psychomimétique), de l'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) et de l'étomidate (myoclonie). Tout cela sert de base pour l'utilisation de combinaisons rationnelles de ces médicaments pour la conduction. Au stade du maintien de l'anesthésie, de telles combinaisons assurent une plus grande stabilité de l'anesthésie et réduisent également les temps de réveil. Le midazolam réduit les anesthésiques volatils MAK (en particulier, l'halothane de 30%).

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Combinaisons nécessitant une attention particulière

L'effet sédatif-hypnotique des benzodiazépines est renforcé par l'utilisation combinée de médicaments qui provoquent une dépression du SNC (autres hypnotiques, sédatifs, anticonvulsivants, antipsychotiques, antidépresseurs). Les analgésiques narcotiques et l'alcool, en outre, augmentent la dépression respiratoire et la circulation sanguine (diminution plus prononcée de l'OPSS et de la pression artérielle).

Élimination de la majorité des benzodiazépines et leurs métabolites actifs étendre certains inhibiteurs d'enzymes hépatiques (érythromycine, la cimétidine, l'oméprazole, le vérapamil, le diltiazem, l'itraconazole, le kétoconazole, le fluconazole). Ainsi, la cimétidine ne modifie pas le métabolisme du midazolam et d'autres préparations des groupes ci-dessus (par exemple, la ranitidine, la nitrendipine) une cyclosporine ou n'inhibent pas l'activité des isoenzymes du cytochrome P450. Le valproate sodique déplace le midazolam de la liaison avec les protéines plasmatiques et peut ainsi amplifier ses effets. Les analeptiques, les psychostimulants et la rifampicine peuvent réduire l'activité du diazépam, accélérant ainsi son métabolisme. La scopolamine augmente la sédation et provoque des hallucinations lorsqu'elle est associée au lorazépam.

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Combinaisons indésirables

Le diazépam ne doit pas être mélangé dans une seringue avec d'autres médicaments (forme un précipité). Pour la même raison, le midazolam est incompatible avec les solutions alcalines.

Avertissements

En dépit de la grande marge de sécurité des benzodiazépines, certaines précautions doivent être prises en ce qui concerne les facteurs suivants:

• âge. La sensibilité des patients âgés aux benzodiazépines, ainsi qu'à la plupart des autres médicaments, est plus élevée que chez les patients jeunes. Cela s'explique par la plus grande sensibilité des récepteurs du SNC, les changements liés à l'âge dans la pharmacocinétique des benzodiazépines (modification de la liaison aux protéines, diminution du débit sanguin hépatique, du métabolisme et de l'excrétion). Les doses de benzodiazépines pour la prémédication et l'anesthésie devraient donc être considérablement réduites. Les changements d'âge ont moins d'effet sur la glucuronisation que sur la voie oxydative du métabolisme des benzodiazépines. Par conséquent, chez les personnes âgées, il est préférable d'utiliser le midazolam et le lorazépam exposés dans le foie à la glucuronisation, plutôt que le diazépam, métabolisé par oxydation. En nommant la prémédication, il est important de considérer que le midazolam chez les personnes âgées peut rapidement causer une dépression respiratoire;
• durée de l'intervention. Varier la durée d'action des benzodiazépines implique approche différenciée de leur choix à de courtes interventions (opter pour midazolam, en particulier lorsque les procédures de diagnostic), et certainement des opérations longues (les benzodiazépines), y compris: avec la ventilation artificielle étendue proposée (IVL);
• maladies concomitantes du système respiratoire. La dépression respiratoire dans la prescription de benzodiazépines aux patients atteints de BPCO est plus prononcée en termes de degré et de durée, en particulier lorsqu'elle est associée à des opioïdes. Une attention particulière est accordée à la nomination des benzodiazépines dans le cadre de la prémédication chez les patients atteints du syndrome d'apnée nocturne;
• maladie hépatique concomitante. En raison du fait que les benzodiazépines pratiquement totalement biotransformé dans le foie, exprimé systèmes enzymatiques microsomiques de dysfonctionnement et la réduction de débit sanguin hépatique (par exemple, la cirrhose) retarde le métabolisme des médicaments (oxydation, mais pas glucuronidation). En outre, la proportion de la fraction libre des benzodiazépines dans le plasma augmente le volume de distribution des médicaments. T1 / 2 diazepam peut augmenter 5 fois. L'effet sédatif des benzodiazépines est augmenté et prolongé. Il convient également de noter que si une seule administration en bolus de benzodiazépines n'est pas accompagnée de changements importants dans la pharmacocinétique, lorsque les administrations répétées ou pharmacocinétique de perfusion continue ces changements peuvent se manifester cliniquement. Chez les patients qui abusent de l'alcool et des drogues, il est possible de développer une tolérance aux benzodiazépines et l'émergence de réactions paradoxales d'excitation. Au contraire, chez les personnes intoxiquées, l'effet de la drogue est le plus susceptible d'augmenter;
• les maladies rénales accompagnées d'hyperprotéinurie augmentent la fraction libre des benzodiazépines et peuvent ainsi augmenter leur effet. C'est la base pour titrer la dose du médicament à l'effet désiré. En cas d'insuffisance rénale, l'utilisation prolongée de benzodiazépines entraîne généralement le cumul du médicament et de ses métabolites actifs. Par conséquent, avec une augmentation de la durée de la sédation, la dose totale administrée doit être réduite et le schéma posologique doit être modifié. À T1 / 2, le volume de distribution et la clairance rénale du midazolam, l'insuffisance rénale n'est pas affectée;
• anesthésie à l'accouchement, influence sur le fœtus. Le midazolam et le flunitrazépam pénètrent dans le placenta, et en petites quantités dans le lait maternel. Par conséquent, leur utilisation pendant le premier trimestre de la grossesse et l'utilisation à fortes doses pendant le travail et pendant l'allaitement n'est pas recommandée;
• pathologie intracrânienne. L'inhibition de la respiration sous l'action des benzodiazépines avec le développement de l'hypercapnie entraîne une expansion des vaisseaux cérébraux et une augmentation de la PIC, ce qui n'est pas recommandé chez les patients ayant des formations intracrâniennes en volume;
• anesthésie ambulatoire.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines pour l'anesthésie dans une clinique, les critères de décharge doivent être soigneusement évalués et les patients doivent être avisés de ne pas conduire le véhicule.

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