Azathioprine

Il existe deux principaux analogues de la purine: la 6-mercaptopurine et l'azathioprine, mais seule cette dernière est actuellement utilisée dans la pratique clinique.

La 6-mercaptopurine est un analogue de l'hypoxanthine, dans lequel le radical 6-OH est remplacé par un groupe thiol. L'azathioprine, quant à elle, se distingue de la 6-mercaptopurine par la présence d'un cycle imidazole en position S. Comparée à la 6-mercaptopurine, l'azathioprine est mieux absorbée par voie orale et a une durée d'action plus longue. Dans l'organisme, l'azathioprine est métabolisée dans les érythrocytes et le foie pour former des molécules biologiquement actives (acides 6-thioguanine et 6-thioinosinique), puis excrétée par les reins.

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Tactiques de traitement

Pour exclure une réaction d’hypersensibilité aiguë à l’azathioprine, le traitement doit être initié avec une dose d’essai de 25 à 50 mg par jour pendant la première semaine.

La dose est ensuite augmentée de 0,5 mg/kg par jour toutes les 4 semaines. La dose optimale est de 1 à 3 mg/kg par jour. Au début du traitement, il est nécessaire de réaliser régulièrement (toutes les semaines) un bilan sanguin général (avec détermination du nombre de plaquettes) et, une fois la dose stable atteinte, un suivi biologique toutes les 6 à 8 semaines. Il est important de rappeler que l'effet de l'azathioprine ne commence à se manifester qu'au plus tôt 5 à 12 mois après le début du traitement. La dose d'azathioprine doit être significativement réduite (de 50 à 75 %) chez les patients traités par allopurinol ou souffrant d'insuffisance rénale.

Caractéristiques générales

Selon son mécanisme d'action, l'azathioprine appartient à une classe de substances appelées « antimétabolites ». Elle a la capacité d'être incluse comme « fausse base » dans la molécule d'ADN et ainsi d'en perturber la réplication. L'azathioprine est considérée comme un médicament spécifique de phase qui affecte les cellules dans une certaine phase de croissance, principalement la phase G. À doses plus élevées, l'azathioprine perturbe la synthèse de l'ARN et des protéines dans les phases G1 et G2. Contrairement aux agents alkylants, l'azathioprine a une activité cytostatique plutôt que cytotoxique.

Mécanisme d'action de l'azathioprine

L'azathioprine provoque une lymphopénie T et B périphérique; à fortes doses, elle réduit le taux de lymphocytes T auxiliaires et, en cas d'utilisation prolongée, la synthèse d'anticorps. Cependant, les lymphocytes T suppresseurs étant particulièrement sensibles à l'azathioprine, la synthèse d'anticorps peut légèrement augmenter à faibles doses. L'azathioprine se caractérise par la suppression de l'activité des cellules NK et des cellules K, qui participent respectivement au développement de la cytotoxicité cellulaire naturelle et dépendante des anticorps.

Application clinique

L'efficacité de l'azathioprine à la dose de 1,25 à 3 mg/kg/jour dans la PR a été confirmée par une série d'études contrôlées. En général, l'efficacité clinique de l'azathioprine dans la polyarthrite rhumatoïde est comparable à celle du cyclophosphamide, des préparations d'or administrées par voie parentérale, de la D-pénicillamine et des antipaludiques. On suppose que, dans la polyarthrite rhumatoïde, l'azathioprine doit être prescrite aux patients âgés dont le début de la maladie évoque une pseudo-polyarthrite rhizomélique, lorsqu'une épargne corticoïde est nécessaire.

Dans le lupus érythémateux disséminé, d'après les observations à court terme (1 à 2 ans), aucune différence significative d'efficacité clinique n'a été observée entre les groupes de patients recevant uniquement des glucocorticoïdes ou des glucocorticoïdes en association avec l'azathioprine. Cependant, l'évaluation des résultats du traitement après 5 à 15 ans a révélé que la thérapie combinée présente certains avantages, notamment le ralentissement de la progression des lésions rénales, la réduction du nombre d'exacerbations et la possibilité d'utiliser une dose d'entretien plus faible de glucocorticoïdes. Cependant, chez les patients traités par azathioprine, la fréquence de divers effets secondaires augmente significativement, notamment les complications infectieuses (notamment le zona), l'insuffisance ovarienne, la leucopénie, les lésions hépatiques et un risque accru de tumeurs.

Dans les myopathies inflammatoires idiopathiques, environ un tiers des patients résistants aux glucocorticoïdes répondent à la dose d'azathioprine couramment utilisée (2-3 mg/kg/jour), et l'effet d'épargne stéroïdienne est observé dans la moitié des cas, légèrement moins bon qu'avec le méthotrexate. L'effet clinique et biologique maximal du traitement par azathioprine n'apparaît qu'après 6 à 9 mois. La dose d'entretien est de 50 mg/jour.

Les résultats de petites études contrôlées indiquent l’efficacité de l’azathioprine dans le traitement de l’arthrite psoriasique, du syndrome de Reiter et de la maladie de Behçet.

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