Anesthésiques locaux

Les anesthésiques locaux sont des médicaments sélectifs qui assurent une interruption réversible des impulsions principalement douloureuses dans les conducteurs du système nerveux périphérique.

La possibilité de modifier sélectivement la sensibilité à la douleur et d'obtenir une anesthésie locale des tissus a été signalée pour la première fois par V. K. Anrep (1878), qui a décrit l'effet anesthésique local de la cocaïne, isolée près de 20 ans plus tôt par le chimiste allemand Niemann (1860) à partir des feuilles d'Erythroxylum coca. Karl Koller (K. Roller, 1984) a rapidement utilisé avec succès une solution de cocaïne pour anesthésier les manipulations de la cornée. Les deux décennies suivantes ont été une démonstration impressionnante des vastes possibilités offertes par l'utilisation clinique de la cocaïne pour l'anesthésie locale de diverses zones. Ces perspectives ont été constamment alimentées par l'intérêt constant des cliniciens pour trouver une alternative aux dangers précoces de l'anesthésie au masque.

L'apparition de la procaïne (Einhorn, 1904), puis la synthèse d'autres médicaments moins toxiques à activité anesthésique locale (tétracaïne - 1934, lidocaïne - 1946, bupivacaïne - 1964, ropivaquine - 1994, etc.), ainsi que le développement et l'amélioration de diverses méthodes techniques qui assurent le blocage des conducteurs de la douleur pour diverses régions du corps, ont rendu cette approche de l'évolution de l'anesthésie locale tout à fait justifiée à ce stade du développement de l'anesthésiologie.

Actuellement, l'anesthésie locale est une branche distincte de l'anesthésiologie, couvrant à la fois les différentes techniques d'administration des anesthésiques locaux et la physiopathologie opératoire liée aux effets pharmacologiques de ces médicaments. Elle est utilisée comme composante principale ou spécifique de l'anesthésie. Concernant l'application des effets des anesthésiques locaux, on distingue généralement:

• anesthésie par application;
• anesthésie par infiltration;
• injection intraveineuse régionale sous garrot selon A. Bir;
• blocs de conduction des nerfs périphériques;
• blocs de conduction des plexus nerveux;
• anesthésie péridurale;
• anesthésie sous-arachnoïdienne.

La disponibilité et l'accessibilité d'anesthésiques locaux hautement efficaces, mais dont le spectre d'action principal diffère, ont fait du choix du médicament pour l'anesthésie locale un véritable problème. Cette diversité des manifestations cliniques de l'action pharmacologique principale est à juste titre liée aux caractéristiques histomorphologiques et physiologiques des structures nerveuses et aux propriétés physicochimiques du médicament lui-même, qui déterminent la spécificité de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique de chaque médicament et les différentes options d'anesthésie locale. Par conséquent, le choix d'un anesthésique local doit être considéré comme la première étape vers une anesthésie locale rationnelle et sûre.

Les composés chimiques à activité anesthésique locale présentent certaines caractéristiques structurelles communes. Lufgren fut le premier à remarquer que presque tous les anesthésiques locaux sont constitués d'un composant hydrophile et d'un composant hydrophobe (lipophile) séparés par une chaîne intermédiaire. Le groupe hydrophile est généralement une amine secondaire ou tertiaire, et le groupe hydrophobe est généralement un résidu aromatique. La classification des anesthésiques locaux repose sur les différences de structure du composé possédant le groupe aromatique. Les anesthésiques locaux présentant une liaison ester entre le résidu aromatique et la chaîne intermédiaire sont appelés aminoesters. La cocaïne, la procaïne et la tétracaïne sont des exemples d'anesthésiques locaux de ce groupe. Les anesthésiques locaux présentant une liaison amide entre le groupe aromatique et la chaîne intermédiaire sont appelés aminoamides et sont représentés par des anesthésiques tels que la lidocaïne, la trimécaïne, la bupivacaïne et d'autres médicaments bien connus. Le type de composé possédant un groupe aromatique détermine les voies métaboliques des anesthésiques locaux; les composés esters sont facilement hydrolysés dans le plasma par la pseudocholinestérase, tandis que les anesthésiques locaux amides sont métabolisés plus lentement par les enzymes hépatiques.

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Anesthésiques locaux: leur place dans la thérapie

La capacité des anesthésiques locaux à provoquer un blocage total de la conduction et une anesthésie régionale, ou à inhiber sélectivement l'innervation sympathique ou sensitive, est aujourd'hui largement utilisée en anesthésie, tant pour diverses interventions chirurgicales qu'à des fins thérapeutiques et diagnostiques. Dans ce cas, le blocage de la conduction est utilisé comme composante principale ou spécifique de l'anesthésie.

Il est conseillé de distinguer les variantes d'anesthésie périphérique et centrale, ou segmentaire. Le terme « anesthésie » désigne le blocage de tous les types de sensibilité, tandis que l'analgésie caractérise la suppression de la sensibilité principalement sensitive. Le concept de bloc a une portée terminologique similaire, tandis que le terme « blocage » désigne la technique de certaines variantes de l'anesthésie locale, notamment de conduction. Dans la littérature nationale, le terme « anesthésie régionale » désigne exclusivement la technique des blocages de conduction. Cependant, comme le soulignent tous les manuels modernes, il s'applique à toutes les variantes de l'anesthésie locale. Le terme « anesthésie de conduction prolongée » implique l'utilisation de la technique de cathétérisme des structures paraneurales afin de maintenir le bloc par des injections ou perfusions répétées de solutions anesthésiques locales, en période peropératoire et postopératoire.

• L'anesthésie par application est obtenue par pulvérisation d'anesthésiques locaux hautement efficaces (par exemple, une solution de lidocaïne à 2-10 %) sur la peau ou les muqueuses (par exemple, anesthésie intratrachéale Bonica). Ce type d'anesthésie consiste à introduire un anesthésique local dans des cavités recouvertes d'une membrane séreuse riche en récepteurs (par exemple, anesthésie interpleurale);
• L'anesthésie par infiltration consiste en l'introduction séquentielle d'une solution anesthésique locale dans les tissus mous de la zone opératoire. La méthode d'infiltration rampante, selon A.V. Vishnevsky, est considérée comme la plus efficace.
• L'anesthésie de conduction des nerfs périphériques comprend une vérification précise des structures anatomiques afin de créer un dépôt compact d'anesthésique local. Le blocage des gros troncs nerveux des extrémités est de la plus haute importance pratique;
• L'anesthésie régionale intraveineuse (IV) selon Biru est utilisée pour les interventions d'une durée maximale de 100 minutes sur les membres supérieurs et inférieurs, sous le garrot périphérique. Des anesthésiques locaux (solutions de lidocaïne ou de prilocaïne à 0,5 % sans adjonction d'épinéphrine) sont injectés dans une veine périphérique après la pose d'un garrot pneumatique à double lumière, dans un volume maximal de 50 ml pour le membre supérieur et de 100 ml pour le membre inférieur. Cette anesthésie est préférable pour les interventions sur les tissus mous. Les interventions sur les os et les nerfs dans ces conditions peuvent être douloureuses. Une variante de l'anesthésie régionale intraveineuse est l'anesthésie intraosseuse avec une solution de lidocaïne à 0,5 % à une dose maximale de 6 mg/kg, où les anesthésiques locaux sont injectés dans les os tubulaires, là où il y a une fine couche corticale;
• Le bloc de conduction des plexus nerveux repose sur la création d'un dépôt compact d'anesthésique local au sein de la cavité anatomique contenant les troncs nerveux. Compte tenu des caractéristiques anatomiques des différents plexus nerveux, plusieurs niveaux sont distingués pour obtenir un bloc efficace (par exemple, voies d'abord axillaire, sous-clavière, sus-claviculaire et interscalénique du plexus brachial);
• l'anesthésie péridurale est obtenue en introduisant des solutions anesthésiques dans l'espace péridural, provoquant un blocage des racines spinales ou des nerfs spinaux qui le traversent;
• l'anesthésie rachidienne (sous-arachnoïdienne) se produit à la suite de l'introduction d'une solution anesthésique locale dans le liquide céphalo-rachidien de l'espace sous-arachnoïdien rachidien;
• L'anesthésie rachidienne-péridurale combinée est une combinaison de blocage rachidien et épidural, lorsqu'une aiguille de ponction de l'espace épidural (une aiguille de type Tuohy) sert de guide pour l'introduction d'une aiguille fine (26G) dans le but d'une injection sous-arachnoïdienne d'anesthésique local et d'un cathétérisme ultérieur de l'espace épidural.

Les différences fondamentales entre les indications d'un anesthésique local et sa technique d'administration résident dans l'adéquation des propriétés pharmacologiques du médicament à la nature de l'intervention chirurgicale. Les interventions chirurgicales courtes, souvent réalisées en ambulatoire, nécessitent l'utilisation d'anesthésiques locaux à courte durée d'action, tels que la novocaïne et la lidocaïne. Ce choix assure une courte convalescence au patient et réduit la durée d'hospitalisation. À l'inverse, pour les interventions de plus de deux heures, l'utilisation de bupivacaïne et de ropivacaïne est indiquée. L'urgence clinique impose de choisir non seulement des anesthésiques locaux à courte période de latence, mais aussi une technique présentant cet avantage, par exemple une anesthésie sous-arachnoïdienne à la bupivacaïne à 0,5 % ou à la tétracaïne à 0,5 % pour une césarienne en urgence.

De plus, les particularités de la pratique obstétricale obligent l'anesthésiste à choisir un anesthésique local présentant une toxicité systémique minimale. Récemment, la ropivacaïne est devenue un anesthésique local pour soulager la douleur lors des accouchements par voie basse et des césariennes.

L'obtention d'effets spécifiques aux blocages régionaux (blocage sympathique régional, soulagement de la douleur postopératoire, traitement de la douleur chronique) est assurée par l'utilisation de solutions anesthésiques locales à faible concentration. Les solutions les plus couramment utilisées sont les solutions de bupivacaïne à 0,125-0,25 % et de ropivacaïne à 0,2 %.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le sujet d'intérêt des anesthésiques locaux est le système nerveux périphérique. Il comprend les racines, les branches et les troncs des nerfs crâniens et spinaux, ainsi que des composants du système nerveux autonome. Les systèmes nerveux périphérique et central peuvent être divisés en composantes anatomiques et histologiques macroscopiques, selon les deux stades de développement de l'anesthésie locale. La structure anatomique macroscopique d'une formation nerveuse détermine la période de latence du blocage du médicament appliqué à un site donné. En revanche, la structure histologique, outre les facteurs neurophysiologiques associés (douleur, inflammation) qui influencent l'action du médicament, détermine sa capacité à pénétrer les gaines de la fibre nerveuse avant que sa fonction ne soit interrompue.

Une fibre nerveuse est l'unité fonctionnelle d'un nerf périphérique. Ce terme désigne exclusivement l'axone provenant d'un neurone central, mais il est souvent utilisé dans un sens plus large, désignant également le neurone et la gaine de cellules de Schwann qui l'entoure. Cette gaine assure des fonctions structurelles et de soutien, mais sa fonction la plus importante est de participer à la transmission de l'influx nerveux.

Il existe deux types d'agencement des fibres nerveuses. Dans le premier cas, une protubérance d'une cellule de Schwann unique entoure plusieurs axones, dits amyélinisés. Aux jonctions, les cellules de Schwann, d'une longueur maximale de 500 microns, se chevauchent partiellement les unes les autres. L'autre type d'agencement consiste en une protubérance de chaque cellule de Schwann qui s'enroule à plusieurs reprises autour d'un axone unique. Cet axone est entouré d'un « tube » formé de multiples doubles couches de membrane cellulaire phospholipidique: la gaine de myéline. Chaque cellule de Schwann s'étend sur 1 mm ou plus, et aux jonctions (nœuds de Ranvier), la myéline est absente. Parallèlement, d'importants espaces entre les prolongements des cellules individuelles sont recouverts par des protubérances, de sorte que les membranes axonales possèdent une gaine supplémentaire. L'axoplasme contient les organites habituels, tels que les mitochondries et les vésicules, nécessaires au métabolisme cellulaire normal. Il est possible que certains « transmetteurs » chimiques passent dans l’axoplasme.

Les différences de structure histomorphologique des fibres qui composent le nerf permettent d'obtenir un blocage différencié des fibres portant une charge fonctionnelle spécifique. Cela devient possible lorsque le nerf est exposé à différents anesthésiques locaux à différentes concentrations, ce qui est souvent nécessaire dans la pratique clinique des blocages régionaux.

La structure la plus importante pour la transmission de l'influx nerveux est la membrane axonale. Sa structure fondamentale est un double feuillet phospholipidique orienté de telle sorte que les groupes phosphates hydrophiles polaires soient en contact avec le liquide interstitiel et intracellulaire. Les groupes lipidiques hydrophobes sont, au contraire, dirigés vers le centre de la membrane. De grosses molécules protéiques sont incluses dans la membrane. Certaines ont une fonction structurale, d'autres sont actives et fonctionnent comme des enzymes, des récepteurs d'hormones et de médicaments, ou comme des canaux pour le mouvement des ions entrant et sortant de la cellule.

Les canaux ioniques protéiques sont les plus importants pour l'effet des anesthésiques locaux. Chacun possède un pore à travers lequel les ions circulent. Il existe différents types de filtres qui rendent le canal spécifique à un ion particulier. Cette spécificité peut dépendre du diamètre du pore, des propriétés électrostatiques du canal, ou des deux. De nombreux canaux possèdent également des portes qui régulent le mouvement des ions à travers eux. Cela est dû à un mécanisme sensoriel qui provoque des modifications structurelles de la protéine pour ouvrir ou fermer la porte. Les anesthésiques locaux provoquent une diminution de la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions sodium. Ainsi, bien que les potentiels de repos et de seuil soient maintenus, il se produit une diminution marquée du taux de dépolarisation membranaire, le rendant insuffisant pour atteindre le potentiel de seuil. Par conséquent, la propagation du potentiel d'action ne se produit pas et un blocage de la conduction se développe.

Il a été établi que l'augmentation de la perméabilité au sodium est associée à la dépolarisation de la membrane cellulaire et est assurée par l'ouverture de pores (canaux sodiques). La sortie du sodium de la cellule par les pores est empêchée par un excès d'ions calcium. L'ouverture du canal sodique s'explique par le passage du calcium dans le liquide extracellulaire lors de la dépolarisation. Au repos, les ions calcium contribuent à la fermeture du canal. Ces idées sont à la base de l'hypothèse selon laquelle les anesthésiques locaux entrent en compétition avec les ions calcium pour leur insertion dans le canal sodique, c'est-à-dire qu'ils entrent en compétition avec le calcium pour le récepteur qui contrôle la perméabilité de la membrane aux ions sodium.

Le mécanisme d'action exact des anesthésiques locaux fait encore l'objet de débats. Trois principaux mécanismes de blocage de la conduction nerveuse induits par ces médicaments sont décrits:

• théorie des récepteurs, selon laquelle les anesthésiques locaux interagissent avec les récepteurs des canaux sodiques de la membrane nerveuse, bloquant la conduction le long du nerf;
• La théorie de l’expansion de la membrane suggère que les anesthésiques locaux provoquent l’expansion de la membrane nerveuse, comprimant les canaux sodiques, bloquant ainsi la conduction nerveuse;
• La théorie de la charge de surface repose sur le fait que la partie lipophile de l'anesthésique local se lie à la liaison hydrophile de l'extrémité de la membrane nerveuse. Ceci garantit que la charge positive est dépassée, ce qui augmente le potentiel transmembranaire. L'approche d'une impulsion peut réduire le potentiel à des niveaux seuils, ce qui provoque un blocage de la conduction.

De nombreuses biotoxines (par exemple, la tétrodotoxine, la saxitoxine), les phénothiazines, les bêtabloquants et certains opioïdes sont capables de bloquer les canaux sodiques dans les conditions de leur application in vitro. Cependant, seuls les anesthésiques locaux sont utilisés en pratique clinique pour le blocage de la conduction nerveuse, car ils sont capables de pénétrer la gaine nerveuse et sont relativement exempts de toxicité locale et systémique. Le mécanisme d'action de ces médicaments repose sur leur comportement chimique en solution. Tous les anesthésiques locaux utilisés en clinique ont des éléments structuraux communs: un cycle aromatique et un groupe amine reliés par une chaîne intermédiaire. Outre le blocage de la conduction de l'influx douloureux, les anesthésiques locaux ont des effets concomitants cliniquement significatifs sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire et la transmission neuromusculaire.

Effet sur le système nerveux central

Les anesthésiques locaux pénètrent facilement la BHE, provoquant une stimulation du SNC et, à doses excessives, une dépression. L'intensité des effets de la réponse du SNC est corrélée à la concentration du médicament dans le sang. Aux concentrations plasmatiques dites thérapeutiques, les effets sont minimes. Des symptômes mineurs de toxicité se manifestent par un engourdissement de la langue et de la peau autour de la bouche, pouvant s'accompagner de bourdonnements d'oreilles, de nystagmus et de vertiges. Une augmentation continue de la concentration plasmatique de l'anesthésique provoque une excitation du SNC sous forme d'anxiété et de tremblements. Ces symptômes indiquent que la concentration du médicament est proche du seuil toxique, ce qui se manifeste par des convulsions, un coma et un arrêt de la circulation sanguine et de la respiration.

Effet sur le système cardiovasculaire

Les anesthésiques locaux provoquent une dilatation artériolaire périphérique et une dépression myocardique. Des concentrations plasmatiques de lidocaïne de 2 à 5 μg/mL n'entraînent que peu ou pas de vasodilatation périphérique et peu ou pas de modification de la contractilité, du volume diastolique ou du débit cardiaque. Des concentrations de lidocaïne de 5 à 10 μg/mL aggravent progressivement la contractilité myocardique, augmentent le volume diastolique et diminuent le débit cardiaque. Des concentrations supérieures à 10 μg/mL entraînent une diminution de la résistance vasculaire périphérique totale et une diminution marquée de la contractilité myocardique, entraînant une hypotension sévère. Les effets cardiovasculaires des anesthésiques locaux ne sont généralement pas évidents avec la plupart des anesthésiques régionaux, sauf en cas d'injection intravasculaire accidentelle, entraînant des concentrations sanguines élevées. Cette situation est fréquente avec les anesthésiques périduraux, suite à un surdosage absolu ou relatif.

Certains anesthésiques locaux ont un effet antiarythmique sur le cœur. La procaïne augmente la période réfractaire, le seuil d'excitabilité et le temps de conduction. Bien que la procaïne ne soit pas utilisée comme antiarythmique, la procaïnamide reste populaire dans le traitement des arythmies cardiaques.

Effet sur la conduction neuromusculaire

Les anesthésiques locaux peuvent affecter la conduction neuromusculaire et, dans certaines situations, potentialiser les effets des myorelaxants dépolarisants et non dépolarisants. De plus, des cas isolés ont été rapportés liant le développement d'une hyperthermie maligne à l'utilisation de bupivacaïne.

Pharmacocinétique

Propriétés physicochimiques

Les modifications structurelles de la molécule affectent significativement les propriétés physicochimiques du médicament, qui contrôlent la puissance et la toxicité de l'anesthésique local. La liposolubilité est un déterminant important de la puissance anesthésique. Des modifications de la fraction aromatique ou aminée de l'anesthésique local peuvent altérer la liposolubilité et, par conséquent, la puissance anesthésique. De plus, l'allongement de la liaison intermédiaire augmente la puissance anesthésique jusqu'à atteindre une longueur critique, après quoi elle diminue généralement. L'augmentation du degré de liaison aux protéines augmente la durée d'activité de l'anesthésique local. Ainsi, l'ajout d'un groupe butyle au résidu aromatique de l'éther anesthésique local procaïne augmente la liposolubilité et la capacité de liaison aux protéines. La tétracaïne, très active et à longue durée d'action, a été obtenue de cette manière.

Ainsi, la gravité de l’action pharmacologique principale des anesthésiques locaux dépend de leur solubilité lipidique, de leur capacité à se lier aux protéines plasmatiques et de leur pKa.

Solubilité dans les graisses

Les médicaments hautement liposolubles pénètrent facilement la membrane cellulaire. En général, les anesthésiques locaux les plus liposolubles sont plus puissants et ont une durée d'action plus longue.

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Liaison aux protéines

La durée d'action accrue de l'anesthésique est corrélée à sa forte capacité à rester dans le plasma. Bien que la liaison aux protéines réduise la quantité de médicament libre capable de diffusion, elle permet son dépôt pour maintenir l'anesthésie locale. De plus, la liaison d'une masse plus importante de médicament actif aux protéines plasmatiques réduit le risque de toxicité systémique de l'anesthésique local.

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Constante de dissociation

Le degré d'ionisation joue un rôle majeur dans la distribution d'un médicament et détermine en grande partie l'intensité de son action pharmacologique principale, car seules ses formes non ionisées traversent facilement les membranes cellulaires. Le degré d'ionisation d'une substance dépend de sa nature (acide ou base), du pKa et du pH de son environnement. Le pKa d'un médicament est le pH auquel 50 % du médicament est sous forme ionisée. Une base faible est davantage ionisée en solution acide; une diminution du pH augmentera donc son ionisation. Les anesthésiques locaux sont des bases faibles dont le pKa est compris entre 7,6 et 8,9. Les anesthésiques locaux dont le pKa est proche du pH physiologique (7,4) se caractérisent par une concentration plus élevée de molécules sous forme non ionisée (qui diffusent plus facilement à travers les gaines et les membranes nerveuses jusqu'à leur site d'action) que les anesthésiques locaux dont le pKa est plus élevé. Les médicaments ayant un pKa élevé se dissocient davantage au pH physiologique, ce qui réduit la quantité de médicament non ionisé disponible pour pénétrer la gaine et la membrane nerveuses. C'est pourquoi les anesthésiques locaux dont le pKa est proche du pH physiologique ont tendance à agir plus rapidement (lidocaïne – 7,8; mépivacaïne – 7,7).

À la lumière de ce qui précède, les raisons de la faible efficacité des aminoesters – procaïne et tétracaïne – deviennent plus claires. Comme le montre le tableau 6.2, la procaïne se caractérise par une faible liposolubilité, une faible capacité de liaison aux protéines et un pKa très élevé. En revanche, la tétracaïne, à première vue, se rapproche, au moins à deux égards, de l'anesthésique local idéal. Ceci est confirmé par un fait bien connu des cliniciens: sa forte puissance. On pourrait accepter la longue période de latence de la tétracaïne, déterminée par son pKa élevé, mais une liaison insuffisante du médicament aux protéines est responsable de la concentration élevée du principe actif dans le sang. Si la procaïne se caractérise simplement par un faible effet anesthésique local, la tétracaïne doit être considérée comme un anesthésique local extrêmement toxique. Par conséquent, son utilisation n'est aujourd'hui autorisée que pour l'anesthésie locale et sous-arachnoïdienne.

En revanche, les anesthésiques locaux modernes, les aminoamides disponibles aujourd'hui (lidocaïne, ultracaïne et bupivacaïne), se distinguent avantageusement de la procaïne et de la tétracaïne par leurs propriétés physicochimiques, ce qui présuppose leur grande efficacité et leur sécurité d'emploi. La combinaison rationnelle des propriétés physicochimiques inhérentes à chacun de ces médicaments prédétermine un large éventail de possibilités cliniques lors de leur utilisation.

L'émergence d'anesthésiques locaux hautement efficaces (articaïne et ropivacaïne) élargit les possibilités de choix d'un anesthésique local pour divers blocs de conduction. L'articaïne est un nouvel anesthésique local aux propriétés physicochimiques inhabituelles: pKa = 8,1; liposolubilité: 17; liaison aux protéines: 94 %. Ceci explique sa faible toxicité et les caractéristiques pharmacologiques cliniques: une courte période de latence et une durée d'action relativement longue.

La connaissance des lois pharmacocinétiques du comportement des anesthésiques locaux dans l'organisme est essentielle lors de l'administration d'une anesthésie locale (tableau 6.3), car la toxicité systémique et la sévérité de l'effet thérapeutique de ces médicaments dépendent de l'équilibre entre leurs processus d'absorption et de distribution systémique. À partir du point d'injection, l'anesthésique local pénètre dans le sang à travers les parois des vaisseaux sanguins et pénètre dans la circulation systémique. L'apport sanguin actif au système nerveux central et au système cardiovasculaire, ainsi que la forte liposolubilité des anesthésiques locaux, prédisposent à une distribution rapide et à une augmentation des concentrations jusqu'à des niveaux potentiellement toxiques dans ces systèmes. Ce phénomène est contrecarré par les processus d'ionisation (les cations ne traversent pas la membrane), de liaison aux protéines (les médicaments liés sont également incapables de traverser la membrane), de biotransformation et d'excrétion rénale. La redistribution ultérieure des médicaments vers d'autres organes et tissus dépend des débits sanguins régionaux, des gradients de concentration et des coefficients de solubilité.

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Absorption

La pharmacocinétique des anesthésiques locaux peut être divisée en deux processus principaux: la cinétique d'absorption et la cinétique de distribution et d'élimination systémiques.

La plupart des études pharmacocinétiques des anesthésiques locaux chez l'homme ont consisté à mesurer leurs concentrations sanguines à différents moments après l'administration. Les concentrations plasmatiques dépendent de l'absorption au site d'injection, de la distribution interstitielle et de l'élimination (métabolisme et excrétion). Les facteurs déterminant l'importance de l'absorption systémique comprennent les propriétés physicochimiques de l'anesthésique local, la dose, la voie d'administration, l'ajout d'un vasoconstricteur à la solution, ses propriétés vasoactives et les modifications physiopathologiques induites par des pathologies sous-jacentes.

Ainsi, l'absorption systémique après injection péridurale peut être représentée comme un processus en deux phases: la formation d'un dépôt anesthésique local et l'absorption elle-même. Par exemple, l'absorption péridurale d'un anesthésique à action prolongée, liposoluble et hautement liable aux protéines, sera plus lente. Cela s'explique probablement par un retard plus important du médicament dans la graisse et les autres tissus de l'espace péridural. Il est clair que l'effet vasoconstricteur de l'épinéphrine aura un effet négligeable sur l'absorption et la durée d'action d'un médicament à action prolongée. En revanche, une absorption lente d'un médicament à action prolongée entraîne une toxicité systémique moindre.

Le site d'injection influence également l'absorption systémique du médicament, car le débit sanguin et la présence de protéines tissulaires capables de se lier aux anesthésiques locaux sont des éléments importants qui déterminent l'activité d'absorption du médicament à partir du site d'injection. Les concentrations sanguines les plus élevées ont été observées après un bloc intercostal et ont diminué dans l'ordre suivant: bloc caudal, bloc épidural, bloc du plexus brachial, blocs des nerfs fémoral et sciatique, et infiltration sous-cutanée de solution anesthésique locale.

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Distribution et excrétion

Après absorption des anesthésiques locaux à partir du site d'injection et entrée dans la circulation systémique, les anesthésiques locaux sont principalement transférés du sang vers les fluides interstitiels et intracellulaires, puis éliminés principalement par métabolisme et en petites quantités par excrétion rénale.

La distribution d'un médicament est influencée par ses propriétés physicochimiques, telles que la liposolubilité, la liaison aux protéines plasmatiques et le degré d'ionisation, ainsi que par les conditions physiologiques (débit sanguin régional). Les anesthésiques locaux amides à action prolongée se lient davantage aux protéines plasmatiques que les anesthésiques locaux amides et esters à action brève. De plus, ces anesthésiques locaux se lient également aux érythrocytes, et le rapport concentration sang/plasma est inversement proportionnel à la liaison plasmatique. La principale protéine de liaison de la plupart des anesthésiques locaux amides majeurs est l'acide α-glycoprotéine, et la diminution de la liaison à la mépivacaïne chez les nouveau-nés s'explique notamment par la faible quantité d'acide α1-glycoprotéine qu'ils contiennent.

Les anesthésiques de type amide sont métabolisés principalement dans le foie, leur clairance est donc réduite dans les états pathologiques tels que l'insuffisance cardiaque, la cirrhose du foie et la diminution du flux sanguin hépatique.

Les anesthésiques esters sont dégradés dans le plasma et le foie, subissant une hydrolyse rapide par la cholinestérase plasmatique. Leur métabolisme varie considérablement selon les médicaments. La chloroprocaïne présente le taux d'hydrolyse le plus élevé (4,7 μmol/ml x h), la procaïne – 1,1 μmol/ml x h et la tétracaïne – 0,3 μmol/ml x h. Ceci explique leur différence de toxicité; la chloroprocaïne est le médicament le moins toxique du groupe des esters, et la tétracaïne est l'anesthésique le plus toxique. L'excrétion des anesthésiques locaux s'effectue par les reins et le foie, principalement sous forme de métabolites et, dans une moindre mesure, sous forme inchangée.

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Contre-indications

Les contre-indications à l’utilisation des anesthésiques locaux sont:

• indications de réactions allergiques aux anesthésiques locaux;
• la présence d’une infection dans la zone d’administration prévue.

Les contre-indications relatives comprennent toutes les affections associées à l’hypoprotéinémie, à l’anémie, à l’acidose métabolique et à l’hypercapnie.

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Tolérance et effets secondaires

Réactions allergiques

L'allergie aux anesthésiques locaux est assez rare et peut se manifester par un œdème local, une urticaire, un bronchospasme et une anaphylaxie. Une dermatite peut survenir après application cutanée ou par contact en dentisterie. Les dérivés d'anesthésiques esters (dérivés de l'acide para-aminobenzoïque) sont à l'origine de la majorité des réactions d'hypersensibilité, tandis que l'hypersensibilité aux anesthésiques locaux amides est extrêmement rare, bien que des cas isolés d'hypersensibilité à la lidocaïne aient été décrits.

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Toxicité locale

Un exemple de toxicité locale est le développement du syndrome de la « queue de cheval » en anesthésie sous-arachnoïdienne lors de l'utilisation de lidocaïne. La principale cause des effets néfastes de ce médicament largement utilisé est la faiblesse des barrières de diffusion entre l'anesthésique et les structures nerveuses sous-arachnoïdiennes. L'utilisation de solutions plus concentrées que celles recommandées pour chaque technique peut entraîner le développement d'un déficit neurologique, manifestation de la toxicité locale des anesthésiques locaux par rapport aux options d'anesthésie locale correspondantes.

Toxicité systémique

L'absorption excessive d'anesthésiques locaux dans le sang est à l'origine de réactions toxiques systémiques. Il s'agit le plus souvent d'une injection intravasculaire accidentelle et/ou d'un surdosage médicamenteux, qu'il soit absolu ou relatif, dû à des modifications pathologiques concomitantes. La gravité de la toxicité des anesthésiques locaux est étroitement liée à la concentration plasmatique du médicament dans le sang artériel. Les facteurs qui déterminent la concentration plasmatique du médicament, et donc sa toxicité, comprennent le site et la vitesse d'injection, la concentration de la solution administrée et la dose totale de médicament, l'utilisation d'un vasoconstricteur, le taux de redistribution tissulaire, le degré d'ionisation, le degré de liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires, ainsi que le taux de métabolisme et d'excrétion.

Tableau clinique des réactions toxiques

Les effets toxiques des anesthésiques locaux se manifestent par des modifications du système cardiovasculaire (SVC) et du système nerveux central (SNC). Une réaction toxique à un anesthésique local se manifeste en quatre phases, tant au niveau du SNC que du SVC.

Les femmes enceintes sont particulièrement sensibles à l'effet toxique de la bupivacaïne sur le système cardiovasculaire. Ce dernier est plus résistant à l'effet toxique des anesthésiques locaux que le système nerveux central, mais les anesthésiques locaux puissants, en particulier la bupivacaïne, peuvent entraîner une altération grave de sa fonction. Des cas d'arythmie ventriculaire ont été décrits.

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Traitement des réactions toxiques

Un diagnostic précoce et opportun des réactions toxiques et la mise en route immédiate du traitement sont essentiels à la sécurité du patient pendant l'anesthésie régionale. La disponibilité et la disponibilité de tout le matériel et des médicaments nécessaires au traitement des réactions toxiques sont indispensables. Deux règles fondamentales s'appliquent:

• toujours utiliser de l’oxygène et, si nécessaire, une ventilation artificielle au moyen d’un masque;
• arrêter les convulsions si elles durent plus de 15 à 20 secondes par administration intraveineuse de 100 à 150 mg de thiopental ou de 5 à 20 mg de diazépam.

Certains experts préfèrent administrer 50 à 100 mg de suxaméthonium, ce qui arrête rapidement les crises, mais nécessite une intubation trachéale et une ventilation mécanique. Les manifestations de la réaction toxique peuvent disparaître aussi vite qu'elles sont apparues, mais à ce stade, une décision doit être prise: soit reporter l'opération et répéter le bloc de conduction en utilisant une technique différente (par exemple, une rachianesthésie au lieu d'une péridurale), soit passer à l'anesthésie générale.

En cas d'hypotension ou de dépression myocardique, il est nécessaire d'utiliser un vasopresseur à activité alpha- et bêta-adrénergique, notamment de l'éphédrine à une dose de 15 à 30 mg par voie intraveineuse. Il convient de rappeler que l'utilisation de solutions anesthésiques locales contenant de l'épinéphrine exclut totalement l'inhalation de fluorothane pendant l'anesthésie, car celle-ci entraîne une sensibilisation du myocarde aux catécholamines, entraînant l'apparition d'une arythmie sévère.

L'arrêt cardiaque causé par un surdosage d'anesthésiques locaux nécessite des mesures de réanimation longues et intensives, souvent infructueuses. Il est donc essentiel de respecter les précautions d'usage et de ne négliger aucune mesure de prévention de l'intoxication. Un traitement intensif doit être instauré dès les premiers stades de l'évolution.

Interaction

Dans le cadre d'une anesthésie locale réalisée avec de la lidocaïne, il existe toujours un risque de surdosage absolu ou relatif du médicament en cas de tentative d'utilisation de la lidocaïne pour traiter les extrasystoles ventriculaires, ce qui peut conduire au développement d'une toxicité systémique.

La nécessité d'arrêter les bêtabloquants impose une utilisation prudente des anesthésiques locaux pour les blocages régionaux, en raison du risque de bradycardie menaçante, qui peut être masquée par les effets du blocage sympathique régional. De même, le risque de bradycardie et d'hypotension est présent lors de l'utilisation de médicaments à activité alpha-adrénolytique (dropéridol) dans les blocages régionaux.

Vasoconstricteurs

L'utilisation de vasopresseurs dans les blocages régionaux présente au moins deux aspects distincts. Il est généralement admis que les vasoconstricteurs peuvent renforcer les effets et accroître la sécurité du blocage régional en ralentissant l'absorption des anesthésiques locaux au niveau de la zone d'injection. Ceci s'applique aussi bien aux blocages nerveux centraux (segmentaires) qu'aux blocages nerveux périphériques. Récemment, une grande importance a été accordée au mécanisme d'action adrénomimétique directe de l'épinéphrine sur le système antinociceptif adrénergique de la substance gélatineuse de la moelle épinière. Cette action directe potentialise l'effet pharmacologique principal de l'anesthésique local. Ce mécanisme est plus important en anesthésie rachidienne qu'en anesthésie péridurale. Parallèlement, compte tenu des particularités de l'apport sanguin à la moelle épinière, il ne faut pas oublier le risque de lésions ischémiques, avec de graves conséquences neurologiques, résultant de l'action locale de concentrations excessives d'épinéphrine sur les artères médullaires. Dans ce cas, une solution raisonnable semble être soit l'utilisation de solutions officinales contenant une dose fixe d'épinéphrine (5 µg/ml), soit le refus de l'ajouter ex tempore à l'anesthésique local. Cette dernière conclusion est justifiée par le fait qu'en pratique clinique, le dosage approximatif d'épinéphrine en gouttes est souvent autorisé, ce qui est mentionné dans les articles, les manuels et parfois les annotations relatifs à l'anesthésique local. La préparation sûre d'une telle solution implique de diluer l'épinéphrine à une concentration d'au moins 1:200 000, ce qui correspond à l'ajout de 0,1 ml d'une solution d'épinéphrine à 0,1 % à 20 ml d'une solution d'anesthésique local. Apparemment, l'utilisation d'une telle association est justifiée par une technique de bloc péridural en un temps, alors qu'avec une perfusion prolongée d'anesthésique, une technique très répandue en obstétrique, le risque de complications neurologiques est considérablement accru. Lors de la réalisation de blocages périphériques, il est permis, notamment en cabinet dentaire, d'utiliser de l'épinéphrine à une dilution de 1:100 000.

Les anesthésiques locaux du groupe ester sont hydrolysés pour former de l'acide para-aminobenzoïque, antagoniste de l'action pharmacologique des sulfamides. Les esters aminés peuvent prolonger l'effet du suxaméthonium, car ils sont métabolisés par la même enzyme. Les anticholinestérasiques augmentent la toxicité des doses normales de procaïne, inhibant son hydrolyse. Le métabolisme de la novocaïne est également réduit chez les patients présentant une pathologie congénitale de la cholinestérase plasmatique.

Précautions

Les réactions toxiques peuvent être évitées dans la plupart des cas en suivant un certain nombre de règles:

• Ne pas initier l’anesthésie sans inhaler de l’oxygène à l’aide d’un masque;
• Utilisez toujours uniquement les doses recommandées;
• Effectuez toujours des tests d’aspiration avant d’injecter un anesthésique local à l’aide d’une aiguille ou d’un cathéter;
• Utiliser une dose test d'une solution contenant de l'épinéphrine. Si l'aiguille ou le cathéter est placé dans la lumière d'une veine, la dose test entraînera une augmentation rapide de la fréquence cardiaque 30 à 45 secondes après l'injection. La tachycardie disparaît rapidement, mais dans ce cas, une surveillance constante de l'ECG est nécessaire.
• s'il est nécessaire d'utiliser de grands volumes de médicaments ou de les administrer par voie intraveineuse (par exemple, anesthésie régionale intraveineuse), il convient d'utiliser des médicaments présentant une toxicité minimale et d'assurer une distribution lente du médicament dans l'organisme;
• Administrer toujours lentement (pas plus vite que 10 ml/min) et maintenir un contact verbal avec le patient, qui peut immédiatement signaler les manifestations minimes d'une réaction toxique.

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