Amyloïdose et lésions rénales - Symptômes

En pratique clinique, les amyloses systémiques de type AA et AL sont les plus répandues. Elles touchent de nombreux organes, mais se manifestent souvent par des symptômes d'atteinte d'un seul organe. Les amyloses de type AA et AL sont observées 1,8 fois plus souvent chez les hommes que chez les femmes. L'amylose secondaire se caractérise par un début plus précoce que l'amylose primaire (l'âge moyen des patients est respectivement d'environ 40 et 65 ans). Les symptômes de l'amylose rénale AL sont plus variés: outre les nombreuses manifestations cliniques communes au type AA, on observe des signes caractéristiques du type AL (purpura périorbitaire, macroglossie et autres pseudohypertrophies musculaires). Par ailleurs, des manifestations cliniques individuelles d'amylose primaire sont également possibles avec une ATTR (polyneuropathie, syndrome du canal carpien) et une amylose Abêta ₂ M (syndrome du canal carpien).

L'atteinte rénale est le principal signe clinique de l'amylose AA et AL. Dans le cas de l'amylose AA, les reins sont impliqués dans le processus pathologique chez la quasi-totalité des patients; dans le cas de l'amylose AL, la fréquence de néphropathie est également élevée, approchant les 80 %. Des lésions rénales sont également observées dans le cas de l'amylose ATTR. Cependant, de nombreux patients atteints de neuropathie amyloïde familiale présentant des signes morphologiques de lésion rénale amyloïde ne présentent pas de symptômes d'amylose rénale.

Macroscopiquement, les reins atteints d'amylose sont hypertrophiés, blanchâtres, ont une surface lisse et la limite entre le cortex et la médullaire est floue. Dans environ 10 % des cas, on observe un rétrécissement des reins à la surface irrégulière dû à une atrophie focale du cortex, vraisemblablement associée à des modifications ischémiques dues à une artériosclérose et/ou à des dépôts amyloïdes dans les vaisseaux.

Dans les amyloses rénales de type AA et AL, l'amyloïde est principalement localisée dans les glomérules. Cependant, chez 10 % des patients atteints d'amylose primaire et une proportion significative de patients atteints de neuropathie héréditaire, les dépôts sont observés uniquement en dehors des glomérules. Au stade précoce de la néphropathie amyloïde, des dépôts focaux d'amyloïde sont observés dans le mésangium, au niveau du pôle glomérulaire. Cependant, à mesure que la maladie progresse, ils se propagent le long du faisceau capillaire jusqu'à la périphérie. Dans ce cas, la prolifération des cellules mésangiales est absente et la membrane basale glomérulaire reste intacte. L'accumulation progressive d'amyloïde entraîne une infiltration inégale de la paroi capillaire, d'abord le long de la surface endothéliale de la membrane basale glomérulaire, puis, à un stade ultérieur, dans l'espace sous-épithélial, recouvrant progressivement l'ensemble du faisceau capillaire. À mesure que l'amyloïde s'accumule dans les glomérules, on observe des modifications de la membrane basale, qui apparaît clairsemée ou totalement absente dans les zones de dépôts amyloïdes importants. Dans les cas avancés, la structure normale du glomérule est perturbée par la disparition de la frontière entre les masses amyloïdes et la membrane basale des glomérules. Au stade final, un remplacement complet des glomérules par de l'amyloïde est possible.

Il a été constaté que lorsque les podocytes entrent en contact avec des dépôts amyloïdes sous-épithéliaux, leurs prolongements pédiculés s'étalent et, par endroits, se détachent de la membrane basale. Ces changements sont corrélés à la sévérité de la protéinurie. Les podocytes jouent également un rôle clé dans les processus de réparation glomérulaire de l'amylose rénale. Durant la phase de réparation, qui dure plusieurs années, les podocytes se rétablissent progressivement et commencent à synthétiser la substance de la membrane basale, formant ainsi une nouvelle couche membranaire, ce qui s'accompagne d'une diminution de la protéinurie et d'une amélioration de la fonction rénale.

L'amyloïde se dépose également dans d'autres structures rénales: dans la membrane basale des tubules (principalement distaux et de l'anse de Henlé), l'interstitium et les parois des vaisseaux sanguins.

Les symptômes de l'amylose rénale se manifestent généralement par une protéinurie isolée et se caractérisent par une évolution progressive chez la plupart des patients (80 %) atteints de l'amylose AA, avec une succession de stades: protéinurique, néphrotique et insuffisance rénale chronique. Dans l'amylose AL, la stadification de l'évolution de la néphropathie amyloïde est moins clairement définie.

Les particularités de l'amylose rénale comprennent la rareté de l'hématurie et de la leucocyturie (sédiment urinaire « peu abondant »), ainsi que l'hypertension artérielle, qui, même en cas d'insuffisance rénale chronique, n'est observée que chez 20 % des patients atteints d'amylose de type AA et encore moins souvent chez ceux atteints d'amylose de type AL. Le syndrome néphrotique et l'hypertrophie rénale persistent même pendant le développement et la progression de l'insuffisance rénale chronique.

L'importance de la protéinurie n'est pas corrélée à la gravité des dépôts amyloïdes dans les reins (en cas de lésions principalement vasculaires, la protéinurie peut être minime) et dépend du degré de destruction des podocytes. La perte protéique maximale est détectée dans les zones de la membrane basale imprégnées d'amyloïde et dépourvues de revêtement épithélial.

La fonction rénale dans l'amylose est corrélée à la gravité des lésions tubulo-interstitielles conduisant à la fibrose interstitielle. Ces données suggèrent la similitude de certains mécanismes de progression de la néphropathie amyloïde et de l'insuffisance rénale chronique par le développement de la fibrose tubulo-interstitielle. L'hypertension artérielle, qui aggrave les lésions glomérulaires dues à l'ischémie, pourrait également contribuer à la progression de l'insuffisance rénale chez les patients atteints d'amylose.

Chez la plupart des patients, l'amylose rénale n'est diagnostiquée qu'au stade du syndrome néphrotique, et chez 33 % d'entre eux, plus tard, au stade de l'insuffisance rénale chronique. Dans de rares cas, la néphropathie amyloïde peut se manifester par un syndrome néphritique aigu et une macrohématurie, ce qui complique encore le diagnostic. Un syndrome de Fanconi et une thrombose veineuse rénale ont également été décrits.

Des lésions cardiaques sont observées chez la grande majorité des patients atteints d'amylose de type AL et chez certains patients atteints d'amylose de type ATTR; ces lésions ne sont pas typiques de l'amylose de type AA. Le remplacement du myocarde par des masses amyloïdes entraîne le développement d'une myocardiopathie restrictive.

Cliniquement, on observe une cardiomégalie, des bruits cardiaques étouffés, une insuffisance cardiaque précoce (chez 22 % des patients dès le début de la maladie), qui progresse rapidement et entraîne le décès chez près de 50 % des patients, avec des arythmies. L'insuffisance cardiaque dans l'amylose AL primaire se caractérise par son caractère réfractaire au traitement.

Les troubles du rythme et de la conduction dans l'amylose de type AL sont variés: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, syndrome d'excitation ventriculaire prématurée, blocages divers et maladie du sinus. Le dépôt d'amyloïde dans les artères coronaires peut entraîner un infarctus du myocarde, détecté à l'autopsie chez 6 % des patients. La présence de dépôts amyloïdes dans les structures valvulaires simule un défaut valvulaire.

Le principal symptôme de l'amylose cardiaque à l'ECG est une diminution de la tension du complexe QRS. Un ECG de type infarctus a été décrit.

La méthode la plus appropriée pour diagnostiquer la cardiomyopathie amyloïde est l'échocardiographie. Elle permet de diagnostiquer un épaississement symétrique des parois ventriculaires, une dilatation des oreillettes, un épaississement des valvules avec régurgitation sanguine, un épanchement péricardique et des signes de dysfonctionnement diastolique du myocarde. Pour le diagnostic de l'amylose cardiaque, il est également possible de réaliser une scintigraphie myocardique au technétium marqué au pyrophosphate, mais elle ne présente aucun avantage par rapport à l'échocardiographie.

L'hypotension artérielle orthostatique est un symptôme pronostique grave et significatif de l'amylose de type AL. Elle est observée chez 11 % des patients dès le diagnostic. Ce symptôme est généralement associé à une atteinte du système nerveux autonome et, dans les cas graves, à des syncopes. L'hypotension artérielle est également présente chez les patients atteints d'amylose de type AA, mais elle est alors plus souvent associée à une insuffisance surrénalienne due à des dépôts amyloïdes dans les glandes surrénales.

L'atteinte du système respiratoire survient chez environ 50 % des patients atteints d'amylose primaire et chez 10 à 14 % des patients atteints d'amylose secondaire. Dans la plupart des cas, elle est asymptomatique ou ne présente que peu de symptômes cliniques. Dans l'amylose AL, l'un des premiers signes de la maladie peut être un enrouement ou une modification du timbre de la voix due à un dépôt amyloïde dans les cordes vocales, précédant son apparition dans les voies respiratoires distales. Dans les poumons, l'amyloïde se dépose principalement dans les cloisons alvéolaires (ce qui entraîne dyspnée et toux) et les parois vasculaires. Une atélectasie et des infiltrats pulmonaires ont également été décrits. Le tableau radiographique est non spécifique; les décès par insuffisance respiratoire progressive sont rares.

Des lésions du système digestif sont observées dans 70 % des cas d'amylose. Chez 25 % des patients atteints d'amylose AL primaire, on observe des lésions amyloïdes de l'œsophage, se manifestant principalement par une dysphagie, qui peut être l'un des premiers symptômes de la maladie.

Les lésions de l'estomac et des intestins se manifestent par une ulcération et une perforation de leurs parois, avec risque de saignement, ainsi que par une obstruction prépylorique de l'estomac ou une occlusion intestinale mécanique due au dépôt de masses amyloïdes. Chez les patients présentant une atteinte prédominante du côlon, des symptômes cliniques évoquant une rectocolite hémorragique peuvent apparaître.

Une manifestation gastro-intestinale fréquente de l'amylose AL, observée chez près de 25 % des patients, est une diarrhée motrice sévère avec malabsorption secondaire. La cause de cette diarrhée sévère, associée à l'infiltration de la paroi intestinale, y compris des villosités, par l'amyloïde chez les patients atteints d'amylose de type AL, est un dysfonctionnement végétatif; un véritable syndrome de malabsorption se développe chez environ 4 à 5 % des patients. Dans l'amylose de type AA, une diarrhée sévère est également possible; elle peut parfois être la seule manifestation clinique de l'amylose.

Des lésions hépatiques sont observées dans presque 100 % des cas d'amylose AA et AL. On observe généralement une hypertrophie du foie et une augmentation de 3 à 4 fois des taux d'γ-glutamyl transpeptidase et de phosphatase alcaline. Des lésions hépatiques sévères, accompagnées d'une hépatomégalie prononcée et de signes étendus de cholestase sévère, sont beaucoup moins fréquentes (chez 15 à 25 % des patients); elles sont plus typiques de l'amylose AL. Cependant, malgré une hépatomégalie prononcée, la fonction hépatique reste généralement intacte. Un signe rare d'amylose hépatique est l'hypertension portale intrahépatique, associée à un ictère prononcé, une cholestase et une insuffisance hépatique, et indiquant une atteinte avancée avec risque d'hémorragie œsophagienne et de coma hépatique. Des saignements intrahépatiques spontanés sévères ont été décrits dans certaines variantes de l'amylose ALys familiale.

Une hypertrophie splénique due à des lésions amyloïdes survient chez la plupart des patients et s'accompagne généralement d'une hypertrophie hépatique. La splénomégalie peut s'accompagner d'un hyposplénisme fonctionnel, entraînant une thrombocytose. Une manifestation rare de l'amylose splénique est sa rupture spontanée.

Des lésions du système nerveux, caractérisées par des symptômes de neuropathie périphérique et de dysfonctionnement autonome, sont observées chez 17 % des patients atteints d'amylose de type AL et chez les patients atteints de neuropathie amyloïde familiale de différents types (ATTR, AApoAl, etc.). Le tableau clinique de la neuropathie est quasiment identique pour tous les types d'amylose, car elle est causée par des processus similaires, principalement une dégénérescence de la gaine de myéline des nerfs, ainsi qu'une compression des troncs nerveux par des dépôts amyloïdes et une ischémie due à des dépôts amyloïdes dans les parois des vaisseaux sanguins.

Dans la plupart des cas, une neuropathie distale symétrique se développe et progresse progressivement. Au début de l'atteinte du système nerveux, on observe principalement des troubles sensitifs, principalement une sensibilité à la douleur et à la température, puis des troubles moteurs. Les premiers symptômes de la neuropathie sont des paresthésies ou des dysesthésies douloureuses (engourdissements). Les membres inférieurs sont plus souvent touchés par le processus pathologique que les membres supérieurs.

Les dysfonctionnements autonomes se manifestent souvent par une hypotension artérielle orthostatique (voir ci-dessus), parfois des évanouissements, une diarrhée, un dysfonctionnement de la vessie et une impuissance.

Chez 20 % des patients atteints d'amylose de type AL, chez la plupart des patients atteints d'amylose dialysée et chez certains patients atteints d'ATTR, un syndrome du canal carpien est détecté, causé par la compression du nerf médian par de l'amyloïde déposée dans les ligaments du poignet. Cliniquement, ce syndrome se manifeste par une douleur intense et des paresthésies des doigts I à III de la main, avec une atrophie progressive des muscles thénars. Les caractéristiques du syndrome du canal carpien dans l'amylose dialysée comprennent son développement prédominant sur la main où se forme la fistule, ainsi qu'une douleur accrue pendant l'hémodialyse, probablement due au phénomène de vol induit par la fistule, qui entraîne une ischémie du nerf médian.

Des lésions cutanées sont observées chez près de 40 % des patients atteints d'amylose primaire et, plus rarement, chez les patients atteints de type AA. Les manifestations cutanées sont variées, les plus fréquentes étant les hémorragies paraorbitaires (pathognomoniques de l'amylose AL), qui surviennent à la moindre tension. Des papules, des plaques, des nodules et des éruptions vésiculaires ont également été décrits. Une induration cutanée, similaire à la sclérodermie, est souvent observée. Une variante rare des lésions cutanées de l'amylose AL est la pigmentation (allant d'une nette augmentation de la pigmentation à l'albinisme total), l'alopécie et les troubles trophiques.

Les lésions du système musculosquelettique sont typiques chez les patients atteints d'amylose dialysée et surviennent rarement (5 à 10 % des cas) chez les patients atteints de la forme AL (à l'exception des modifications osseuses du myélome). Dans ce cas, la nature du dépôt tissulaire d'amyloïde est similaire: l'amyloïde se dépose dans les os, le cartilage articulaire, la membrane synoviale, les ligaments et les muscles.

Dans l'amylose dialysée, la triade de symptômes la plus fréquente est la suivante: périarthrite scapulo-humérale, syndrome du canal carpien et atteinte des gaines tendineuses des muscles fléchisseurs de la main, entraînant le développement de contractures en flexion des doigts. De plus, le développement de lésions osseuses kystiques dues aux dépôts amyloïdes est caractéristique. La présence de kystes amyloïdes dans les os du poignet et les têtes des os tubulaires est typique. Avec le temps, ces dépôts augmentent de taille, provoquant des fractures pathologiques.

Un symptôme courant de l’amylose de dialyse est également la spondylarthropathie destructrice résultant de lésions amyloïdes des disques intervertébraux, principalement dans la colonne cervicale.

Les dépôts amyloïdes musculaires sont plus fréquents dans l'amylose primaire. Ils se manifestent par une pseudohypertrophie ou une atrophie musculaire, entravant les mouvements, et par des douleurs musculaires.

La macroglossie est un symptôme pathognomonique de l'amylose de type AL, observé chez environ 20 % des patients. Elle est souvent associée à une pseudohypertrophie d'autres groupes de muscles striés et est causée par une infiltration musculaire importante d'amyloïde. Dans les cas graves, la macroglossie complique non seulement l'alimentation et la parole, mais entraîne également une obstruction des voies respiratoires. Elle ne se développe pas dans l'amylose AA.

Parmi les autres troubles organiques de l'amylose, on trouve des lésions de la thyroïde avec apparition d'une hypothyroïdie clinique (amylose de type AL), des glandes surrénales avec apparition de symptômes d'insuffisance (plus fréquentes dans l'amylose de type AA), des glandes exocrines, conduisant au développement d'un syndrome sec, et des adénopathies. Dans de rares cas (décrits dans les amyloses de type AL et ATTR), des lésions oculaires sont observées.

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