Alvéolite fibrosante idiopathique - Causes et pathogénie

Causes de l'alvéolite fibrosante idiopathique

Les causes de l'alvéolite fibrosante idiopathique ne sont pas définitivement établies. Les facteurs étiologiques possibles suivants font actuellement l'objet de discussions:

• Infection virale: virus dits latents et « lents », principalement le virus de l’hépatite C et le virus de l’immunodéficience humaine. Un rôle possible des adénovirus, notamment le virus d’Epstein-Barr, est également évoqué (Egan, 1995). Certains pensent que les virus jouent un double rôle dans le développement de l’alvéolite fibrosante idiopathique: les virus sont les principaux déclencheurs des lésions pulmonaires et, de plus, la réplication virale se produit dans les tissus déjà endommagés, contribuant ainsi naturellement à la progression de la maladie. Il a également été établi que les virus interagissent avec les gènes régulant la croissance cellulaire et stimulent ainsi la production de collagène et la fibroformation. Les virus peuvent également intensifier l’inflammation chronique existante.
• Facteurs environnementaux et professionnels: il existe des preuves d'un lien entre l'alvéolite fibrosante idiopathique et un contact professionnel prolongé avec des poussières de métal et de bois, du laiton, du plomb, de l'acier et certains types de poussières inorganiques (amiante, silicate). Le rôle étiologique de facteurs étiologiques agressifs n'est pas exclu. Il convient toutefois de souligner que les facteurs professionnels mentionnés ci-dessus sont à l'origine de pneumoconioses et, en ce qui concerne l'alvéolite fibrosante idiopathique, ils peuvent probablement être considérés comme des facteurs déclenchants;
• Prédisposition génétique – le rôle de ce facteur est confirmé par la présence de formes familiales de la maladie. On suppose que la prédisposition génétique à l'alvéolite fibrosante idiopathique repose sur le polymorphisme héréditaire des gènes codant pour des protéines impliquées dans le traitement et la présentation des antigènes aux lymphocytes T. Ces dernières années, un rôle important dans le développement de l'alvéolite fibrosante idiopathique a été attribué à un défaut génétique – un déficit en α1-antitrypsine (contribuant à la destruction des cloisons interalvéolaires, du tissu interstitiel et au développement d'un emphysème pulmonaire) et une diminution de la fonction T-suppresseur des lymphocytes T (favorisant le développement de réactions auto-immunes).

Pathogénèse de l'alvéolite fibrosante idiopathique

Les principaux processus pathologiques survenant dans l'alvéolite fibrosante idiopathique sont une inflammation diffuse du tissu interstitiel des poumons et le développement ultérieur d'un processus fibrotique intense et généralisé.

Le tissu interstitiel pulmonaire est la matrice conjonctive de la paroi alvéolaire. Il est principalement constitué de collagène de type I et entouré de membranes basales épithéliales et endothéliales. Les parois alvéolaires sont communes à deux alvéoles adjacentes, et l'épithélium alvéolaire recouvre la paroi de part et d'autre. Entre les deux feuillets épithéliaux se trouve l'interstitium, qui contient des faisceaux de collagène, des fibres réticulaires et élastiques, ainsi que des cellules telles que les histiocytes, les lymphocytes, les neutrophiles, les fibroblastes et un réseau de capillaires sanguins. L'épithélium alvéolaire et l'endothélium capillaire reposent sur la membrane basale.

Actuellement, les principaux facteurs pathogéniques suivants de l’alvéolite fibrosante idiopathique sont connus.

Développement de processus auto-immuns persistants dans l'interstitium pulmonaire

Sous l'influence d'un facteur étiologique inconnu, des antigènes sont exprimés sur les membranes cellulaires des alvéoles et du tissu interstitiel pulmonaire. Les éléments suivants peuvent agir comme autoantigènes:

• Protéine du tissu pulmonaire pesant entre 70 et 90 kDa. Elle est localisée sur les cellules épithéliales des alvéoles, en particulier sur les alvéolocytes de type 2;
• collagène natif.

Des anticorps sont produits contre les autoantigènes. Chez 80 % des patients atteints d'alvéolite fibrosante idiopathique, des autoanticorps dirigés contre les protéines du tissu pulmonaire et le collagène de types I, II, III et IV sont détectés dans le sang. Des complexes immuns se forment alors dans les poumons (autoantigènes + autoanticorps), et un processus immuno-inflammatoire se développe dans l'interstitium pulmonaire, acquérant une évolution persistante.

Prolifération et activation des macrophages alvéolaires

Actuellement, le macrophage alvéolaire est considéré comme la cellule inflammatoire centrale. Les macrophages alvéolaires sont activés par des complexes immuns et jouent les rôles suivants dans le développement de l'alvéolite fibrosante idiopathique:

• participer activement au développement du processus inflammatoire dans le tissu interstitiel des poumons, en produisant de l'interleukine-1 et des chimioattractants pour les leucocytes neutrophiles, provoquant leur accumulation et leur activité accrue, et libérant également du leucotriène B4, qui a un effet pro-inflammatoire prononcé;
• Favorisent la croissance et la prolifération des fibroblastes et autres cellules mésenchymateuses, ainsi que le développement de la fibrose dans le tissu interstitiel pulmonaire. Les macrophages alvéolaires sécrètent des facteurs de croissance (plaquettes, facteur de croissance analogue à l'insuline, facteur de croissance transformant) et de la fibronectine. Sous l'influence de ces facteurs, les fibroblastes sont activés et prolifèrent; la fibronectine exerce un effet chimiotactique sur ces derniers. Les fibroblastes activés synthétisent intensément du collagène matriciel, de l'élastine et un inhibiteur des enzymes protéolytiques, favorisant ainsi le développement de la fibrose.
• libèrent des radicaux oxygénés qui ont un effet néfaste sur le parenchyme pulmonaire.

Activation et prolifération des neutrophiles, des éosinophiles et des mastocytes

En plus de l'activation des macrophages alvéolaires, il y a activation et prolifération d'autres cellules qui jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'IFA:

• Activation des leucocytes neutrophiles: les neutrophiles s'accumulent dans les cloisons alvéolaires, directement dans les alvéoles. Ils sont considérés comme les principales cellules effectrices de l'alvéolite fibrosante idiopathique. Les neutrophiles libèrent plusieurs facteurs nocifs: protéases (collagénase, élastase), radicaux oxygénés;
• activation des éosinophiles - accompagnée de la libération d'un certain nombre de substances ayant un effet pro-inflammatoire et nocif (leucotriènes, protéases, radicaux oxygénés, protéine cationique des éosinophiles, grande protéine basique, etc.);
• accumulation et activation des mastocytes - dans les zones de fibrose, le nombre de mastocytes augmente fortement, ce qui indique leur rôle dans la formation de la fibrose; de plus, les mastocytes se dégranulent et libèrent un certain nombre de médiateurs inflammatoires - leucotriènes, histamine, prostaglandines pro-inflammatoires, etc.

Dommages aux cellules épithéliales alvéolaires

Les travaux d'Adamson et al. (1991) ont établi que les lésions des cellules épithéliales alvéolaires favorisent le développement du tissu conjonctif sous-jacent et la fibrose interstitielle. Ceci est dû au fait que, parallèlement aux lésions des alvéolocytes, des processus de régénération se produisent et que les cellules épithéliales régénératrices, principalement les alvéolocytes de type 2, produisent des facteurs fibrosogènes: facteur de transformation et facteur de nécrose tumorale.

Le rôle des lymphocytes dans le développement et la progression de la maladie

Les lymphocytes participent à la pathogenèse comme suit:

• Un déséquilibre entre les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T suppresseurs se développe, avec une nette diminution de l'activité de ces derniers. Il en résulte une activation des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B, créant ainsi des conditions favorables à la production d'autoanticorps et au développement de réactions auto-immunes;
• Les lymphocytes T cytotoxiques sont fortement activés; ils se forment à partir de précurseurs T au repos sous l'influence de l'interleukine-2 produite par les lymphocytes T auxiliaires et du facteur de différenciation des lymphocytes T. Les lymphocytes T cytotoxiques activés interagissent directement avec les autoantigènes du tissu interstitiel, favorisent le processus inflammatoire et stimulent le développement de la fibrose. L'interféron gamma produit par les lymphocytes T active également les macrophages, dont le rôle dans le développement de l'ELISA a été évoqué précédemment.
• Le rôle des lymphocytes dans le développement de la fibrose pulmonaire s'accroît. Normalement, les lymphocytes sécrètent un facteur inhibiteur de migration, qui inhibe la synthèse du collagène de 30 à 40 %. Grâce à la méthode ELISA, la production de ce facteur est considérablement réduite, voire totalement stoppée. Parallèlement, les lymphocytes produisent une grande quantité de lymphokines, qui favorisent la prolifération des fibroblastes et activent la capacité des macrophages alvéolaires à synthétiser le collagène.

Perturbations du système « activité protéolytique - antiprotéolyse »

Une activité élevée des enzymes protéolytiques est caractéristique de l'alvéolite fibrosante idiopathique. Les neutrophiles sont les principales sources de protéases: ils sécrètent de la collagénase, qui dégrade le collagène, et de l'élastase. Les cellules participant au processus de fibrose – macrophages alvéolaires, monocytes, fibroblastes et éosinophiles – possèdent également une activité collagénolytique. La dégradation intensive du collagène, principalement sous l'influence de la collagénase des neutrophiles, stimule une resynthèse accrue du collagène pathologique dans le tissu interstitiel pulmonaire. Le système antiprotéolytique est incapable d'inactiver des taux élevés de protéases, en particulier de collagénase, d'autant plus que l'effet inhibiteur de l'α1-antitrypsine cible principalement l'élastase et, dans une moindre mesure, la collagénase.

En raison du déséquilibre du système protéase-antiprotéase, les conditions sont créées pour la dégradation du collagène et, dans une plus grande mesure encore, pour le développement de la fibrose dans le tissu interstitiel des poumons.

Activation de la peroxydation lipidique

L'activation de la peroxydation lipidique (LPO) est extrêmement caractéristique de l'alvéolite fibrosante idiopathique. Cette LPO intense entraîne la formation de radicaux libres d'oxygène et de peroxydes, qui endommagent le tissu pulmonaire, augmentent la perméabilité des membranes lysosomales, favorisent la libération d'enzymes protéolytiques et stimulent le développement de la fibrose. Parallèlement à l'activation de la LPO, l'activité du système antioxydant inhibant la LPO est significativement réduite.

En raison de l'action des facteurs pathogéniques mentionnés ci-dessus, des lésions et une inflammation des cellules épithéliales et endothéliales du parenchyme pulmonaire se développent, suivies d'une prolifération de fibroblastes et du développement d'une fibrose.

Pathomorphologie

La classification moderne de Katzenstein (1994, 1998) distingue 4 formes morphologiques:

1. La pneumonie interstitielle classique est la forme la plus fréquente (90 % de tous les cas d'alvéolite fibrosante idiopathique). Aux premiers stades de la maladie, le tableau morphologique est caractérisé par un œdème, une infiltration marquée des parois alvéolaires par des lymphocytes, des monocytes, des plasmocytes et des éosinophiles, ainsi que par l'apparition d'amas de fibroblastes synthétisant du collagène. Aux stades ultérieurs de la maladie, des détritus protéiques, de la mucine, des macrophages et des cristaux de cholestérol sont présents dans les alvéoles endommagées; des champs d'air dilatés et kystiques, tapissés d'un épithélium alvéolaire cubique, se forment; les alvéolocytes de type 1 sont remplacés par des alvéolocytes de type 2. Le parenchyme pulmonaire normal est remplacé par du tissu conjonctif épais. L'examen macroscopique révèle une compaction, des rides du tissu pulmonaire et une image de « poumon en nid d'abeille ».
2. Pneumopathie interstitielle desquamative: sa fréquence est de 5 % parmi toutes les formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. Le principal signe pathomorphologique de cette forme est la présence d'un grand nombre de macrophages alvéolaires dans la cavité alvéolaire; les alvéoles sont tapissées d'alvéolocytes hyperplasiques de type 2. Les cloisons interalvéolaires sont infiltrées de lymphocytes, d'éosinophiles et de fibroblastes, mais la fibrose est moins intense que dans les autres formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. La pneumopathie interstitielle desquamative se caractérise par une bonne réponse au traitement par glucocorticoïdes, et le taux de mortalité ne dépasse pas 25 %.
3. Pneumonie interstitielle aiguë – cette forme a été décrite pour la première fois par Hamman et Rich en 1935 et est généralement appelée par ces chercheurs « syndrome de Hamman-Rich ». Les modifications morphologiques de cette forme sont, dans une certaine mesure, similaires à celles de la forme interstitielle classique (inflammation et œdème prononcés de l'interstitium pulmonaire, lésions diffuses des alvéoles, prolifération d'alvéolocytes de type 2, développement d'une fibrose interstitielle). Cependant, la maladie se caractérise par une évolution fulminante sévère, un pronostic très sombre et une mortalité atteignant 90 %.
4. Pneumonie/fibrose interstitielle non spécifique – décrite par Katzenstein et Fiorell en 1994 et représentant 5 % de toutes les formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. Cette forme se caractérise par l'homogénéité de son tableau morphologique; l'intensité de l'inflammation et de la fibrose dans l'interstitium pulmonaire est relativement uniforme, c'est-à-dire qu'elles se situent au même stade de développement, contrairement, par exemple, à la forme la plus courante d'alvéolite fibrosante idiopathique, la pneumonie interstitielle classique, où l'inflammation prédomine aux stades précoces et la fibrose intense aux stades ultérieurs. Probablement en raison de ces caractéristiques morphologiques, la pneumonie interstitielle non spécifique se caractérise par une évolution subaiguë; chez 80 % des patients, on observe une stabilisation, voire une régression du processus pathologique; le taux de mortalité est de 11 à 17 %.

En résumant le tableau morphologique de l'alvéolite fibrosante idiopathique, tel que suggéré par MM Ilkovich et LN Novikova (1998), les modifications du parenchyme pulmonaire dans cette maladie peuvent être présentées sous la forme de trois stades interdépendants (phases): œdème interstitiel (alvéolaire dans une moindre mesure), inflammation interstitielle (alvéolite) et fibrose interstitielle, l'alvéolite jouant un rôle central. Les modifications pathomorphologiques les plus prononcées sont détectées dans les parties périphériques (sous-pleurales) des poumons.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]