Alvéolite fibrosante idiopathique: causes et pathogenèse

Les causes de l'alvéolite fibrosante idiopathique

Les causes de l'alvéolite fibrosante idiopathique n'ont pas été complètement établies. Les facteurs étiologiques possibles suivants sont actuellement discutés:

• infection virale - les virus dits «lents» latents, principalement le virus de l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le rôle possible des adénovirus, le virus d'Epstein-Barr (Egan, 1995) est également supposé. Il y a un point de vue sur le double rôle des virus dans le développement de fibrosante idiopathique alvéolite - virus sont les principaux éléments déclencheurs de lésions du tissu pulmonaire et, en plus, il y a une réplication du virus dans le tissu déjà endommagé, ce qui contribue naturellement à la progression de la maladie. Il est également établi que les virus interagissent avec les gènes qui régulent la croissance cellulaire et stimulent ainsi la production de collagène, la formation de fibro-ovocytes. Les virus peuvent également augmenter l'inflammation chronique déjà existante;
• facteurs environnementaux et professionnels - il existe des preuves de la communication idiopathique alvéolite fibrosante avec exposition professionnelle prolongée aux poussières de bois et de métal, laiton, plomb, acier, certains types de poussières inorganiques - l'amiante, le silicate. Le rôle étiologique des facteurs étiologiques agressifs n'est pas exclu. Cependant, il convient de souligner que ces facteurs professionnels provoquent une pneumoconiose et, en ce qui concerne l'alvéolite fibrosante idiopathique, peuvent probablement être considérés comme des facteurs déclenchants;
• prédisposition génétique - le rôle de ce facteur est confirmé par la présence de formes familiales de la maladie. On suppose que la base d'une prédisposition génétique à la pneumonie interstitielle aiguë est un polymorphisme héréditaire de gènes codant pour des protéines impliquées dans la transformation et prezentatsiiantigenov T lymphocytes. Au cours des dernières années dans le développement de la fibrose idiopathique alvéolite grand défaut génétique de rôle - une pénurie de a1-antitrypsine (il favorise la dégradation des partitions de mezhalveolyarnyh, le tissu interstitiel, le développement de l'emphysème pulmonaire), et une diminution de la fonction T-suppresseurs des lymphocytes T (ce qui favorise le développement de réactions auto-immunes).

Pathogenèse de l'alvéolite fibrosante idiopathique

Les principaux processus pathologiques survenant dans l'alvéolite fibrosante idiopathique sont l'inflammation diffuse du tissu pulmonaire interstitiel et le développement subséquent d'un processus fibrotique intense et généralisé.

Tissu pulmonaire interstitielle - une des parois alvéolaires de matrice conjonctif constitué principalement de type I de collagène et entouré par une membrane basale epitheliale et endotheliale. Paroi alvéolaire sont communes à deux alvéoles contigus, l'épithélium alvéolaire recouvre la paroi des deux côtés. Entre les deux feuilles est le revêtement epithelial de l'interstitium, qui sont disposés des faisceaux de collagène, le reticulum et les fibres élastiques et des cellules - histiocytes, des lymphocytes, des leucocytes polymorphonucléaires, les fibroblastes et le réseau de capillaires sanguins. L'épithélium alvéolaire et l'endothélium des capillaires reposent sur la membrane basale.

Actuellement, les principaux facteurs pathogéniques suivants de l'alvéolite fibrosante idiopathique sont connus.

Développement de processus auto-immuns persistants dans l'interstitium pulmonaire

Sous l'influence d'un facteur étiologique inconnu sur les membranes cellulaires des alvéoles et du tissu pulmonaire interstitiel, l'expression de l'antigène se produit. Ce qui suit peut servir d'auto-antigènes:

• une protéine du tissu pulmonaire pesant 70-90kDa. Il est localisé sur les cellules épithéliales des alvéoles, en particulier sur les alvéolocytes de type 2;
• collagène natif.

Pour les autoantigènes, des anticorps sont produits. Chez 80% des patients présentant une alvéolite fibrosante idiopathique, des auto-anticorps dirigés contre la protéine du tissu pulmonaire et des types de collagènes I, P, III et IV sont détectés dans le sang. De plus, des complexes immuns se forment dans les poumons (auto-antigènes + autoanticorps), le processus immuno-inflammatoire se développe dans l'interstitium pulmonaire, acquérant un flux persistant.

Prolifération et activation des macrophages alvéolaires

Actuellement, le macrophage alvéolaire est considéré comme la cellule centrale de l'inflammation. Les macrophages alvéolaires sont activés par des complexes immuns et jouent le rôle suivant dans le développement de l'alvéolite fibrosante idiopathique;

• participer activement au développement de l'inflammation dans le tissu interstitiel pulmonaire, la production d'interleukine-1 et chimiotactique pour les neutrophiles, ce qui provoque leur accumulation et l'augmentation de l'activité, ainsi que l'allocation leucotriènes B4 ayant des effets prononcés pro-inflammatoires;
• promouvoir la croissance et la prolifération des fibroblastes et autres cellules mésenchymateuses, le développement de la fibrose dans le tissu pulmonaire interstitiel. Les macrophages alvéolaires libèrent des facteurs de croissance (plaquettes, facteur de croissance analogue à l'insuline, facteur de croissance transformant), ainsi que la fibronectine. Sous l'influence de facteurs de croissance il y a une activation et une prolifération de fibroblastes, la fibronectine a un effet chimiotactique sur les fibroblastes. Les fibroblastes activés synthétisent intensivement la matrice de collagène, l'élastine, l'inhibiteur des enzymes protéolytiques et, ainsi, provoquent le développement de la fibrose;
• Isoler les radicaux oxygénés qui ont un effet néfaste sur le parenchyme pulmonaire.

Activation et prolifération des leucocytes neutrophiles, des éosinophiles, des mastocytes

En plus de l'activation des macrophages alvéolaires, l'activation et la prolifération d'autres cellules qui jouent un rôle important dans la pathogenèse de ELISA:

• activation des leucocytes neutrophiles - les neutrophiles s'accumulent dans les cloisons alvéolaires, directement dans les alvéoles eux-mêmes, ils sont considérés comme les principales cellules effectrices dans l'alvéolite fibrosante idiopathique. Les neutrophiles libèrent un certain nombre de facteurs dommageables - protéases (collagénase, élastase), radicaux d'oxygène;
• l'activation des eosinophiles - accompagnée par la libération d'un certain nombre de substances qui ont pour effet d'endommager et pro-inflammatoires; (leucotriènes, protéase, des radicaux d'oxygène, la protéine cationique éosinophile, une grande protéine de base, et d'autres).
• l'accumulation et l'activation des mastocytes - dans les zones de fibrose, le nombre de mastocytes est considérablement augmenté, ce qui indique leur rôle dans la fibrose; En outre, les mastocytes degranuliruyut et sécrètent un certain nombre de médiateurs de l'inflammation - leucotriènes, histamine, prostaglandines pro-inflammatoires, etc.

Dommages aux cellules alvéolaires épithéliales

Le travail d'Adamson et al. (1991) ont découvert que les lésions des cellules de l'épithélium alvéolaire favorisent le développement du tissu conjonctif sous-jacent et de la fibrose interstitielle. Cela est dû au fait que, avec des dommages alveolocytes vont régénération et de régénération des cellules épithéliales, principalement alveolocytes de type 2 produisent des facteurs de fibrozogennye: facteur de croissance transformant, le facteur de nécrose tumorale ..

L'implication des lymphocytes dans le développement et la progression de la maladie

Les lymphocytes participent à la pathogenèse comme suit:

• un déséquilibre dans le rapport des assistants T et des suppresseurs de T avec une nette diminution de l'activité de ce dernier se développe. En conséquence, les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes B sont activés et, par conséquent, des conditions favorables sont créées pour la production d'auto-anticorps et le développement de réactions auto-immunes;
• les lymphocytes T cytotoxiques sont significativement activés; ils sont formés à partir de précurseurs de cellules T au repos par l'action de l'interleukine 2, produite par des cellules T auxiliaires, et le facteur de différenciation des cellules T. Les lymphocytes T cytotoxiques activés interagissent directement avec les autoantigènes dans le tissu interstitiel, soutiennent le processus inflammatoire et stimulent le développement de la fibrose. L'interféron gamma produit par les lymphocytes T active également les macrophages, dont le rôle dans le développement de l'ELISA est mentionné ci-dessus;
• le rôle des lymphocytes dans le développement de la fibrose pulmonaire augmente. Normalement, les lymphocytes libèrent un facteur inhibiteur migrant qui inhibe la synthèse du collagène de 30 à 40%. Avec ELISA, la production de ce facteur est significativement réduite ou complètement interrompue. Parallèlement, les lymphocytes produisent un grand nombre de lymphokines qui favorisent la prolifération des fibroblastes et activent la capacité des macrophages alvéolaires à synthétiser le collagène.

Violations dans le système "activité protéolytique - antiprotéolyse"

Pour l'alvéolite fibrosante idiopathique, une activité élevée des enzymes protéolytiques est caractéristique. Les sources de protéases sont principalement des neutrophiles - elles libèrent du collagène, du collagène se séparant et de l'élastase. L'activité collagénolytique est également possédée par les cellules participant au processus de fibrose - macrophages alvéolaires, monocytes, fibroblastes, éosinophiles. La dégradation intensive du collagène, principalement sous l'influence de la collagénase neutrophile, stimule la resynthèse accrue du collagène pathologique dans le tissu interstitiel pulmonaire. Système Antiproteoliticheskaya est incapable d'inactiver des niveaux élevés de proteases, en particulier la collagénase, en outre, que l'effet inhibiteur de a1-antitrypsine principalement destiné à l'élastase, et dans une moindre mesure - par la collagénase.

En raison d'un déséquilibre dans le système protease-antiprotéase, des conditions sont créées pour le clivage du collagène et, plus encore, pour le développement d'une fibrose dans le tissu pulmonaire interstitiel.

Activation de la peroxydation lipidique

L'activation de la peroxydation lipidique (LPO) est extrêmement caractéristique de l'alvéolite fibrosante idiopathique. En raison de la formation de la peroxydation lipidique intensive des radicaux libres d'oxygène, les peroxydes qui ont un effet néfaste sur le tissu pulmonaire, augmentation de la perméabilité des membranes lysosomales et facilitent la sortie de ces enzymes protéolytiques, stimuler le développement de la fibrose. Avec l'activation de la LPO, l'activité du système antioxydant inhibant la LPO est significativement réduite.

A la suite des facteurs pathogéniques susmentionnés, les lésions et l'inflammation des cellules épithéliales et endothéliales du parenchyme pulmonaire se développent, suivies de la prolifération des fibroblastes et du développement de la fibrose.

Patomorphologie

La classification moderne de Katzenstein (1994, 1998) identifie 4 formes morphologiques:

1. pneumopathie interstitielle - la forme la plus courante (90% de tous les cas de fibrose idiopathique alvéolite). Dans les premiers stades du processus pathologique motif morphologique est caractérisée par un œdème, une infiltration grave des parois alvéolaires des lymphocytes, des monocytes, des cellules plasmatiques, les eosinophiles, et l'émergence de grappes de fibroblastes de synthèse du collagène. A des stades ultérieurs de la maladie dans les cristaux alvéolaire endommagé détecté protéine détritus, la mucine, les macrophages, le cholestérol formés champ étendu kystique de substitution de l'épithélium alvéolaire doublé cuboïde pneumatique se produit alveolocytes 1 alveolocytes diabète de type 2. Parenchyme pulmonaire normal est remplacé par du tissu conjonctif fibreux. L'examen macroscopique révèle le retrait d'étanchéité du tissu pulmonaire et la peinture « rayon de miel ».
2. Pneumonie interstitielle desquamative - la fréquence de cette forme est de 5% parmi toutes les formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. Le principal signe pathomorphologique de cette forme est la présence dans la cavité des alvéoles d'un grand nombre de macrophages alvéolaires, les alvéoles étant tapissées d'alvéolites hyperplasiques de type 2. Les cloisons inter-alvéolaires sont infiltrées par des lymphocytes, des éosinophiles, des fibroblastes, mais la fibrose est moins prononcée par rapport à d'autres formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. La pneumonie interstitielle desquamative est caractérisée par une bonne réponse au traitement par glucocorticoïdes, la létalité ne dépasse pas 25%.
3. La pneumonie interstitielle aiguë - cette forme a été décrite pour la première fois par Hamman et Rich en 1935 et c'est cette forme qui est communément appelée par le nom de ces chercheurs (le syndrome de Hamman-Rich). Les modifications morphologiques de cette forme dans une certaine mesure sont similaires à la forme interstitielle (inflammation exprimée et un œdème interstitiel pulmonaire, lésion alvéolaire diffuse, alveolocytes de prolifération de type 2, le développement de la fibrose interstitielle). Cependant, la maladie est caractérisée par un cours fulminant sévère, a un très mauvais pronostic, la létalité atteint 90%.
4. La pneumonie interstitielle non spécifique / fibrose est décrite par Katzenstein et Fiorell en 1994 et représente 5% de toutes les formes d'alvéolite fibrosante idiopathique. Cette forme est caractérisée par l'homogénéité du motif morphologique, l'intensité de l'inflammation et de la fibrose dans l'interstitium pulmonaire est assez uniforme, c'est-à-dire. Sont au même stade de développement, par opposition, par exemple, la forme la plus courante de fibrosante idiopathique alvéolite, la pneumonie interstitielle, dans laquelle l'inflammation est dominé dans les premiers stades, plus tard - une fibrose intense. Probablement, en rapport avec de tels aspects morphologiques, la pneumonie interstitielle non spécifique est caractérisée par le flux subaigu, chez 80% des patients on observe la stabilisation ou même la régression du procès pathologique, la létalité est de 11-17%.

Image morphologique généralisant fibrosante idiopathique alvéolite possible, comme l'a suggéré M. Ilkovich et Novikova LN (1998), les changements dans le parenchyme pulmonaire dans ce trouble représenté en trois étapes interdépendantes (phases): interstitielle (moins alvéolaire) oedème , une inflammation interstitielle (alvéolite) et de la fibrose interstitielle, l'élément central alvéolite. Les changements pathologiques les plus importants détectés dans les poumons périphériques (sous-pleurales).

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