Virus oncogènes (oncovirus)

Pour expliquer la nature du cancer, deux théories dominantes ont été proposées: mutation et viralité. Selon le premier cancer est le résultat de mutations successives d'un certain nombre de gènes dans une cellule, c'est à dire, il est basé sur les changements qui se produisent au niveau du gène. Cette théorie a été complétée en 1974 par F. Burnett: une tumeur cancéreuse est monoclonale à partir d'une seule cellule somatique originale, dont les mutations sont causées par des agents chimiques, physiques et des virus qui endommagent l'ADN. Dans la population de telles cellules mutantes, une accumulation de mutations supplémentaires augmente la capacité des cellules à une reproduction sans restriction. Cependant, l'accumulation de mutations nécessite un certain temps, donc le cancer se développe progressivement, et la probabilité de l'apparition de la maladie dépend de l'âge.

La théorie génétique du virus du cancer a été le plus clairement formulée par le scientifique russe LA Zilber: le cancer provoque des virus oncogènes, ils s'intègrent dans le chromosome de la cellule et créent un phénotype cancéreux. La reconnaissance complète de la théorie génétique virale a été pendant un certain temps entravée par le fait que de nombreux virus oncogènes ont un ARN-génome, de sorte qu'on ne sait pas comment il s'intègre dans le chromosome de la cellule. Après qu'une telle transcriptase inverse a été trouvée dans de tels virus, capables de reproduire l'ADN-provirus à partir de l'ARN du virion, cet obstacle a disparu et la théorie du virus-génétique a été reconnue avec une théorie mutationnelle.

Contribution décisive à la compréhension de la nature du cancer a fait une découverte dans la composition du gène de tumeur maligne des virus oncogènes - oncogène et son prédécesseur, présent dans les cellules humaines, les mammifères et les oiseaux - proto-oncogène.

Les proto-oncogènes sont une famille de gènes qui remplissent des fonctions vitales dans une cellule normale. Ils sont nécessaires pour réguler sa croissance et sa reproduction. Les produits de proto-oncogènes sont diverses protéines kinases, qui effectuent la phosphorylation de protéines de signalisation cellulaire, ainsi que des facteurs de transcription. Ces derniers sont des protéines - les produits des proto-oncogènes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh et des gènes suppresseurs de cellules.

Il existe deux types d'oncovirus:

• Virus contenant un oncogène (un + virus).
• Les virus qui ne contiennent pas d'oncogène (virus un ").
• Les virus One + peuvent perdre un oncogène, mais cela ne perturbe pas leur fonctionnement normal. En d'autres termes, l'oncogène lui-même n'est pas nécessaire au virus.

La principale différence entre les virus et un + un « est la suivante:. + Un virus, pénétrant dans la cellule sans provoquer sa transformation en un cancer ou est très rarement l'un des virus », Tomber dans le noyau cellulaire, le transformer en un cancer.

Par conséquent, la conversion d'une cellule normale en une tumeur est due au fait que oncogène étant l'introduction dans le chromosome de la cellule, il confère une nouvelle qualité, ce qui lui permet de reproduire de façon incontrôlable dans le corps pour former un clone de cellules cancéreuses. Le mécanisme de transformation d'une cellule normale dans un cancer ressemble à des bactéries de transduction dans lequel phage tempéré intégré dans le chromosome des bactéries, leur confère des propriétés nouvelles. Ceci est d'autant plus probable que les virus oncogènes se comportent comme transposons: ils peuvent être intégrés dans le chromosome, pour le déplacer d'un endroit à un autre ou pour passer d'un chromosome à l'autre. La question est: comment un proto-oncogène se transforme-t-il en un oncogène lorsqu'il interagit avec le virus? Tout d'abord, il est nécessaire de noter le fait important que le virus en raison du taux élevé de promoteurs de reproduction fonctionnent avec une activité beaucoup plus grande que les promoteurs dans les cellules eucaryotes. Par conséquent, quand on « -Virus intégré dans le chromosome de la cellule adjacente à l'un des proto-oncogènes, il soumet son travail ce promoteur du gène. En sortant du chromosome, des bribes du génome viral de son proto-oncogène, celle-ci devient une partie du génome viral et se transforme en un oncogène et le virus d'un -. Dans un + -virus intégré dans le chromosome d'une autre cellule, ce qui a ONC « -Virus simultanément transduire il oncogène et avec toutes les conséquences. C'est le mécanisme le plus fréquent de formation de virus oncogènes (un +) et le début de la transformation d'une cellule normale en une cellule tumorale. D'autres mécanismes sont possibles pour la conversion du proto-oncogène en un oncogène:

• translocation du proto-oncogène, à la suite de laquelle le proto-oncogène est adjacent à un promoteur viral fort, qui le prend sous son contrôle;
• l'amplification du proto-oncogène, à la suite de laquelle le nombre de copies de celui-ci augmente, ainsi que la quantité de produit synthétisé;
• la conversion du proto-oncogène en un oncogène est due à des mutations provoquées par des mutagènes physiques et chimiques.

Ainsi, les principales raisons de la transformation du proto-oncogène en oncogène sont les suivantes:

• Inclusion du proto-oncogène dans le génome du virus et conversion de ce dernier en un virus +.
• L'entrée d'un proto-oncogène sous le contrôle d'un promoteur fort, soit à la suite de l'intégration du virus, soit à cause de la translocation du bloc génique dans le chromosome.
• Mutations ponctuelles dans le protooncogène.

Amplification de proto-oncogènes. Les conséquences de tous ces événements peuvent être:

• un changement de la spécificité ou de l'activité du produit protéique oncogène, d'autant plus que très souvent l'inclusion d'un proto-oncogène dans le génome du virus s'accompagne de mutations proto-oncogènes;
• perte de la régulation cellulaire et temporelle de ce produit;
• une augmentation de la quantité de produit protéique de l'oncogène synthétisé.

Les produits oncogènes sont également des protéines kinases et des facteurs de transcription, de sorte que les perturbations de l'activité et de la spécificité des protéines kinases sont considérées comme des déclencheurs initiaux de la transformation d'une cellule normale en une cellule tumorale. Comme la famille des proto-oncogènes comprend 20 à 30 gènes, la famille des oncogènes ne comprend évidemment pas plus de trois douzaines de variants.

Cependant, la malignité de ces cellules dépend non seulement des mutations des proto-oncogènes, mais aussi des changements dans l'effet sur les gènes de l'environnement génétique dans son ensemble, caractéristique d'une cellule normale. C'est la théorie moderne du gène du cancer.

Ainsi, la principale raison de la transformation d'une cellule normale en une cellule maligne est la mutation du proto-oncogène ou son entrée dans le contrôle d'un puissant promoteur viral. Divers facteurs externes induisant la formation de tumeurs (produits chimiques, rayonnements ionisants, irradiation UV, virus, etc.). Agir sur la même cible - protooncogène. Ils se trouvent dans les chromosomes des cellules de chaque individu. Sous l'influence de ces facteurs, l'un ou l'autre mécanisme génétique qui conduit à un changement dans la fonction du proto-oncogène est inclus, et ceci, à son tour, donne lieu à la dégénérescence d'une cellule normale en une cellule maligne.

Une cellule cancéreuse porte elle-même des protéines virales virales ou ses propres protéines altérées. Il est reconnu par les lymphocytes T-cytotoxiques et est détruit avec la participation d'autres mécanismes du système immunitaire. En plus des lymphocytes T cytotoxiques, les cellules cancéreuses sont reconnues et détruites par d'autres cellules tueuses: NK, Pit-cells, B-killers, et aussi K-cells, dont l'activité cytotoxique dépend des anticorps. En tant que cellules K, les leucocytes polymorphonucléaires peuvent fonctionner; les macrophages; les monocytes; les thrombocytes; les cellules mononucléées du tissu lymphoïde, dépourvues de marqueurs des lymphocytes T et B; Lymphocytes T ayant des récepteurs Fc pour les IgM.

Un effet antitumoral est possédé par les interférons et certains autres composés biologiquement actifs formés par des cellules immunocompétentes. En particulier, les cellules cancéreuses sont reconnues et détruites par un certain nombre de cytokines, en particulier comme le facteur de nécrose tumorale et la lymphotoxine. Ce sont des protéines apparentées avec une large gamme d'activité biologique. Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est l'un des principaux médiateurs des réactions inflammatoires et immunitaires de l'organisme. Il est synthétisé par diverses cellules du système immunitaire, principalement des macrophages, des lymphocytes T et des cellules de Kupffer du foie. TNOa a été découvert en 1975 par E. Karswell et ses collaborateurs; c'est un polypeptide de masse 17 kD. Il a un effet pléiotropique complexe: il induit l'expression de molécules du CMH de classe II dans des cellules immunocompétentes; stimule la production d'interleukines IL-1 et IL-6, prostaglandine PGE2 (elle sert de régulateur négatif du mécanisme de sécrétion de TNF); a un effet chimiotactique sur les lymphocytes T matures, etc. Le rôle physiologique le plus important du TNF est la modulation de la croissance cellulaire dans l'organisme (fonctions de rostrigulation et de cytodifférenciation). En outre, il inhibe sélectivement la croissance des cellules malignes et provoque leur lyse. On suppose que l'activité de modulation de la croissance du TNF peut être utilisée dans la direction opposée, à savoir, pour stimuler la croissance de la normale et supprimer la croissance des cellules malignes.

Lymphotoxine ou TNF-bêta, - .. M m avec une protéine d'environ 80 kDa et est synthétisé par certaines sous-populations de lymphocytes T, a également la capacité à lyser des cellules cibles portant des antigènes étrangers. Aptitude à activer une fonction des cellules NK, les cellules K, les macrophages, les neutrophiles possèdent d'autres peptides, en particulier des peptides qui sont des fragments de molécules d'IgG, par exemple taftein (polypeptide cytophilous isolé à partir du domaine CH2), les fragments Fab, Fc, etc. Seulement grâce à l'interaction constante de tous les systèmes immunocompétents, l'immunité antitumorale est fournie.

La plupart des gens n'ont pas le cancer, non pas parce qu'ils ne disposent pas des cellules cancéreuses mutants, de sorte que celui-ci, qui a surgi en temps opportun sont reconnus et détruits par les lymphocytes T cytotoxiques et d'autres parties du système immunitaire plus tôt que le temps de donner une graine maligne. Chez ces personnes, l'immunité antitumorale fonctionne de manière fiable. En revanche, chez les patients atteints d'un cancer, les cellules mutantes ne sont pas détectés dans le temps ou ne sont pas détruites par le système immunitaire, et librement et se multiplient de façon incontrôlable. Par conséquent, le cancer est une conséquence de l'immunodéficience. Quel lien de l'immunité souffre dans le même temps, il est nécessaire de découvrir, afin de définir des moyens plus efficaces de lutter contre la maladie. À cet égard, une grande attention est portée au développement des moyens de biothérapie du cancer basés sur l'utilisation complète et cohérente de modulateurs de la réactivité biologique et immunologique, par exemple. E. Substances chimiques synthétisées par des cellules immunocompétentes qui sont capables de modifier l'interaction entre un corps de réaction avec des cellules tumorales et de fournir une immunité anti-tumorale. Avec de tels modificateurs réactivité immunologique devient possible d'influencer de manière générale sur le système immunitaire, et de manière sélective au niveau de ses mécanismes distincts, y compris le contrôle des facteurs d'activation de la formation, la prolifération, la différenciation, la synthèse des interleukines, le facteur de nécrose tumorale, la lymphotoxine, les interférons et T. N ., pour éliminer l'état d'immunodéficience dans le cancer et améliorer l'efficacité de son traitement. Des cas de guérison du myélome humain à l'aide de tueurs activés par les lymphokines et d'interleukine-2 ont déjà été décrits. Dans l'immunothérapie expérimentale et clinique du cancer, les tendances suivantes ont été soulignées.

• Introduction de cellules activées du système immunitaire dans les tissus tumoraux.
• Utilisation de lymphatiques et / ou de monokines.
• L'utilisation d'immunomodulateurs d'origine bactérienne (les dérivés de LPS et de peptidoglycane les plus efficaces) et de produits induits par ceux-ci, notamment le TNF.
• Utilisation d'anticorps antitumoraux, y compris des anticorps monoclonaux.
• Utilisation combinée de différentes directions, par exemple, première et seconde.

Les perspectives d'utilisation de modulateurs de réactivité immunologique pour la biothérapie du cancer sont inhabituellement larges.

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