Esperal

L'Esperal, un agent sensibilisant à l'alcool, provoque une réaction physique toxique aiguë lorsqu'il est mélangé à l'alcool. Des recherches et des résultats cliniques en cours ont permis de clarifier le mécanisme d'action du médicament et d'établir son utilisation sûre et efficace dans le traitement des troubles liés à la consommation d'alcool chez certaines populations de patients.[ 1 ]

Le disulfirame a été le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la dépendance chronique à l'alcool. À l'état pur, le disulfirame se présente sous forme de poudre blanche à blanc cassé, inodore et sans goût, soluble dans l'eau et l'alcool.

Éducation des patients

Les patients doivent recevoir une information détaillée sur Esperal. L'utilisation de ce médicament doit inclure une surveillance, un traitement et des conseils continus. Utilisé sans éducation, motivation et soutien appropriés du patient, Esperal n'a probablement qu'un effet à court terme sur les habitudes de consommation, en particulier chez les patients présentant une mauvaise observance du traitement, des formes plus sévères de dépendance à l'alcool, ou les deux.

En plus de fournir aux patients l’éducation générale décrite au chapitre 6, les professionnels de la santé doivent informer les patients des points clés suivants concernant la thérapie Esperal:

• Avantages et limites de ce médicament
• À quoi s'attendre d'Esperal et délai normal pour un effet complet
• Détails complets sur la réaction disulfirame-alcool
• Mises en garde sévères concernant la consommation de boissons alcoolisées pendant la prise du médicament.
• Avertissements concernant l’utilisation d’alcool sous des formes déguisées, comme dans les sauces, les vinaigres, les sirops contre la toux, les lotions après-rasage ou les onguents.
• L'importance d'un accompagnement continu et de la participation à un groupe en 12 étapes ou à un groupe d'entraide pendant la thérapie Esperal
• L'importance d'informer le consultant et le prescripteur en cas d'erreur ou de rechute
• L’importance d’informer les médecins ou les dentistes que le patient prend ce médicament lorsqu’il doit subir une intervention chirurgicale, y compris une chirurgie dentaire.
• L'importance d'avoir une carte de sécurité indiquant que le patient prend Esperal, les symptômes d'éventuelles réactions disulfirame-alcool et le médecin ou l'établissement à contacter en cas d'urgence
• Signalez immédiatement à votre médecin tout symptôme d’une lésion neurologique potentielle.
• Signalez immédiatement à votre médecin tout symptôme d’une possible atteinte hépatique.
• Il est conseillé aux cliniciens de documenter que le patient a reçu et comprend les informations décrites ci-dessus et d'obtenir le consentement écrit éclairé du patient pour le traitement avant de prescrire Esperal.

Les indications Esperal

Le disulfirame est l'un des trois médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de la dépendance à l'alcool. Il constitue une option de deuxième intention ( l'acamprosate et la naltrexone étant des agents de première intention) chez les patients bénéficiant d'une surveillance médicale adéquate. Esperal est sûr et efficace dans le traitement supervisé à court et à long terme des personnes alcoolodépendantes motivées pour arrêter de boire. Des recherches sont en cours pour traiter les patients présentant une dépendance à l'alcool concomitante avec un syndrome de stress post-traumatique, une dépendance à l'alcool et à la cocaïne, ou une dépendance à la cocaïne seule. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Des études récentes sur l'Esperal comme inhibiteur du protéasome et agent de déméthylation de l'ADN révèlent de nouvelles applications thérapeutiques prometteuses dans le traitement des tumeurs malignes et des infections fongiques. Esperal pourrait jouer un rôle principal ou complémentaire dans le traitement des infections fongiques pharmacorésistantes (en particulier la candidose) et des tumeurs malignes en inhibant la protéine de transport ABC responsable de la résistance. De plus, des données montrent que les métabolites du disulfirame induisent la protéine p53, médiatrice de l'apoptose et de la mort cellulaire. Des recherches sur le rôle du disulfirame comme agent anticancéreux sont en cours.

Formulaire de décharge

Flacons de 20 unités, 1 flacon dans une boîte en carton. Flacons en polypropylène de 20 comprimés de 500 mg.

Pharmacodynamique

Dans l'estomac, le disulfirame est transformé en diéthyldithiocarbamate, son métabolite actif. Dans le sang, il est transformé en acide diéthyldithiocarbamique (DDC), qui se décompose pour former de la diéthylamine et du disulfure de carbone. Le DDC subit une métabolisation de phase II pour former des métabolites sulfoxydes et sulfones. Ces composés S-oxydés sont les puissants métabolites actifs qui exercent l'action d'Esperal. [ 5 ], [ 6 ]

Dépendance à l'alcool

Le disulfirame inhibe de manière irréversible l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH1A1) en entrant en compétition avec le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) au niveau du résidu cystéine du site actif de l'enzyme. L'ALDH1A1 est une enzyme hépatique intervenant dans la principale voie oxydative du métabolisme de l'alcool, qui convertit l'éthanol en acétaldéhyde. Aux doses thérapeutiques d'Esperal, la consommation d'alcool augmente les taux sériques d'acétaldéhyde, provoquant sueurs, palpitations, bouffées vasomotrices, nausées, vertiges, hypotension et tachycardie. Cet ensemble de symptômes, appelé réaction disulfirame-alcool, décourage la consommation d'alcool. Cette réaction est proportionnelle à la dose de drogue et d'alcool. Par conséquent, l'Esperal n'est pas un médicament contre le manque et ne module pas le mécanisme neurobiologique de la dépendance.

Dépendance à la cocaïne

Esperal inhibe également la dopamine bêta-hydroxylase (DBH), l'enzyme qui convertit la dopamine en noradrénaline, provoquant ainsi une accumulation de dopamine. L'augmentation des taux de dopamine corrige le déficit sous-jacent chez les patients cocaïnomanes. Des études récentes ont montré une réduction de la fréquence et de la quantité de cocaïne consommée chez les patients traités par Esperal.

Contrairement à d'autres médicaments approuvés pour le traitement de la dépendance à l'alcool, Esperal n'agit pas directement sur les récepteurs cérébraux aux opiacés, à l'acide gamma-aminobutyrique ou au glutamate. Cependant, il exerce certains effets sur le système nerveux central en inhibant l'enzyme dopaminergique β-hydroxylase et en affectant la fonction sérotoninergique. On ignore encore si Esperal réduit directement l'envie de boire. Cependant, le médicament perturbe indéniablement le métabolisme de l'alcool, provoquant une réaction sévère lorsque les patients mélangent Esperal et alcool. On pense que la sensibilisation du patient à une possible réaction sévère à la consommation d'alcool augmente sa motivation à s'abstenir. Certains experts (par exemple, Schuckit, 2006) remettent en question l'efficacité du médicament, car le délai entre la prise d'alcool et la réaction peut atteindre 30 minutes, et l'intensité de cette réaction est imprévisible.

Effet sur l'oxydation de l'alcool

Normalement, l'alcool déshydrogénase, une enzyme présente dans le foie et le cerveau, transforme l'alcool en acétaldéhyde. L'aldéhyde déshydrogénase (ALDH), également présente dans le foie et le cerveau, oxyde l'acétaldéhyde en acide acétique. Esperal bloque cette oxydation en inhibant l'ALDH, ce qui entraîne une augmentation rapide du taux d'acétaldéhyde dans le sang en cas de consommation d'alcool. Ce phénomène, appelé réaction disulfirame-alcool, peut multiplier par 5 à 10 le taux d'acétaldéhyde dans le sang par rapport à une utilisation sans Esperal. Ce médicament n'affecte pas la vitesse d'élimination de l'alcool.

Réaction disulfirame-alcool

La réaction disulfirame-alcool débute généralement 10 à 30 minutes après l'ingestion d'alcool. Ses effets secondaires varient de modérés à sévères (Annexe 3-2). Leur intensité dépend des caractéristiques individuelles du patient. La réaction est généralement proportionnelle à la quantité d'Esperal et d'alcool ingérée. Des effets légers peuvent survenir à des concentrations d'alcool dans le sang de 5 à 10 mg/100 ml. À 50 mg/100 ml, les effets sont généralement pleinement développés. Lorsque la concentration atteint 125-150 mg/100 ml, une perte de connaissance peut survenir. Bien que les réactions disulfirame-alcool puissent mettre la vie en danger, la réduction des doses et l'examen médical attentif des patients, désormais monnaie courante, ont rendu ce résultat extrêmement rare.

Les premiers chercheurs pensaient que les patients devaient subir au moins une réaction contrôlée disulfirame-alcool pour en comprendre les effets. La pratique consistant à provoquer délibérément une réaction par l'administration de fortes doses d'Esperal en association avec une « charge alcoolique » est abandonnée. Pour la plupart des patients, une description claire et convaincante de la réaction suffit.

Effets possibles de la réaction disulfirame-alcool.

Partie du corps affectée	Modéré	Forme grave
Peau du corps	Transpiration et bouffées de chaleur, en particulier dans la partie supérieure de la poitrine et du visage.	Personne
Système respiratoire	Hyperventilation Difficulté à respirer/essoufflement	Dépression respiratoire
Tête, cou, gorge	Odeur d'acétaldéhyde dans l'haleine Vision floue Palpitations dans la tête et le cou Soif	Personne
Estomac, système digestif	Nausées/vomissements	Personne
Poitrine, cœur, système circulatoire	Douleur thoracique/palpitations Hypotension Tachycardie	Collapsus cardiovasculaire Arythmie Infarctus du myocarde (chez les personnes atteintes d'une maladie coronarienne préexistante) Insuffisance cardiaque congestive aiguë (chez les personnes atteintes d'un dysfonctionnement myocardique préexistant)
Cerveau / système nerveux	Étourdissements Évanouissement Agitation marquée Confusion	Convulsions de l'inconscient
Un autre	Faiblesse	La mort

Les premiers chercheurs pensaient que les patients devaient subir au moins une réaction contrôlée disulfirame-alcool pour en comprendre les effets. La pratique consistant à provoquer délibérément une réaction par l'administration de fortes doses d'Esperal en association avec une « charge alcoolique » est abandonnée. Pour la plupart des patients, une description claire et convaincante de la réaction suffit.

Pharmacocinétique

Environ 80 à 95 % de l'Esperal administré par voie orale est absorbé par le tube digestif et rapidement distribué dans les tissus et les organes. Il est ensuite métabolisé en divers disulfures mixtes. La fraction non absorbée est excrétée par l'organisme. Le disulfirame est lié de manière irréversible à l'ALDH. Il peut falloir jusqu'à deux semaines à l'organisme pour synthétiser suffisamment d'enzymes libres pour métaboliser correctement l'alcool. C'est pourquoi la consommation d'alcool peut provoquer des symptômes désagréables pendant deux semaines après la dernière prise d'Esperal.

Dosage et administration

Les médecins ne doivent pas prescrire Esperal tant que les étapes suivantes n’ont pas été suivies:

• Informez le patient sur Esperal et obtenez son consentement éclairé.
• Attendez que le patient se soit abstenu de consommer de l’alcool pendant au moins 12 heures et/ou que le taux d’alcoolémie soit nul.
• Effectuer un examen physique, des tests hépatiques et rénaux de base, ainsi qu'un test de grossesse pour les femmes. Réaliser un électrocardiogramme si cela est cliniquement indiqué (par exemple, antécédents de maladie cardiaque).
• Effectuer un bilan médical et psychiatrique. Déterminer les allergies au disulfirame ou à d'autres médicaments; les médicaments sur ordonnance et en vente libre, y compris les vitamines; les antécédents de maladie cardiovasculaire, de diabète, de maladie thyroïdienne, de troubles convulsifs, de troubles du système nerveux central ou de maladie rénale ou hépatique; et, pour les femmes, le statut reproductif, y compris une grossesse en cours ou un projet de grossesse ou d'allaitement.

Dosage

Esperal est disponible uniquement pour administration orale. Les comprimés sont disponibles en dose de 500 mg. Les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à un liquide (eau, café, lait, jus de fruits) et doivent être pris une fois par jour. Le traitement ne doit pas être débuté avant que le patient ne se soit abstenu de consommer de l'alcool pendant au moins 12 heures. Les patients doivent éviter l'alcool et les produits contenant de l'alcool pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement par Esperal, car des réactions disulfirame-alcool ont été signalées jusqu'à deux semaines après l'arrêt. Il n'y a aucun bénéfice à augmenter la dose d'Esperal au-delà de 500 mg/jour.

Posologie initiale	250 mg/jour en 1 prise matin ou soir pendant 1 à 2 semaines.
Posologie d'entretien moyenne	250 mg/jour
Plage de dosage	125–500 mg/jour
Dosage maximal	500 mg/jour

Les informations posologiques supplémentaires comprennent les éléments suivants:

• Il est conseillé aux patients présentant une sédation avec Esperal de le prendre au coucher. Si la sédation diurne persiste, réduire la dose.
• Si le patient peut consommer de l'alcool sans problème à la dose initiale standard (ce qui est rare), augmenter la dose (la dose peut être portée à 500 mg/jour sous surveillance étroite). Ne jamais dépasser 500 mg/jour.
• Demandez aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu'ils s'en rendent compte. Cependant, s'il est presque l'heure de la dose suivante, ils doivent sauter la dose oubliée.
• Dites aux patients de ne jamais prendre une double dose d’Esperal.

Contrôle du traitement

Il existe des preuves solides que l'administration supervisée est essentielle à l'observance du traitement par Esperal (par exemple, Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; revue par Fuller et Gordis, 2004 ). Bien que non absolument nécessaire, l'administration supervisée par un pharmacien, un professionnel de santé ou un membre de la famille est privilégiée comme élément clé du plan de traitement.

Le tableau présente les protocoles d'analyses biologiques recommandés pour le traitement par Esperal. En général, la fonction hépatique nécessite une surveillance constante en raison de l'association occasionnelle d'Esperal avec une atteinte hépatique. Contrairement aux atteintes hépatiques induites par l'alcool, qui se caractérisent généralement par un rapport aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase élevé, les atteintes hépatiques induites par le disulfirame présentent généralement des élévations équivalentes et très élevées des deux enzymes ( Bjornsson, Nordlinder et Olsson, 2006 ). Les femmes enceintes doivent arrêter immédiatement de prendre ce médicament. Le dépistage toxicologique urinaire n'est pas une méthode idéale pour détecter la consommation d'alcool, bien qu'il permette parfois de détecter une consommation d'alcool quelques heures après le test.

Études en laboratoire sur la thérapie Esperal

Intervalle / Période	Type de test
Avant de commencer le traitement par Esperal, confirmer l'abstinence et déterminer les valeurs de base après stabilisation	Test d'alcoolémie ou d'haleine (si cliniquement indiqué pour confirmer l'abstinence) Tests de la fonction hépatique: alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transférase, phosphatase alcaline, lactate déshydrogénase, bilirubine, protéines totales, albumine, temps de prothrombine Numération globulaire complète, analyses de routine (si cliniquement indiquées) Tests de la fonction rénale: azote uréique sanguin standard (BUN), créatinine Test de grossesse (femmes en âge de procréer)
10 à 14 jours après le début du traitement, puis mensuellement (ou plus fréquemment) pendant les 6 premiers mois du traitement; tous les 3 mois par la suite	Tests de la fonction hépatique: alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transférase, bilirubine.
Mensuellement pendant la thérapie	Test de grossesse (femmes en âge de procréer)
Selon les indications cliniques pendant le traitement	Tests de la fonction rénale: urée, créatinine. Dépistage toxicologique urinaire: réalisé uniquement en cas de suspicion de consommation d'alcool ou de drogue non déclarée.

Durée du traitement et arrêt du traitement par Esperal

L'utilisation prolongée d'Esperal n'entraîne pas de tolérance. La prise quotidienne continue peut être poursuivie jusqu'à ce que le patient ait atteint un sevrage alcoolique stable et durable. Selon le patient, le traitement peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années. Une étude de 9 ans menée auprès de 180 patients souffrant d'alcoolodépendance chronique (Krampe et al., 2006) a conclu que l'effet positif d'un traitement supervisé à long terme (12 à 20 mois) était d'ordre psychologique plutôt que pharmacologique, le placebo étant aussi efficace qu'Esperal. Cependant, l'étude a montré que la probabilité qu'un patient maintienne son abstinence pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement médicamenteux est directement liée à la durée du traitement supervisé par Esperal ou par placebo.

Pour certains patients qui ont terminé avec succès le traitement Esperal et qui sont confrontés à des situations de rechute à haut risque, telles que des événements sociaux ou des voyages, il peut être approprié de poursuivre la thérapie ainsi que des interventions comportementales pour les aider à faire face à la situation à haut risque et à éviter la rechute.

Il n’y a pas de syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement par Esperal, mais les patients doivent être avertis que des réactions disulfirame-alcool peuvent survenir dans les 2 semaines suivant l’arrêt du médicament.

Utiliser Esperal pendant la grossesse

Bien qu'Esperal ne soit pas absolument contre-indiqué, il doit être évité car le risque pour le fœtus est inconnu. (Les patientes enceintes doivent suivre une thérapie comportementale, si nécessaire en milieu hospitalier.) Ne pas administrer Esperal aux femmes qui allaitent. Les patientes doivent arrêter d'allaiter avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Esperal n'est pas une option sûre pour tous. Ce médicament est absolument contre-indiqué chez les patients présentant une coronaropathie importante ou une insuffisance cardiaque. Des cas d'insuffisance cardiaque et de décès sont survenus chez des patients atteints d'une maladie myocardique grave peu après le début du traitement. Esperal est contre-indiqué en cas de psychose, car il peut aggraver la psychose du patient. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique, et le médecin doit évaluer les risques et les bénéfices. Les patients prenant du métronidazole, du paraldéhyde, de l'alcool ou des produits contenant de l'alcool (sauces, sirops contre la toux, vinaigre) ne doivent pas recevoir ce médicament et doivent être informés à l'avance des précautions à prendre pour éviter une réaction disulfirame-alcool. Ne jamais administrer ce médicament à un patient, qu'il soit ou non suspecté d'avoir ingéré de l'alcool. L'Esperal peut être une option thérapeutique avec prudence chez les patients souffrant de convulsions, de diabète, de maladies thyroïdiennes, de traumatisme crânien et de maladies rénales, en raison du risque de réaction disulfirame-alcool accidentelle.

Avertissements concernant le disulfirame

État ou circonstances du patient	Recommandations de traitement
Antécédents de maladie cardiaque, de diabète sucré, d'hypothyroïdie, d'épilepsie, de lésions cérébrales, de néphrite chronique ou aiguë, de cirrhose du foie ou d'insuffisance hépatique	À utiliser avec prudence. Rien n'indique que les patients présentant une maladie hépatique préexistante soient plus sujets à une hépatotoxicité sévère liée au traitement par Esperal.
Patients atteints d'hépatite C	Sur la base des données actuellement disponibles, si les taux de transaminases de base sont normaux ou seulement modérément élevés (moins de cinq fois la limite supérieure de la normale), utiliser avec une surveillance étroite de la fonction hépatique.
Enfants et adolescents	La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Une étude suggère qu'Esperal pourrait être sûr et efficace chez les adolescents ( Niederhofer et Staffen, 2003 ). À utiliser avec prudence.
Patients recevant ou ayant récemment reçu du métronidazole, du paraldéhyde, de l'alcool ou des produits contenant de l'alcool (par exemple, sirops contre la toux, toniques); également patients exposés au dibromure d'éthylène ou à ses vapeurs (par exemple, dans la peinture, le diluant à peinture, le vernis, la gomme laque)	N'utilisez pas Esperal tant que les substances n'ont pas quitté le corps du patient.
Patients utilisant des produits contenant de l'alcool sous des formes déguisées (par exemple, vinaigres, sauces, lotions après-rasage, onguents)	Demandez aux patients de tester tout produit contenant de l'alcool avant utilisation en l'appliquant sur une petite zone de peau pendant 1 à 2 heures. En l'absence de rougeurs, de démangeaisons ou d'effets indésirables, le produit peut être utilisé sans danger.
61 ans et plus	Une réduction de la dose peut être nécessaire.

Effets secondaires Esperal

Esperal présente un profil de risque acceptable. Cependant, il est associé à de nombreux effets secondaires et interactions médicamenteuses, y compris le décès. Les effets secondaires les plus courants et les moins graves sont les maux de tête, la somnolence, la fatigue et la mauvaise haleine (ou goût métallique). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Des effets indésirables dermatologiques, neurologiques, psychiatriques et cardiaques ont été rapportés. Parmi les effets indésirables graves, on compte l'hépatite, l'hépatotoxicité, la psychose, les convulsions, la neuropathie périphérique et la névrite optique. Les effets indésirables dermatologiques sont rares et incluent la dermatite exfoliative, les éruptions cutanées et le prurit. Une insuffisance hépatique peut survenir après plusieurs mois de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique fulminante d'issue fatale ont été rapportés malgré l'arrêt du traitement (1 cas pour 30 000 patients traités par an).

Les effets secondaires psychiatriques sont rares. Des cas de psychose, d'états confusionnels, de mutisme, de tremblements de la tête, de troubles de la mémoire et, rarement, de stupeur ont été rapportés, et leurs effets sont liés à la dose. Les symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du médicament et à un court traitement antipsychotique. Une interaction entre Esperal et le cannabis peut entraîner une psychose. Des effets neurologiques indésirables peuvent survenir dès 10 jours après l'apparition des symptômes. La polyneuropathie axonale est un effet secondaire rare. Des cas de polyneuropathie sensorimotrice sévère touchant les nerfs crâniens ont été rapportés quelques semaines après le début du traitement par Esperal à la dose de 500 mg. La neuropathie survient chez un patient sur 1 000 prenant Esperal par an.

Des interactions médicamenteuses surviennent avec des composés utilisant le système enzymatique du cytochrome P450 pour le métabolisme oxydatif. Cette interaction peut survenir avec les médicaments suivants: amitriptyline, imipramine, phénytoïne, chlordiazépoxide, diazépam, oméprazole et paracétamol. Des interactions médicamenteuses peuvent également survenir avec d’autres médicaments non mentionnés. L’élimination lente d’Esperal peut provoquer une réaction disulfirame-alcool dans les quatorze jours suivant l’arrêt du traitement.

Effets secondaires d'Esperal et leur traitement

Névrite optique	Généralement diagnostiqué après que le patient se soit plaint d'une déficience visuelle. Arrêtez le traitement et effectuez un examen ophtalmologique.
Névrite périphérique, polynévrite, neuropathie périphérique	Généralement diagnostiqué après que le patient se soit plaint de paresthésies (engourdissements ou picotements). Arrêtez de prendre Esperal et observez le patient ou demandez un examen neurologique.
Hépatite, y compris l'hépatite cholestatique et fulminante, et insuffisance hépatique*	En cas d'apparition ou de constatation de symptômes de dysfonctionnement hépatique, il convient de procéder à une anamnèse, à un examen physique et à des tests de suivi de la fonction hépatique. En cas de signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement hépatique, il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Esperal. Maintenir une surveillance clinique des symptômes et de la fonction hépatique. Suivre les résultats jusqu'à résolution.
Psychose	Des réactions psychotiques à l'Esperal ont été rapportées, généralement associées à une dose élevée du médicament, à une toxicité associée à d'autres médicaments (par exemple, métronidazole, isoniazide) ou à la révélation de psychoses sous-jacentes chez des patients souffrant du stress du sevrage alcoolique. En cas de diagnostic de psychose et de présence d'autres médicaments interagissant avec le médicament, il convient de réduire ou d'arrêter la dose et de traiter les psychoses sous-jacentes selon les indications.

* Les lésions hépatiques graves causées par Esperal sont rares et leur étiologie exacte est inconnue.

Surdosage

En cas de surdosage, contactez votre centre antipoison local. Il n'existe aucune information sur le traitement du surdosage d'Esperal, ni d'antidote. Des soins de soutien comprenant une oxygénothérapie, une surveillance cardiaque et des perfusions intraveineuses peuvent être nécessaires. En cas de symptômes sévères, consultez un médecin. Des cas d'ingestion de 5 g ou plus ont entraîné un syndrome parkinsonien, une choréoathétose et un syndrome thalamique. Les doses ne doivent pas dépasser 500 mg/jour pour le traitement de la dépendance à l'alcool, et les doses pour le traitement des tumeurs malignes n'ont pas encore été déterminées.

Interactions avec d'autres médicaments

Préparation, remède, médicament	L'effet Esperal	Action recommandée
Benzodiazépines Chlordiazépoxide (Librium ® ) Diazépam (Valium ® )	Diminue la clairance plasmatique du chlordiazépoxide ou du diazépam.	Substitut de l'oxazépam (Serax ® ) ou du lorazépam (Ativan ® )
Isoniazide	Peut provoquer une démarche instable et des changements dans l'état mental	Arrêtez de prendre Esperal si un quelconque effet survient.
Rifampicine (Rifadin ®, Rimactan ® )	Si utilisé avec l'isoniazide pour traiter la tuberculose, voir Effets de l'isoniazide ci-dessus.	Ajuster la posologie si nécessaire.
Métronidazole (Flagyl® )	Augmente le risque de confusion ou de psychose.	Esperal et le métronidazole ne doivent pas être prescrits simultanément.
Anticoagulant oral (par exemple, warfarine [Coumadin ® ])	Inhibe le métabolisme de la warfarine	Ajuster la posologie si nécessaire.
Hypoglycémiant oral	Forme des réactions de type disulfirame avec l'alcool.	Surveiller attentivement l’administration concomitante d’agents hypoglycémiants oraux et d’Esperal.
Phénytoïne (Dilantin ® )	Augmente les taux sériques en inhibant le CYP 450 2C9	Obtenir le taux sérique de phénytoïne de base avant le traitement par Esperal; réévaluer le taux pendant le traitement; ajuster la posologie si le taux de phénytoïne augmente
Théophylline	Augmente les taux sériques en inhibant le CYP 450 1A2	Obtenir le taux sérique de théophylline de base avant le traitement par Esperal; réévaluer le taux pendant le traitement; ajuster la posologie si le taux sérique de théophylline augmente
Antidépresseurs tricycliques, amitriptyline (Elavil ® )	Peut provoquer un délire en cas d'utilisation concomitante	Ajustez la posologie, arrêtez de prendre Esperal ou passez à une autre classe d’antidépresseurs.
Désipramine (Norpramin ® ), imipramine (Tofranil ® )	Diminue la clairance corporelle totale et augmente la demi-vie et les concentrations plasmatiques maximales de désipramine ou d'imipramine.	Surveiller attentivement; ajuster la posologie si nécessaire.

Conditions de stockage

Tenir hors de portée des enfants; conserver hermétiquement fermé dans le récipient d'origine; conserver à température ambiante, à l'abri de la chaleur et de l'humidité excessives (pas dans la salle de bain ni près d'un évier); jeter lorsqu'il est périmé ou n'est plus nécessaire.

Analogues

Les analogues du médicament sont Antakson, Naltrexin, Lidevin avec Biotredin, Teturam et Vivitrol avec Medichronal et Disulfiram, ainsi que Colme et Naltrex.

Esperal peut fonctionner comme complément au traitement psychosocial pour le sevrage alcoolique chez les patients qui peuvent atteindre une abstinence initiale d'au moins 12 heures, s'engagent à maintenir l'abstinence, acceptent de prendre des médicaments et n'ont aucune contre-indication au médicament.

Efficacité

Les preuves de l'efficacité du traitement par Esperal sont mitigées. (Pour consulter certains rapports, consultez la bibliographie annotée et la revue de la littérature sur www.kap.samhsa.gov.)

Résultats positifs

Les études démontrant l'efficacité d'Esperal dans le traitement de la dépendance à l'alcool mettent souvent l'accent sur les circonstances dans lesquelles il est administré aux patients. En particulier, le niveau et la qualité de la supervision du patient pendant le traitement sont considérés comme des facteurs importants de son succès (par exemple, Brewer, Meyers et Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Certaines études ont montré que l'ordonnance judiciaire d'Esperal augmente l'efficacité en améliorant l'observance du traitement ( Martin, Clapp, Alfers et Beresford, 2004; Martin, Mangum et Beresford, 2005 ). Le recours à des mesures incitatives, la contractualisation avec le patient et son entourage pour garantir l'observance, des rappels réguliers au patient, ainsi que l'éducation comportementale et le soutien social du patient, peuvent également améliorer l'efficacité d'Esperal en augmentant l'observance.

La plupart des experts (p. ex. Schuckit, 2006 ) s'accordent à dire qu'Esperal doit être utilisé dans le cadre d'un programme de traitement médicamenteux dédié pour obtenir une réponse optimale. Une étude suggère qu'il pourrait être plus efficace pour favoriser l'abstinence à court terme et maintenir le traitement après la désintoxication que pour prévenir les rechutes à long terme (p. ex. Chandrasekaran, Sivaprakash et Chitraleka, 2001 ). Cependant, l'étude la plus rigoureuse sur le traitement au disulfirame ( Fuller et al., 1986 ) a systématiquement montré qu'Esperal (250 mg/jour), comparé au placebo (1 mg/jour) ou à la vitamine, réduisait la proportion de jours de consommation d'alcool au cours de l'étude (1 an) chez les vétérans de sexe masculin ayant déclaré boire. Cependant, aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement quant au pourcentage de vétérans restés abstinents pendant toute la durée de l'étude.

Résultats négatifs

Certains experts rejettent l'Esperal comme option thérapeutique viable, notamment en soins primaires. Cette conclusion repose sur les résultats mitigés des essais cliniques sur l'Esperal et les effets secondaires graves pouvant résulter de la réaction disulfirame-alcool, ainsi que sur les inquiétudes concernant d'autres effets secondaires potentiellement graves et des « problèmes d'observance » ( Williams, 2005, p. 1776-1777). La capacité à assurer une supervision continue de l'Esperal peut être limitée en soins primaires.

Patients éligibles

Le groupe de consensus a conclu que le disulfirame est plus efficace chez les patients ayant suivi une désintoxication ou en début d'abstinence, en particulier lorsqu'ils sont engagés dans cette voie et bénéficient d'un suivi régulier et adéquat. Esperal ne réduit peut-être pas l'envie de boire de l'alcool. Cependant, il peut contribuer à motiver le patient à s'abstenir. Comme pour d'autres médicaments, l'efficacité globale est également accrue lorsqu'Esperal est administré en association avec des interventions comportementales intensives.

Les patients présentant une altération grave du jugement ou une forte impulsivité en raison d’une maladie mentale grave ou d’une déficience cognitive peuvent ne pas être des candidats appropriés pour un traitement avec ce médicament.

Sécurité

Le disulfirame est utilisé pour traiter la dépendance à l'alcool depuis près de 60 ans. Les décès dus à des réactions disulfirame-alcool sont devenus rares grâce à l'utilisation de doses plus faibles et à l'exclusion des patients souffrant de maladies cardiaques graves du traitement par Esperal ( Chick, 1999 ). Son hépatotoxicité demeure problématique chez certains patients.

Les effets secondaires sont généralement mineurs. Les effets indésirables graves sont rares. Cependant, les patients traités par disulfirame doivent être surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Esperal peut provoquer une hépatite, mais le risque est faible. On estime que l'hépatite induite par le disulfirame survient chez 1 patient sur 25 000 ( Wright, Vafier et Lake, 1988 ) à 1 patient sur 30 000 ( Chick, 1999, p. 427) traités par an. Un nombre disproportionné de ces cas pourrait être dû à l'utilisation d'Esperal pour traiter l'allergie au nickel (une indication rare mais connue du disulfirame).

Avertissement sur les pièges d'Esperal

Esperal ne doit jamais être administré à un patient en état d'ébriété ou à son insu. Le médecin doit informer les proches en conséquence. Avant de débuter le traitement, le médecin doit informer le patient et sa famille de la réaction disulfirame-alcool, notamment du fait que cette réaction peut survenir dans les 14 jours suivant la dernière prise du médicament et la consommation d'alcool.