Traitement de la schizophrénie

Les neuroleptiques sont la principale classe de médicaments pour le traitement de la schizophrénie. Ils sont divisés en deux catégories principales: les neuroleptiques typiques et les antipsychotiques atypiques. Les propriétés pharmacologiques, y compris les effets secondaires, de chacune de ces catégories de médicaments sont discutées ci-dessous.

Traitement de la schizophrénie avec des neuroleptiques typiques

Le traitement de la schizophrénie a commencé en 1952 avec la découverte des propriétés antipsychotiques de la chlorpromazine (Delay et Deniker, 1952). Après que l'efficacité de la chlorpromazine a été prouvée dans un essai clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de nouveaux médicaments ont commencé à apparaître pour le traitement de la schizophrénie. Ces substances, associées à des neuroleptiques (traditionnels) typiques, sont divisées en cinq groupes.

Il y a les neuroleptiques typiques suivants:

• Phénothiazines
• Aliphatique (par exemple, chlorpromazine)
• Piperazine (par exemple, leverfenazine, trifluoroacetin, flufenazine)
• Piperidinoye (par exemple, thioridazine)
• Bugropénones (par exemple, halopéridol)
• Thioxanthènes (par exemple, thiotixène)
• Dibenzoxazépines (par exemple, loxapine)
• Dihydroindolones (par exemple, molindone)

Mécanisme d'action

Effet antipsychotique des neuroleptiques tous sauf clozapine, en étroite corrélation avec leur capacité à bloquer les récepteurs de la dopamine D2. Dopamine D2-récepteur localisé sur les noyaux gris centraux, le noyau accumbens et le cortex frontal, où ils jouent un rôle majeur dans la régulation du flux d'informations entre le cortex cérébral et le thalamus. Ainsi, les neuroleptiques typiques peuvent aider à restaurer l'homéostasie de ce système. On suppose qu'au niveau cellulaire, les neuroleptiques typiques agissent en bloquant la nigrostriataux dépolarisation (groupe de cellules A9) et mésolimbique (A10 groupe de cellules) des neurones dopaminergiques. Mais l'effet thérapeutique apparaît avant le blocus de dépolarisation se produit, car elle suggère que l'effet physiologique peut entraver le développement de la tolérance aux neuroleptiques. Des moyens de Capacité dofaminomimeticheskih, comme les amphétamines, le méthylphénidate, L-DOPA, induisent une psychose paranoïaque, semblables aux symptômes de la schizophrénie, est un argument supplémentaire en faveur de l'hypothèse que le rôle clé du système dopaminergique dans le mécanisme d'action des médicaments antipsychotiques. Mais compte tenu de l'absence de lien entre le métabolisme de la dopamine et la réponse aux médicaments antipsychotiques, ainsi que la résistance d'un certain nombre de patients à neuroleptiques, on peut conclure que l'activité dopaminergique - que l'un des facteurs impliqués dans la pathogenèse de la schizophrénie.

Les neuroleptiques typiques dans une certaine mesure et de l'impact sur d'autres récepteurs: la sérotonine (5-NT1 et 5-HT2A), muscariniques, l'alpha-et bêta-adrénorécepteurs et D1- de la dopamine, D3- D4 et les récepteurs. La clozapine et les neuroleptiques de la nouvelle génération ont une plus grande affinité pour certains de ces récepteurs que les récepteurs dofaminovym D2.

Effets secondaires de neuroleptiques typiques

Les antipsychotiques typiques provoquent une large gamme d'effets secondaires. Lors de l'utilisation des neuroleptiques à fort potentiel tels que la fluphénazine et halopéridol, apparition plus probable de troubles extrapyramidaux, tandis que les neuroleptiques à faible potentiel, tels que la chlorpromazine et la thioridazine, provoquent souvent la somnolence et l'hypotension orthostatique.

Le spectre des effets secondaires dans chacun des médicaments dépend des caractéristiques de son action pharmacologique. Ainsi, les antipsychotiques avec un effet anticholinergique plus sévère provoquent plus souvent des perturbations de l'accommodation, de la constipation, de la bouche sèche et de la rétention urinaire. L'effet sédatif est plus typique des médicaments ayant un effet antihistaminique prononcé, et de l'hypotension orthostatique - des médicaments qui bloquent les récepteurs alpha 1-adrénergiques. Aux effets associés au blocage de l'histamine et des récepteurs alpha1-adrénergiques, la tolérance se développe habituellement. Le blocus par les neuroleptiques cholinergique, noradrénergique et la transmission dopaminergique peut provoquer un certain nombre de troubles dans la région génitale, y compris l'aménorrhée ou de la dysménorrhée, de l'anorgasmie, la lubrification altérée, galactorrhée, de l'enflure et la sensibilité des seins, l'activité réduite. Les effets secondaires dans la région génitale explique principalement adrénergique holino- propriétés de blocage et ces préparations, ainsi qu'une augmentation de la sécrétion de prolactine en raison du blocage des récepteurs de la dopamine.

Les effets secondaires les plus graves sont associés à l'effet des neuroleptiques typiques sur les fonctions motrices. Ils sont la raison la plus fréquente pour refuser de prendre le médicament. Les trois principaux effets secondaires associés à l'impact sur la sphère motrice comprennent les troubles extrapyramidaux précoces, la dyskinésie tardive et le syndrome neuroleptique malin.

Principaux effets secondaires

Système nerveux central

• Violation de la thermorégulation
• Troubles extrapyramidaux
• Syndrome neuroleptique malin
• Somnolence
• Les crises d'épilepsie

Système cardiovasculaire

• Changements ECG
• Hypotension orthostatique
• Tachycardie
• "Pirouette" tachycardie

Cuir

• Réactions allergiques
• Augmentation de la photosensibilité cutanée

Glandes de sécrétion interne

• Aménorrhée
• Galactorrhée
• Dysfonctionnement sexuel
• Gain de poids

Tractus gastro-intestinal

• Ictère cholestatique
• Constipation

Système sanguin

• Agranulocytose
• Leucopénie

Yeux

• Violation de l'hébergement
• Rétinite pigmentée

Système urinaire

• Rétention d'urine

Syndromes extrapyramidaux précoces

Les premiers syndromes extrapyramidaux incluent le parkinsonisme, la dystonie et l'acathisie. Les symptômes parkinsoniens (visage masqué, akinésie, tremblement agité, rigidité) sont associés, croit-on, au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans les noyaux gris centraux. Ces symptômes se produisent peu après le début de la prise du neuroleptique et en l'absence de correction peuvent persister pendant une longue période. Ils sont importants pour distinguer des symptômes négatifs de la schizophrénie, tels que l'aliénation émotionnelle, l'affect émoussé et l'apathie. Pour corriger les symptômes parkinsoniens, un cholinolytique (par exemple, benzotropine ou trihexyphénidyle) est prescrit, une dose de neuroleptique est réduite, ou il est remplacé par un médicament de nouvelle génération.

Une réaction dystonique aiguë se manifeste généralement par des contractions brusques des muscles du visage, du cou ou du tronc, par exemple un torticolis, une crise d'oculogramme ou un opisthotonus. Comme le parkinsonisme, une réaction dystonique aiguë survient habituellement pour la première fois en quelques jours de traitement. En règle générale, il est bien traitable par injection intramusculaire de diphénylhydramine ou de benzotropine. La dystonie tardive implique généralement les muscles du cou et, contrairement à une réaction dystonique aiguë, est moins traitable par les anticholinergiques.

L'akathisie est caractérisée par un sentiment d'anxiété intérieure et la nécessité de se déplacer (par exemple, aller et venir) et apparaît généralement au début du traitement. Bien que l'akathisie puisse se développer avec d'autres troubles extrapyramidaux, elle se manifeste souvent isolément. L'acathisie est difficile à tolérer par les patients et peut être la cause de comportements agressifs ou de tentatives de suicide.

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Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive (DP) manifeste des mouvements involontaires qui peuvent impliquer n'importe quel groupe musculaire, mais le plus souvent les muscles de la langue et de la bouche. Dans les 8 premières années de traitement avec PD neuroleptique apparaît chez environ 3-5% des patients. Il a été établi qu'au moins 20-25% des patients jeunes et d'âge moyen traités avec des neuroleptiques typiques développent au moins des manifestations bénignes de la maladie de Parkinson, et chez les personnes âgées, sa prévalence est encore plus élevée. La dyskinésie tardive, en général, est une complication de l'utilisation prolongée de neuroleptiques typiques, et la durée du traitement est le principal facteur de risque pour son développement. Cependant, des cas de maladie de Parkinson ont été décrits chez des patients non traités pour schizophrénie. PD se développe souvent chez les femmes âgées et les patients atteints de troubles affectifs. Il est suggéré que la PD est causée par une augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques dans le striatum, bien que le GABA-ergique et d'autres systèmes de neurotransmetteurs puissent également être impliqués dans sa pathogenèse. Degré d'expression PD est variable, mais dans la plupart des cas, c'est facile. Dans les cas graves, PD est capable de désactiver le patient et est souvent irréversible.

Bien qu'un certain nombre de méthodes et de méthodes soient proposées pour le traitement de la MP, il n'existe pas de traitement universellement efficace pour la MP. Il est suggéré que la vitamine E peut avoir un effet modéré dans cette condition. La mesure la plus efficace avec PD est une diminution de la dose de neuroleptique, mais ce n'est pas toujours possible. Par conséquent, une MP modérée ou sévère peut servir d'indication pour passer à l'utilisation de la clozapine ou d'un autre antipsychotique atypique.

Syndrome neuroleptique malin

Le syndrome neuroleptique malin (SNC) est une complication rare et potentiellement mortelle du traitement neuroleptique. Elle se manifeste par la rigidité des muscles, l'hyperthermie, les troubles végétatifs, les changements de l'état mental. Avec ZNS, la leucocytose et l'activité accrue de la créatine phosphokinase (CK) dans le sérum sont détectées. Cette condition peut entraîner une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë. Les facteurs de risque d'AINS comprennent les infections, la déshydratation, l'épuisement physique, l'âge des enfants ou des personnes âgées, la modification rapide de la dose de neuroleptique. La fréquence du ZNS est de 0,5 à 1,0%.

La pathogenèse de ce syndrome n'est pas claire, mais il est suggéré qu'elle se développe à la suite d'un blocage excessif des récepteurs de la dopamine et d'une diminution de l'activité du système dopaminergique. ZNS devrait être différenciée avec l'AVC, la catatonie fébrile et l'hyperthermie maligne.

Le syndrome neuroleptique malin est une urgence aiguë qui nécessite une hospitalisation urgente et un traitement par perfusion. Tout médicament antipsychotique prescrit au patient doit être annulé. Dans certains cas, les agonistes des récepteurs de la dopamine (par exemple, la bromocriptine), l'amantadine ou les myorelaxants (par exemple, le dantrolène) ont un effet positif, mais leur efficacité n'a pas été systématiquement étudiée. Dans le traitement de la NSA, les plus importants sont une hydratation adéquate et une thérapie symptomatique. Après la résolution de l'épisode, la NSA ne devrait pas reprendre la prise de neuroleptiques pendant au moins deux semaines. À l'avenir, il est possible de prescrire un neuroleptique à faible potentiel ou un médicament de nouvelle génération, moins susceptibles de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux. La dose du médicament nouvellement prescrit doit être augmentée progressivement, en surveillant régulièrement l'état des fonctions vitales, le taux de leucocytes et de CK dans le sang.

Toxicité des antipsychotiques typiques

Les neuroleptiques typiques provoquent relativement rarement des complications mortelles. Les manifestations du surdosage dépendent principalement de leur action anti-adrénergique et anticholinergique. Depuis les neuroleptiques ont un fort effet antiémétique, pour enlever le médicament du corps, il est conseillé de laver l'estomac, et non le rendez-vous des émétiques. L'hypotension artérielle, en général, est une conséquence du blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques, elle devrait être corrigée par l'administration de dopamine et de norépinéphrine. Si la fréquence cardiaque est perturbée, l'objectif de la lidocaïne est indiqué. Une surdose d'un antipsychotique à action prolongée nécessite une cardiomonitoring pendant plusieurs jours.

Traitement de la schizophrénie avec la clozapine

Clozapine - dibenzodiazepine, d'abord synthétisé en 1959. Sur le marché pharmaceutique en Europe, il est apparu dans les années 60 et a été presque immédiatement reconnu comme plus efficace que les antipsychotiques typiques. Mais en Finlande en 1975, huit patients sont décédés à la suite de complications infectieuses dues à une agranulocytose induite par la clozapine.

En conséquence, l'utilisation de clozapine était limitée, et elle a été prescrite seulement aux patients individuels dans lesquels d'autres médicaments étaient inefficaces. L'utilisation réussie de la clozapine chez ce patient un élément déclencheur de l'étude multicentrique américaine, dont le but était déformé pour voir si clozapine est vraiment plus efficace que les antipsychotiques typiques chez les patients résistants au traitement. Après avoir obtenu des résultats positifs en 1990, la clozapine a été admis à la FDA (le Comité pour le contrôle de Food and Drug Administration) pour une utilisation aux États-Unis Le médicament a été autorisé à utiliser des symptômes positifs de la résistance aux neuroleptiques ou avec leur intolérance. La clozapine est le seul médicament dont l'avantage par rapport aux antipsychotiques typiques dans la résistance à la schizophrénie est fermement établi. En outre, il facilite les manifestations d'hostilité et d'agressivité, la dyskinésie tardive, et réduit également le risque de suicide.

Le mécanisme d'action de la clozapine

La clozapine module l'activité d'un certain nombre de systèmes de neurotransmetteurs. C'est un antagoniste des deux récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Mais, contrairement aux neuroleptiques typiques, la clozapine a la plus forte affinité pour les récepteurs EM-et son affinité pour le récepteur D1 est plus élevé que pour les récepteurs D2. En outre, la clozapine - bloqueur puissant des récepteurs de la sérotonine, son affinité pour les récepteurs 5-HT2A est plus élevé que pour tous les types de récepteurs de la dopamine. La clozapine bloque également la sérotonine 5-NT2Sa, 5-NT6- et les récepteurs 5-HT7, alpha 1 et les récepteurs alpha2-adrénergiques, les récepteurs cholinergiques nicotiniques (à la fois et muscariniques) et du récepteur d'histamine (H1).

Des neuroleptiques typiques, la clozapine se distingue par un certain nombre d'autres propriétés. Chez les animaux de laboratoire, la clozapine ne provoque pas la catalepsie ne bloque pas causée par des stéréotypes apomorphine ou l'amphétamine, ne pas augmenter les taux de prolactine dans le sérum et la sensibilité des récepteurs de la dopamine. En outre, la clozapine bloque la dépolapidation des seuls neurones dopaminergiques A10, en accord avec les données obtenues pour évaluer l'augmentation de l'expression de la protéine c-fos induite par la clozapine. La clozapine augmente l'expression de c-fos (nouveau marqueur d'activation des cellules) dans le noyau accumbens, le striatum ventral, cingulaire antérieur et les zones préfrontal du cortex médial. Contrairement à la clozapine, l'halopéridol active l'expression de c-fos dans des structures neurones dopaminergiques innervés appartenant au groupe A9, par exemple, dans le striatum dorsal. Mais jusqu'à présent, on ne sait pas exactement quelles sont les propriétés pharmacologiques de la clozapine en raison d'une activité antipsychotique aussi élevée.

Les effets secondaires de la clozapine

Malgré son efficacité élevée, la clozapine est utilisée de manière limitée en raison du danger de certains effets secondaires, bien qu'à bien des égards, ce médicament soit plus sûr que les autres antipsychotiques. En comparaison avec les neuroleptiques typiques, la clozapine provoque très rarement des complications extrapyramidales précoces ou tardives. Lorsque la clozapine est utilisée, il y a rarement parkinsonisme ou akathisie, et les cas de réaction dystonique aiguë ne sont pas du tout décrits. En outre, il est suggéré que la clozapine ne provoque pas de dyskinésie tardive; Bien que plusieurs cas similaires aient été décrits, leur association avec la clozapine n'est pas claire. De plus, il y avait une corrélation entre une large diffusion du médicament et une diminution de l'incidence de la dyskinésie tardive. Il est également apparu que la clozapine peut être utilisée pour traiter la dystonie tardive et l'akathisie sévère. En raison du faible risque de syndrome neuroleptique malin, la clozapine doit être considérée comme un médicament de choix chez les patients ayant déjà présenté cette complication.

Néanmoins, avec la clozapine, un certain nombre d'effets secondaires graves sont possibles, le plus dangereux étant l'agranulocytose, survenant chez 0,25-1,0% des patients. Le plus souvent il se développe dans les 4-18 premières semaines de la thérapie, bien que les cas de son apparition plus d'un an après le début du traitement sont décrits. L'agranulocytose peut se développer rapidement ou graduellement. Cette complication est plus fréquente chez les femmes âgées et les personnes prenant d'autres médicaments qui peuvent réduire l'hémopoïèse. Le mécanisme de développement de l'agranulocytose est inconnu, mais il est suggéré qu'il se développe en raison des effets toxiques directs, de la réponse immunitaire ou du mécanisme toxique-immunitaire combiné. Il existe des données non confirmées sur l'association possible de l'haplotype HLA et le risque accru d'agranulocytose. En outre, il est suggéré que le métabolite de la closapine, la norclosapine, a un effet toxique sur les cellules de la moelle osseuse. Selon les recommandations élaborées par la FDA, une vérification hebdomadaire du nombre de leucocytes sanguins est requise au moment de la prise du médicament. Le plus grand risque d'agranulocytose existe dans les 6 premiers mois de traitement, par conséquent, pour un traitement plus long, ces recommandations peuvent être révisées. Les patients ne doivent pas prescrire simultanément des médicaments qui suppriment la fonction de la moelle osseuse, par exemple la carbamazépine. Si le taux de globules blancs tombe en dessous de 2000 / mm ³ (et que le nombre de granulocytes est inférieur à 1000 / mm ³ ), la clozapine doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé dans un isolateur (pour prévenir l'infection). Au moment de l'hospitalisation, la formule leucocytaire doit être examinée au moins tous les deux jours. Pour renforcer la régénération des granulocytes, vous pouvez utiliser le filgastrim - le facteur coloniostimulant des granulocytes. Les patients ayant développé une agranulocytose ne doivent pas recevoir de clozapine par la suite. Il n'y a pas de données qui indiqueraient un risque accru d'agranulocytose sous l'influence d'autres médicaments chez les patients présentant cette complication du traitement par la clozapine.

D' autres effets secondaires importants qui peuvent se produire lors de la prise clozapine doivent être notées somnolence, hypersalivation, et le gain de poids, ce qui est généralement déjà élevé au moment de la nomination de clozapine sous l'influence du traitement antipsychotique précédent. Les effets secondaires tels que la tachycardie, l'hypotension orthostatique et les crises d'épilepsie doivent également être mentionnés. Le risque de développer des crises généralisées dans le traitement par la clozapine est relativement élevé (jusqu'à 10%); en outre, il peut provoquer des paroxysmes myocloniques et atoniques. Les contractions myocloniques précèdent souvent le développement d'un ajustement convulsif généralisé. La probabilité de changements dans l' électroencéphalographie (EEG) et l'apparition de crises dépend de la dose. Leur risque augmente significativement si la dose de clozapine dépasse 600 mg / jour. Le développement de crises ne constitue pas une contre-indication à l'utilisation ultérieure de la clozapine, mais nécessite une réduction de la dose du médicament à la moitié de la dernière dose qui n'a pas provoqué de crises. En outre, l'utilisation de médicaments antiépileptiques, tels que l'acide valproïque, doit être envisagée. La carbamazépine ne doit pas être prescrite en raison du risque d'agranulocytose.

La toxicité de la clozapine

Dans la dépression clozapine possible surdose de conscience jusqu'à ce que le développement du coma, et les symptômes associés à l'action anticholinergique (tachycardie, délire), convulsions, dépression respiratoire, troubles extrapyramidaux. Lorsque vous prenez une dose supérieure à 2500 mg, une issue fatale peut survenir.

La forte efficacité de la clozapine avec un faible risque de troubles extrapyramidaux a été le moteur de la mise au point d'une nouvelle génération d'antipsychotiques. Ces médicaments ont reçu une ou plusieurs propriétés pharmacologiques - les caractéristiques de la clozapine afin d'obtenir un remède tout aussi efficace, dans lequel le risque de troubles extrapyramidaux et d'agranulocytose serait minimisé. Bien que les nouveaux antipsychotiques aient surclassé la clozapine en toute sécurité, jusqu'à présent, il n'a pas été possible de créer un médicament qui ne soit pas inférieur à la clozapine en termes d'efficacité (Conley, 1997). La clozapine et les médicaments de nouvelle génération sont appelés atypiques, en tenant compte des particularités de leur action pharmacologique et de la rareté des complications extrapyramidales.

Manifestations d'un surdosage de clozapine

• Troubles extrapyramidaux sévères (y compris la distonnie et la rigidité musculaire sévère), somnolence
• Mydriase, dépression des réflexes tendineux profonds
• Tachycardie (neuroleptiques à faible potentiel); hypotension artérielle (blocage des récepteurs alpha-adrénergiques en l'absence d'action sur les récepteurs bêta-adrénergiques)
• EEP diffusent des ondes lentes de faible amplitude; crises d'épilepsie (neuroleptiques à faible potentiel)
• Allongement de l'intervalle QT; tachycardie ventriculaire («pirouette») atypique avec bloc de conduction secondaire ou fibrillation ventriculaire

Traitement de la schizophrénie avec risperidopom

La risperidone est utilisée avec 1994 g Risperidone -. Benzisoxazole dérivé ayant une forte affinité pour 5-HT2A et récepteurs D2 de dopamine, et il est plus que la sérotonine blocs récepteurs de la dopamine. En outre, la rispéridone récepteurs bloque efficacement alpha1-adrénergiques et les récepteurs d'histamine H1, mais est moins actif contre les adrénorécepteurs alpha-2. Le médicament n'a pas d'effet significatif sur les récepteurs de la dopamine D1 et les récepteurs cholinergiques. Comme les neuroleptiques typiques blocs de rispéridone dépolarisation neurones de dopamine, concernant à la fois A9 et A10 aux groupes, et la dose élevée causant catalepsie chez les animaux de laboratoire et dystonie musculaire.

Ces propriétés pharmacologiques de la rispéridone se reflètent dans le spectre des effets secondaires. Le risque de développer le parkinsonisme dépend de la dose - habituellement les symptômes parkinsoniens deviennent prononcés avec une dose d'au moins 10 mg / jour. Les cas de PD et de ZNS rapportés pendant le traitement par rispéridone ont été rapportés, mais le risque relatif de PD lors de la prise de ce médicament (comparé aux neuroleptiques typiques) n'est pas clairement établi. D'autres effets secondaires incluent la nausée, le vomissement, l'agitation, l'inquiétude, l'insomnie, la somnolence, les niveaux augmentés de prolactine dans le sérum, le gain de poids. Mais, en général, la rispéridone est relativement bien tolérée.

En cas de surdosage, de somnolence, de crise d'épilepsie, d'allongement de l'intervalle QT et d'extension du complexe QRS, d'hypotension artérielle, de troubles extrapyramidaux sont possibles. Les décès causés par une surdose de rispéridone sont décrits.

Traitement à l'olanzapine

L'olanzapine est utilisée pour traiter la schizophrénie depuis 1996. Par spectre d'action pharmacologique, il est très proche de la clozapine - olanzapine efficace de la dopamine de blocage (D1 et D2), et la sérotonine (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) récepteurs, les récepteurs alpha 1-adrénergiques, de l'histamine (H1) et récepteurs muscariniques (M1). Mais, contrairement à la clozapine, il est relativement faible effet sur les récepteurs de la sérotonine, ainsi que les récepteurs alpha-2 adrénergiques et le reste des récepteurs cholinergiques. Comme la clozapine, la rispéridone et d'autres neuroleptiques atypiques, l'olanzapine a une plus grande affinité pour les récepteurs 5-HT2A que pour la dopamine D2-récepteurs. Comme clozapine, il bloque la dépolarisation des neurones dopaminergiques du groupe A10, mais pas le groupe A9. La catalepsie et la dystonie chez les animaux expérimentaux ne provoquent que des doses élevées de médicament.

En raison de ses propriétés pharmacologiques, l'olanzapine, même lorsqu'elle est utilisée à fortes doses, est beaucoup moins susceptible de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux que les neuroleptiques classiques. En outre, l'olanzapine n'a pratiquement aucun effet sur les taux de prolactine dans le sang et, apparemment, ne provoque aucun effet secondaire du système cardiovasculaire, y compris la tachycardie. Cependant, l'olanzapine peut causer de la somnolence, des étourdissements, une sécheresse de la bouche, de la constipation et une prise de poids modérée.

En cas de surdosage, un effet sédatif, une action cholinolytique toxique (y compris tachycardie et délire), des crises d'épilepsie, une hypotension artérielle, des troubles extrapyramidaux sont possibles. À ce jour, les données sont insuffisantes pour évaluer le risque de décès en cas de surdose.

Traitement à la coutnapine 

Quétiapine blocs faiblement D1- de la dopamine D2 et des récepteurs, et la sérotonine récepteurs 5-HT2A et 5-NT1, mais son affinité pour le récepteur 5-HT2A supérieur à celui de la dopamine D2-récepteurs. En outre, il est capable de bloquer les récepteurs alpha1 et alpha2-adrénergiques, mais ne montre pas de propriétés anticholinergiques. Quétiapine ne conduit pas à l'activation de c-fos dans le striatum dorsal et à des doses thérapeutiques ne causent pas de catalepsie et dystonie chez les animaux de laboratoire. Dans le contexte de la prise de quétiapine, il n'y a pas de troubles extrapyramidaux significatifs, y compris l'acathisie. Mais en même temps, il peut causer de la somnolence, des maux de tête, augmentation transitoire des transaminases hépatiques, augmentation du poids corporel. La quétiapine n'entraîne pas d'augmentation du taux de prolactine dans le plasma.

Traitement avec ziprasidone

Ziprasidone a un profil unique d'action pharmacologique. En tant qu'antagoniste puissant des récepteurs 5-HT2a et dopaminergiques D2, la ziprasidone est également un inhibiteur actif de la réabsorption de la sérotonine et de la noradrénaline. Bien que la ziprasidone bloque la dépolarisation non seulement des neurones dopaminergiques A9, mais A10, chez les animaux de laboratoire, elle est capable de produire uniquement de la catalepsie à fortes doses. Dans le contexte de la ziprasidone, il n'y avait pas d'effets secondaires extrapyramidaux.

Actuellement, au début du développement, il y a encore un certain nombre de nouveaux antipsychotiques. La prochaine génération de médicaments aura probablement un mécanisme d'action différent (par exemple, sont des agonistes partiels sur le site de la glycine complexe récepteur NMDA) et seraient en mesure d'influencer les diverses manifestations de la schizophrénie, y compris les symptômes négatifs.

Traitement du premier épisode psychotique

Lors du premier épisode psychotique, et également dans le cas où le traitement n'a pas été passé plus de 1 an de traitement, il est opportun de commencer par un neuroleptique d'une nouvelle génération. À ce jour, les médicaments de choix comprennent la rispéridone, l'olanzapine, la quétiapine et le sertindole. Risperidone est recommandé de nommer une dose de 1-4 mg une fois par jour (avant le coucher), la dose maximale est de 6 mg / jour. Le traitement par olanzapine doit être commencé avec une dose de 10 mg une fois par jour (avant le coucher), puis si nécessaire, il est porté à 20-25 mg / jour pendant une semaine. Le sertindole est initialement prescrit à une dose de 12 mg une fois par jour, puis il est augmenté à 20-24 mg (la dose complète est prise une seule fois avant le coucher). Le traitement par la quétiapine commence avec une dose de 75 mg, puis est porté à 150-300 mg deux fois par jour (la dose quotidienne est de 300 à 600 mg / jour).

Le stade initial du traitement dure trois semaines. Avec une bonne réponse au traitement et en l'absence de complications, la prise du médicament à une dose efficace se poursuit pendant 6 à 12 mois. À ce stade, la nécessité d'un traitement antipsychotique supplémentaire doit être évaluée. Pendant ce temps, dans les nouveaux cas, il est possible de clarifier le diagnostic. Dans l'évolution chronique de la schizophrénie, il est probable qu'un traitement d'entretien à long terme sera nécessaire.

Si précédemment un neuroleptique typique a été prescrit au patient, qui était efficace et bien toléré, alors le médicament devrait être repris. Parmi les antipsychotiques typiques, on utilise le plus souvent l'halopéridol (5-15 mg / jour) et la fluphénazine (4-15 mg / jour) qui, en règle générale, ne provoquent pas d'effets secondaires graves. Les patients qui ont été précédemment aidés avec des médicaments avec un effet antipsychotique plus faible (par exemple, perphenazine ou chlorpromazine), vous pouvez réaffecter ces mêmes remèdes. En raison du risque élevé d'effets secondaires extrapyramidaux, les neuroleptiques classiques ne sont pas actuellement considérés comme des médicaments de premier choix chez les patients atteints de schizophrénie nouvellement diagnostiquée.

Traitement de l'agitation et de l'insomnie

Souvent, immédiatement après l'hospitalisation, les patients sont connus pour leur excitation et leur hostilité. Habituellement, l'excitation peut être relâchée en plaçant le patient dans un environnement calme et contrôlé. En plus de calmer le patient, le lorazépam (0,5-2 mg) avec une action anxiolytique et hypnotique peut être prescrit. Le lorazépam est habituellement utilisé pendant une courte période, nécessaire à la normalisation du comportement du patient. La plupart des patients répondent favorablement à une situation calme et mesurée, le besoin de lorazépam est maintenu seulement pendant 1-2 jours. Si un benzodiazépines à action rapide sont contre-indiqués, les neuroleptiques sont utilisés à des doses relativement élevées pour supprimer l'excitation - par exemple, l'halopéridol (5,1 mg par voie orale ou de 1 à 2 mg par voie intramusculaire) ou le dropéridol (2,1 mg i.m.). Ces médicaments devraient être appelés médicaments de réserve en raison de la possibilité de développer des troubles extrapyramidaux, y compris la dystonie. Le droperidol ne doit être administré que s'il existe des conditions pour une correction d'urgence d'un dysfonctionnement cardiovasculaire possible, car ce médicament, bien que rare, peut provoquer un collapsus potentiellement mortel. Tout comme le lorazépam, ces médicaments sont prescrits pour une période limitée (les premiers 1-2 jours d'hospitalisation).

La deuxième complication d'un épisode psychotique aigu, qui nécessite souvent une correction, est la perturbation du sommeil. Les médicaments de choix dans ce cas sont les benzodiazépines (par exemple, le lorazépam). Si elles sont contre-indiquées, la diphénylhydramine ou l'hydrate de chloral peut être utilisé comme hypnotique. L'utilisation de somnifères devrait également être limitée dans le temps, car dans les 1-2 semaines après le début d'un épisode psychotique aigu, le sommeil se normalise généralement.

Traitement des troubles extrapyramidaux

Les troubles extrapyramidaux sont l'une des complications les plus graves de la thérapie neuroleptique. Ils peuvent être représentés par les symptômes du parkinsonisme, de l'akathisie et de la dystonie, apparaissant rapidement ou graduellement. Avec l'utilisation de neuroleptiques d'une nouvelle génération, la probabilité de développer un parkinsonisme médicamenteux est minimisée. Cependant, seule la clozapine, étant un antipsychotique efficace, ne provoque presque jamais de parkinsonisme. Néanmoins, en raison du danger d'agranulocytose, il n'est pas recommandé de l'utiliser comme médicament de premier choix. D' autres antipsychotiques atypiques (rispéridone, olanzapine, quetiapine, et sertindole), bien que moins susceptibles de causer des troubles extrapyramidaux que les neuroleptiques typiques, mais peuvent causer la maladie de Parkinson, en particulier à des doses élevées. Par conséquent, lors de l'utilisation de ces médicaments, il est important de ne pas dépasser la dose habituellement recommandée et de surveiller régulièrement l'état des patients.

L'un des avantages les plus importants des neuroleptiques atypiques est que les symptômes du parkinsonisme médicamenteux peuvent être éliminés en abaissant la dose du médicament sans sacrifier l'effet antipsychotique. Si les symptômes croissants du parkinsonisme limitent de manière significative l'activité vitale du patient, alors pour leur correction devrait être nommé médicaments antiparkinsoniens à grande vitesse, par exemple, diphenhydramine ou benzotropin. Leur utilisation réduit également la probabilité d'une réaction dystonique aiguë. Néanmoins, la principale méthode pour corriger les symptômes du parkinsonisme chez un patient prenant un neuroleptique atypique est de réduire la dose du médicament, et un remède antiparkinsonien n'est prescrit que pour une durée limitée.

Le parkinsonisme, qui se développe dans le contexte de la prise de neuroleptiques typiques, est généralement plus prononcé et persistant. Dans ce cas, la méthode principale de sa correction est également une diminution de la dose de neuroleptique, qui dans la plupart des cas apporte l'effet nécessaire. Un médicament antiparkinsonien peut être utile, mais, si possible, il devrait être utilisé uniquement dans des situations aiguës. Si le parkinsonisme ou un autre effet secondaire extrapyramidal se développe dans un contexte d'utilisation à long terme d'un neuroleptique typique et ne diminue pas avec une diminution de sa dose, alors il est nécessaire de passer au neuroleptique atypique. Si le parkinsonisme persistant s'est développé dans le traitement des neuroleptiques atypiques, alors vous devriez passer à prendre un autre médicament du même groupe. Si ces mesures s'avèrent inefficaces, alors vous pouvez nommer clozapine.

Traitement de l'akathisie

Akathisia peut être combiné avec d'autres syndromes extrapyramidaux. L'akathisie est causée par des neuroleptiques atypiques et typiques. La correction de cette complication est réalisée en abaissant la dose de neuroleptique et le rendez-vous supplémentaire des bêtabloquants. Dans certains cas, il est nécessaire de remplacer le médicament par un neuroleptique d'une autre classe. La clozapine peut réduire l'acathisie, résistante à d'autres méthodes de traitement.

Traitement de soutien de la schizophrénie

Après régression des symptômes et stabilisation de l'état du patient, un traitement d'entretien à long terme est mis en place afin de prévenir l'aggravation des symptômes ou le développement d'une nouvelle exacerbation. Le traitement à ce stade est généralement effectué en ambulatoire, il est donc important de minimiser les effets secondaires et d'assurer un suivi précis des recommandations de traitement du patient. Dans cette phase du traitement, des aspects tels que la qualité de vie et l'efficacité économique du traitement acquièrent une signification particulière. Atteindre ces objectifs n'est possible que si la réadaptation psychosociale efficace, combinée à la pharmacothérapie.

La thérapie antipsychotique à long terme a longtemps été reconnue comme l'approche la plus optimale pour le traitement de la plupart des patients atteints de schizophrénie. Des études contrôlées montrent qu'avec l'utilisation de neuroleptiques, les exacerbations se développent trois fois moins fréquemment qu'avec le placebo. Pendant de nombreuses années, des doses élevées d'antipsychotiques (équivalant à 600-1200 mg de chlorpromazine) ont été utilisées pour le traitement d'entretien. Dans le contexte de cette approche, le taux de rechute et de réhospitalisation dans les années 60-80 du siècle dernier a diminué mais reste très important. L'efficacité du traitement a été essayé d'améliorer en prescrivant des doses très élevées. Cependant, des études contrôlées ont montré le manque d'avantages de cette tactique. En outre, la nomination de fortes doses a augmenté la fréquence des dyskinésies tardives, et la volonté des patients de coopérer (compliance) a été réduite.

Pour améliorer la conformité, on a produit des préparations retard à action prolongée fluphénazine et halopéridol dans lesquelles la substance active était associée au décanoate lipidique. Les médicaments sont administrés par voie intramusculaire. Une injection fournit un niveau stable du médicament dans le sang pendant 4 semaines. Dans les essais cliniques, les préparations à dépôt ont fourni un niveau plus élevé de prévention des rechutes que les agents oraux (Davis et al., 1993). À cet égard, de nombreux experts estiment que les préparations de dépôt ne sont pas largement utilisés aux États-Unis.

Il a été trouvé que si la dose de neuroleptique dépasse la valeur équivalente à 375 mg de chlorpromazine, alors l'efficacité du traitement d'entretien n'augmente pas. Chez environ la moitié des patients, la dose efficace minimale est équivalente à environ 50-150 mg de chlorpromazine. Selon les recommandations actuelles, la dose d'entretien standard devrait être équivalente à 300-600 mg de chlorpromazine.

Au cours de la dernière décennie, diverses méthodes ont été essayées pour changer le rapport risque-bénéfice de la thérapie d'entretien d'une manière plus favorable. Il s'est avéré qu'avec une réduction significative de la dose d'entretien, vous pouvez réduire le risque d'effets secondaires, améliorer la compliance et en même temps maintenir un effet thérapeutique sur la plupart des paramètres. Les résultats de ces études ont suscité un intérêt général et conduit à des changements dans la pratique du traitement. Avec l'administration prolongée d'un antipsychotique à une dose de 10% de la norme, la fréquence des exacerbations a augmenté, mais le degré d'adaptation sociale du patient était plus élevé, et le risque d'effets secondaires était plus faible. Lorsque la dose était de 20% de la norme, la fréquence des exacerbations était également plus élevée, mais elles étaient moins prononcées. Et ces exacerbations pourraient être traitées en ambulatoire, en plus de nommer le médicament à l'intérieur. Dans le même temps, d'autres manifestations de la maladie, y compris les symptômes négatifs, ont également diminué.

Des résultats similaires ont été obtenus dans le cas où les patients n'ont pas subi de traitement d'entretien et que seuls les premiers symptômes de la rechute ont débuté un traitement antipsychotique intensif. Cependant, ce système a prouvé être plus lourde pour les patients et les psychiatres et les résultats - en général pas aussi convaincante que dans le traitement d'entretien avec des doses faibles. Dans une étude, où directement comparé l'efficacité du traitement d'entretien de doses standard et bas et un traitement effectué uniquement à l'apparition des symptômes, il a été montré que, à une dose totale faible constante de la dose (par période d'étude) est plus petite, et des symptômes psychotiques taux de récurrence ci-dessous , que lors du traitement seulement des exacerbations. Cependant, ces deux régimes ont réduit l'impact des antipsychotiques sur le patient et la sévérité des symptômes négatifs par rapport au traitement d'entretien avec des doses standard. Néanmoins, à la fin de la période d'étude de deux ans, la fréquence des exacerbations des groupes avec d'autres approches était plus élevé que chez les patients qui étaient sur le traitement d'entretien avec des doses standard, mais il n'y avait pas de différence significative dans la sévérité des symptômes psychotiques.

Les données ci-dessus nous permettent de formuler les recommandations suivantes.

1. Pour la majorité des patients, un traitement d'entretien à long terme avec des doses constantes d'antipsychotiques est optimal.
2. Les doses de neuroleptiques typiques devraient être significativement plus faibles que celles prises plus tôt (600-1000 mg de chlorpromazine). Actuellement, des doses de 200 à 400 mg sont acceptées et, chez de nombreux patients, des doses de 150 à 300 mg (en équivalent chlorpromazine) sont efficaces.
3. Les préparations de dépôt améliorent la conformité des patients qui acceptent ce type de traitement. La plus grande expérience de traitement d'entretien à faibles doses a été obtenue avec l'utilisation de préparations retard. Si possible, le suivi régulier des patients décanoate de fluphénazine 12,5 mg est administré une fois tous les 2-3 semaines et 25-50 mg de décanoate halopéridol - une fois toutes les 4 semaines, resperidon (consta) 25-75 mg - une fois en 2 semaines . Ces doses fournissent l'effet nécessaire chez la plupart des patients. Avec une exacerbation périodique de la psychose, une prescription supplémentaire d'un antipsychotique pendant plusieurs semaines est possible.
4. Chez les patients qui refusent l'administration à long terme d'antipsychotiques, ainsi que la rémission prolongée après un seul épisode psychotique, le traitement est uniquement effectué avec une exacerbation.
5. Les effets secondaires persistants sont une indication d'une réduction de la dose.
6. L'apparition des premiers symptômes de dyskinésie tardive - indication d'annulation au traitement d'entretien (reprise ne recevant que des neuroleptiques pendant la psychose d'exacerbation), une réduction significative de la dose de clozapine neuroleptiques ou son remplacement.

Ces recommandations peuvent être révisées après l'apparition des résultats des études de thérapie de soutien avec des neuroleptiques d'une nouvelle génération. Il existe déjà des preuves d'une efficacité supérieure de la clozapine dans la prévention des exacerbations chez les patients chroniques résistants aux neuroleptiques typiques. Le risque relatif d'effets secondaires extrapyramidaux permet de s'attendre à ce que les patients suivent mieux les recommandations du médecin, ce qui améliorera l'efficacité du traitement. Cependant, en ce qui concerne les neuroleptiques de la nouvelle génération, on ne sait pas si leur réduction de dose leur permet d'optimiser le rapport risque-efficacité. D'un autre côté, il est important de comparer les résultats du traitement d'entretien avec les antipsychotiques atypiques et les faibles doses de neuroleptiques typiques. Le traitement avec la rispéridone à la dose de 4 mg / jour aura des avantages incontestables par rapport au rendez-vous de l'halopéridol à une dose de 15-20 mg / jour. Mais on ne sait pas si ces avantages persisteront si l'on compare l'halopéridol à une dose de 4 à 6 mg / jour ou le fluphénazine décanoate à une dose de 12,5 mg une fois toutes les trois semaines. Le choix de la drogue, bien sûr, apparaît et le ratio de coût et d'efficacité.

Résistance au traitement de la schizophrénie

L'effet du traitement partiel ou inadéquat est l'un des problèmes les plus difficiles de la pharmacothérapie de la schizophrénie. Dans le passé, pour surmonter la résistance au traitement, la dose était variée ou des agents supplémentaires tels que des sels de lithium, des anticonvulsivants ou des benzodiazépines étaient prescrits. Avec l'avènement de la clozapine, une nouvelle génération d'antipsychotiques a commencé à être utilisée plus largement dans le traitement de ces patients. Cela est dû au fait que les antipsychotiques atypiques sont plus efficaces ou moins susceptibles de causer des effets secondaires que les médicaments traditionnels.

Par résistance à la thérapie, on entend la préservation des symptômes psychotiques (perception déformée de la réalité et désorganisation du comportement) et des troubles associés, malgré une pharmacothérapie adéquate.

Antipsychotiques typiques

Les neuroleptiques typiques sont restés longtemps les médicaments de choix pour le traitement de la schizophrénie. Par leur efficacité, ils sont considérés comme équivalents. Une seule de plus de 100 études comparatives a trouvé des différences d'efficacité. Dans les essais contrôlés, moins de 5% des patients résistants à l'un des antipsychotiques typiques ont réussi à le remplacer par un autre médicament traditionnel. Le choix du médicament était principalement guidé par le désir de réduire le risque d'effets secondaires et de pouvoir faire varier la dose. Outils de haute qualité tels kakgaloperidoli fluphénazine, plus susceptibles de causer des effets secondaires extrapyramidaux, mais sont moins susceptibles de causer de la somnolence et l'hypotension orthostatique que les agents à faible potentiel tels que la chlorpromazine et la thioridazine. L'halopéridol et la fluphénazine sont les seuls neuroleptiques qui existent sous la forme de préparations retard pour l'administration parenterale. Ils permettent d'améliorer la conformité et parfois - d'obtenir un effet plus prononcé.

Le choix d'un antipsychotique pour un patient particulier dépend de l'efficacité et de la tolérabilité des médicaments qui lui ont été prescrits plus tôt. En l'absence d'amélioration clinique après trois semaines de traitement, il est nécessaire de vérifier si le patient doit suivre le traitement prescrit en mesurant le taux de médicament dans le sang. Si le patient prend consciencieusement le médicament, alors en l'absence d'une amélioration notable après 4-8 semaines devrait penser à changer le médicament.

Atypique neroleptiki

Avec l'inefficacité des neuroleptiques typiques, les médicaments de choix sont des antipsychotiques atypiques. De ce groupe, quatre médicaments sont les plus couramment utilisés: la clozapine, la rispéridone, l'olanzapine et la quétiapine.

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Clozapine

Il est recommandé de l'utiliser lorsque, avec l'aide de neuroleptiques typiques, il n'est pas possible d'obtenir l'effet désiré, soit en raison de la faible efficacité du médicament, soit en raison d'effets secondaires graves. La clozapine reste le seul médicament dont la capacité à surmonter la résistance au traitement de la schizophrénie, établie selon des critères stricts, est considérée comme prouvée.

Malgré l'efficacité clinique significative de la clozapine, tous les patients ne l'utilisent pas pour améliorer l'adaptation sociale et réduire le coût du maintien des patients, surtout au cours de la première année de traitement. Cela peut s'expliquer en partie par le fait que la clozapine est habituellement prescrite aux patients qui sont difficiles à traiter et passent beaucoup de temps dans les hôpitaux psychiatriques. En outre, il est utilisé par un cercle restreint de psychiatres habitués à travailler avec. D'autres études montrent qu'un traitement prolongé par la clozapine est rentable en termes de rentabilité.

La stratégie optimale pour l'application de la clozapine est une augmentation progressive de la dose. L'effet peut être attendu en prenant le médicament à une dose de 200-600 mg / jour. Seulement avec une bonne tolérance de la dose de médicament peut être augmentée au-dessus de 600 mgs / jours. Il n'est pas recommandé d'augmenter la dose de clozapine avec l'apparition de contractions myocloniques, qui peuvent servir de précurseurs des crises d'épilepsie. Chez les patients qui répondent à la clozapine, l'amélioration survient habituellement dans les 8 semaines suivant l'atteinte de la dose optimale.

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Risperidone

Risperidone supprime efficacement les symptômes positifs de la schizophrénie. En outre, en prescrivant le médicament à une dose allant jusqu'à 6 mg / jour, le risque de développer des troubles extrapyramidaux n'est pas plus élevé que celui du placebo. Cependant, à une dose de 10 mg / jour ou plus, le médicament provoque des troubles extrapyramidaux, et cet effet secondaire est dose-dépendant. Ainsi, des doses faibles et élevées de rispéridone peuvent avoir un effet clinique différent. Il n'y a aucune preuve que des doses élevées de rispéridone (8 mg / jour ou plus) sont plus efficaces, donc pour la plupart des patients, une dose de 2 à 6 mg / jour est considérée comme optimale.

Bien qu'il existe des preuves que la rispéridone est plus efficace que l'halopéridol, la question reste de savoir si elle présente des avantages par rapport aux neuroleptiques typiques dans la résistance de la schizophrénie au traitement établi selon des critères clairs. Bien que l'on ait signalé des cas de rispéridone améliorant l'état de patients qui auparavant ne répondaient pas bien au traitement, ces études étaient ouvertes ou rétrospectives et n'ont pas été surveillées.

Dans l'une de ces études, il a été montré que dans le traitement des patients chroniques, la rispéridone n'est pas inférieure à l'efficacité de la clozapine. Cependant, dans ce travail, les patients n'étaient pas divisés sur la base de la résistance à la thérapie, en outre, l'étude n'était pas assez étendue pour comparer correctement l'efficacité des deux médicaments.

Il est fermement établi que la rispéridone est inefficace chez les patients résistants à la clozapine. Mais il existe des rapports sur sa capacité à améliorer la qualité de vie et à réduire la durée de l'hospitalisation chez les patients résistants au traitement. Parce que la rispéridone est beaucoup plus sûre que la clozapine et mieux tolérée que les antipsychotiques typiques, il est recommandé aux patients résistants de prescrire de la rispéridone avant de passer à la clozapine.

Olanzapine

Proche de la clozapine pour l'action pharmacologique et efficace dans la schizophrénie, pouvant être traité avec des neuroleptiques. Il provoque rarement des troubles extrapyramidaux que les neuroleptiques typiques, et l'acathisie lorsqu'il est traité avec le médicament se produit à la même fréquence que le placebo. Dans un essai clinique ouvert, l'olanzapine était efficace chez une proportion de patients résistants de manière fiable à un traitement antipsychotique. Cependant, dans une étude en double aveugle, ce résultat n'a pu être confirmé; il n'y avait qu'une diminution du niveau d'anxiété et de dépression. À la dose la plus efficace (15-25 mg / jour), l'olanzapine est significativement mieux tolérée que la chlorpromazine. L'olanzapine peut être administrée à des patients résistants aux neuroleptiques typiques, mais il est peu probable qu'elle améliore de manière significative le statut des patients résistants à la rispéridone.

Kéranine

A une affinité plus élevée pour la sérotonine (5-HT1A) que pour les récepteurs de la dopamine. C'est un antipsychotique avec une activité relativement faible. Le plus grand effet est dans la dose de 300-450 mgs / jours, comme la clozapine. Le médicament est plus sûr que les neuroleptiques typiques, et la probabilité de développer des troubles extrapyramidaux (y compris l'akathisie) lorsqu'il est utilisé n'est pas plus élevée que celle du placebo.

Dans le cas de Vvedepin, les patients résistants au traitement, les points suivants doivent être gardés à l'esprit.

1. La résistance à la thérapie est déterminée par la présence de troubles psychotiques persistants ou d'autres manifestations psychopathologiques difficiles à contrôler.
2. La résistance à la thérapie est un spectre de conditions, et les patients qui sont absolument résistants (réfractaires) au traitement constituent la partie la plus lourde de ce spectre.
3. La clozapine est le médicament antipsychotique le plus efficace chez les patients résistants au traitement.
4. Bien que les neuroleptiques de la nouvelle génération soient plus sûrs que la clozapine et les antipsychotiques typiques, leur efficacité chez les patients résistants au traitement n'est pas définitivement déterminée.

Traitement de la schizophrénie par d'autres méthodes

Si le traitement traditionnel de la schizophrénie n'a pas réussi, il devrait être traité avec des thérapies alternatives. Ceux-ci comprennent les médicaments auxiliaires, la réserpine et la thérapie électroconvulsive (ECT). Puisque l'efficacité de ces méthodes ne peut être considérée comme prouvée, elles ne peuvent être utilisées que dans certaines situations.

Préparations au lithium

L'ajout de la préparation au lithium permet à certains patients atteints de schizophrénie de surmonter la résistance au traitement. Pour évaluer l'efficacité du lithium, un cours d'essai de 4 semaines est suffisant. Bien que le lithium soit plus efficace chez les patients souffrant de troubles affectifs, son but donne également un résultat positif dans d'autres catégories de patients. Selon certains rapports, le lithium réduit l'hostilité chez les patients résistants et peut être particulièrement utile dans la stimulation.

Bien que des études sur l'efficacité du lithium (en tant que médicament auxiliaire) chez des patients atteints de schizophrénie résistante aient donné des résultats positifs, elles ont été menées en petits groupes de patients. Par conséquent, l'efficacité du lithium ne peut être considérée comme prouvée. Veillez à utiliser une combinaison de lithium avec un neuroleptique ou une clozapine typique en raison du risque de délire et d'encéphalopathie.

Anticonvulsivants

La carbamazépine et l'acide valproïque sont efficaces dans le trouble affectif bipolaire avec des manifestations psychotiques. Cependant, ils sont souvent utilisés comme une aide à la schizophrénie. Plusieurs études contrôlées ont démontré l'efficacité incontestable de la carbamazépine en tant qu'adjuvant chez des patients atteints de schizophrénie, mais un petit nombre de patients ont été inclus dans ces études. Les changements positifs, en général, étaient modérés et concernaient davantage des domaines tels que le comportement et l'adaptabilité sociale. La carbamazépine ne peut pas remplacer les neuroleptiques, car elle ne peut empêcher la récidive de la schizophrénie.

La carbamazépine doit être utilisée avec précaution, car elle peut entraîner une désorientation, une ataxie et une agranulocytose. En outre, la carbamazépine est capable de réduire la concentration d'halopéridol dans le sang d'environ 50%. Compte tenu du danger d'hépatite toxique, il faut prendre soin de l'administration d'acide valproïque.

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Benzodiazépines

Il y a plusieurs rapports de l'utilisation de benzodiazepines comme adjuvant dans la schizophrénie résistante au traitement. Des résultats inégaux ont été obtenus: dans certaines études avec un contrôle en double aveugle, l'effet positif des benzodiazépines a été démontré, dans d'autres, leur utilisation était inefficace. Puisque les patients atteints de schizophrénie ont souvent de l'irritabilité et de l'anxiété, il n'est pas surprenant qu'on leur prescrive souvent de la benzodnazépine. Mais attention lors de l'attribution de ces préparations puisque leur utilisation peut entraîner une somnolence permanente, la fatigue, l'ataxie, la toxicomanie, la désinhibition comportementale. En outre, les benzodnazépines peuvent potentialiser l'effet toxique de la clozapine. Les anxiolytiques de la schizophrénie sont principalement utilisés pour le soulagement de l'excitation ou le traitement des symptômes avant-coureurs (les premiers symptômes de récidive) chez les patients qui refusent d'accepter neuroleptiques.

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Antidépresseurs

Chez de nombreux patients atteints de schizophrénie au cours d'un épisode aigu, il existe des manifestations de dépression et, dans la phase chronique, ils sont souvent démoralisés. Les neuroleptiques peuvent aggraver les symptômes de la dépression. Dans le passé, les antidépresseurs étaient rarement utilisés dans la schizophrénie, de peur qu'ils ne provoquent une psychose. La probabilité de cela, apparemment, est insignifiante. En général, l'efficacité des antidépresseurs chez la plupart des patients schizophrènes est très modérée, ils n'éliminent pas l'état de démoralisation. Néanmoins, les patients présentant une dépression persistante ou un épisode dépressif découlant séparément des troubles psychotiques devraient se voir prescrire des antidépresseurs aux doses efficaces les plus faibles. Il existe des preuves de la capacité de la clozapine à influencer positivement l'humeur dépressive et à réduire le risque de suicide.

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Autres traitements pour la schizophrénie

Bien que plusieurs études menées au cours des années précédentes aient montré un effet positif des bêta-bloquants et de la réserpine dans la schizophrénie résistante au traitement, des essais contrôlés de ces médicaments utilisant des critères de diagnostic modernes n'ont pas été réalisés. Ainsi, il n'existe pratiquement aucune preuve de l'efficacité d'une thérapie à long terme avec au moins l'un de ces médicaments.

Des essais contrôlés d'ECT dans la schizophrénie résistante au traitement n'ont également pas été menés. Avant l'introduction de la clozapine, plusieurs études sur l'ECT ont montré qu'elle pouvait être efficace chez les patients résistants aux traitements médicamenteux, bien que cet effet soit plus prononcé chez les patients présentant une petite prescription de la maladie. Deux études ouvertes ont montré que l'ECT peut avoir un effet positif chez les patients résistants à la clozapine. Cependant, la stabilité du résultat obtenu et l'efficacité à long terme de l'ECT n'ont pas été rapportées.

Pour augmenter l'efficacité de la pharmacothérapie antipsychotique, les principes suivants doivent être suivis.

1. Définition exacte de la cible thérapeutique - les symptômes, dont la correction sera dirigée vers le traitement. Les neuroleptiques sont plus efficaces dans le traitement des symptômes positifs de la schizophrénie, qui comprennent des hallucinations, des délires, des troubles de la pensée et un comportement inadéquat. Les médicaments de la nouvelle génération peuvent également affecter les symptômes négatifs, tels que l'isolement social, l'isolement et l'atténuation des affects, surtout s'ils sont causés par des neuroleptiques typiques. La clozapine est particulièrement efficace dans le traitement des patients hostiles et agressifs atteints de psychose. Le choix d'une cible thérapeutique permet d'évaluer plus clairement l'efficacité du médicament.
2. L'évaluation de l'efficacité de l'antipsychotique n'est possible qu'après son rendez-vous aux doses optimales pendant une durée suffisamment longue. Cette règle est particulièrement importante pour respecter l'inclusion dans le régime de traitement des médicaments auxiliaires. Sinon, à l'avenir, il pourrait y avoir des difficultés insurmontables dans la sélection du traitement optimal. Les antipsychotiques typiques sont souvent prescrits à une dose trop élevée, ce qui affecte négativement l'efficacité du traitement (même en cas de psychose aiguë) en raison des effets secondaires et de la faible observance des patients.
3. Il convient de garder à l'esprit que la raison de la résistance apparente au traitement peut être une mauvaise tolérance aux médicaments, un non-respect du schéma de traitement (non-conformité). Un soutien social inadéquat ou un manque de soins psychosociaux peuvent créer l'apparence d'une résistance au traitement. Par conséquent, avant de reconnaître un médicament particulier inefficace, vous devez exclure ces facteurs. Bien que pour la plupart des antipsychotiques, la gamme des doses thérapeutiques ne soit pas exactement établie, il peut être utile de mesurer la concentration du médicament dans le sang, car cela permet de vérifier si le patient prend régulièrement le médicament.
4. Il est nécessaire d'évaluer avec précision l'efficacité de la monothérapie avec l'un ou l'autre médicament avant de passer à une combinaison de médicaments. Le médecin essaye souvent (parfois sous pression externe) de prendre un tel traitement, ce qui sauverait rapidement le patient de toutes ses manifestations psychopathologiques. Mais il faut se rappeler que la capacité à améliorer l'efficacité de la thérapie neuroleptique n'a été prouvée pour aucun des aides. L'hostilité, l'irritabilité, l'insomnie, l'isolement peuvent être une conséquence de la psychose et ne peuvent régresser que dans le contexte d'un traitement antipsychotique efficace.
5. Le choix du médicament est effectué en tenant compte du risque d'effets secondaires extrapyramidaux. Les neuroleptiques de la nouvelle génération sont efficaces à des doses qui ne provoquent pas de complications extrapyramidales chez la plupart des patients. Cela évite les effets secondaires persistants, qui sont la raison de la faible efficacité du traitement.
6. Il est important de maintenir une attitude thérapeutique positive. Chaque année, le choix des antipsychotiques est de plus en plus répandu. Il est nécessaire de soutenir le patient dans la conviction que même avec la maladie mentale la plus sévère, un traitement efficace sera trouvé.
7. Il devrait accorder une attention maximale aux facteurs socio-psychologiques, en protégeant le patient du stress, en contribuant à une compréhension adéquate de la maladie et de sa nature familiale de la maladie - ceci augmente significativement l'efficacité du traitement.

Les antipsychotiques atypiques ont un mécanisme d'action différent de celui des médicaments habituels, de sorte que les médecins doivent tirer le meilleur parti des effets spéciaux de différents groupes de médicaments, en essayant d'aider les patients résistants à la thérapie. À ce jour, la clozapine - le seul médicament qui peut surmonter la résistance thérapeutique. Déterminer l'efficacité d'autres médicaments de nouvelle génération dans le traitement de la schizophrénie, résistant à la thérapie, devrait être dans des études bien planifiées avec un contrôle en double aveugle et l'application de critères clairs pour la sélection des patients.

Élimination des symptômes négatifs de la schizophrénie

Bien que dans la plupart des cas de résistance thérapeutique, l'accent soit mis sur la persistance de symptômes positifs, l'importance des problèmes associés à des symptômes négatifs persistants est de plus en plus reconnue. Dans les études en double aveugle ont montré que la clozapine et d'autres neuroleptiques de nouvelle génération (rispéridone, olanzapine, quetiapine) sont plus efficaces sur les symptômes négatifs que les antipsychotiques typiques. Mais il reste peu clair si ces médicaments affectent directement les symptômes négatifs primaires de la schizophrénie, ou si cet effet est dû à l'affaiblissement d'autres symptômes.

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Traitement des conditions comorbides

Dépression

De nombreux patients atteints de schizophrénie, qui sont traités avec des neuroleptiques typiques, développent des symptômes persistants de dépression après avoir quitté une exacerbation. Dans ces cas, vous devez essayer d'identifier les effets secondaires extrapyramidaux du patient, évaluer la gravité des symptômes négatifs et l'efficacité du traitement. Si ces causes de l'humeur dépressive sont exclues, alors diagnostiquer "dépression postpsychotique" et prescrire des antidépresseurs. Les médicaments de choix dans ces cas sont l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine (ISRS), puisque, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, ils manquent holinoliticheskogo ce qui peut compliquer le rétablissement des patients et des soins. En outre, avec un surdosage d'ISRS, le risque de décès est inférieur à celui des antidépresseurs traditionnels.

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Addiction

Beaucoup de personnes atteintes de schizophrénie à long terme ou de psychose schizophrénique développent une dépendance. Ces patients doivent être reconnus et traités en temps opportun. Beaucoup d'entre eux ont un programme efficace "12 étapes". Il est important de le combiner avec l'utilisation d'antipsychotiques, qui aident à maintenir la rémission chez les patients. Étant donné que la toxicomanie augmente le risque de développer une dyskinésie tardive, ces patients devraient prescrire des antipsychotiques atypiques dans la mesure du possible.

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Nolidypsy psychogène

Les patients atteints de psychoses chroniques souffrent souvent de polydipsie psychogène. Ce trouble semble survenir une deuxième fois, en raison d'un dysfonctionnement dans le cerveau des mécanismes qui suppriment le sentiment de soif, et souvent ne se prête pas à une thérapie comportementale. La polydipsie psychogène est une complication potentiellement dangereuse, car elle peut entraîner une altération de la fonction rénale et cardiaque. Dans ce cas, les médicaments de choix sont des neuroleptiques ayant une action cholinolytique minimale, par exemple la rispéridone ou le sertindole. En l'absence d'effet, l'administration de clozapine, qui peut être utile dans la polydipsie psychogène chronique, est possible, en réduisant, d'une part, les symptômes psychotiques, et d'autre part, la consommation d'eau.

Non-respect de la prescription d'un médecin par un patient (incompétence des patients)

Les patients atteints de schizophrénie à long terme et de psychose ressemblant à la schizophrénie ont du mal à suivre les instructions du médecin. Étant donné que bon nombre d'entre eux ne sont pas en mesure d'évaluer adéquatement leur état, ils arrêtent souvent leurs rendez-vous chez le médecin. La cause du non-respect des prescriptions peut être des effets secondaires et l'absence d'effet thérapeutique évident pour le patient. Si l'on soupçonne que le patient a cessé de se conformer au régime de traitement, il est nécessaire de le soumettre à un examen approfondi pour révéler des manifestations même minimes de troubles extrapyramidaux et d'akathisie. Souvent, ces symptômes, qui ne sont pas perceptibles lors de l'examen, peuvent fortement perturber le patient. Leur thérapie active augmente significativement la compliance. Pour éviter le développement de troubles extrapyramidaux, une correction prudente de la dose d'un antipsychotique peut être nécessaire, ce qui permet de préserver l'effet antipsychotique, mais en minimisant les effets secondaires. Parmi les médicaments de nouvelle génération, le plus faible risque de complications extrapyramidales, en plus de la clozapine, est caractéristique du sertindole et de la quétiapine. L'olanzapine et la rispéridone peuvent causer des troubles extrapyramidaux (bien que dans une moindre mesure que les neuroleptiques typiques), ce qui nécessite un suivi régulier de l'état des patients. En particulier, la probabilité de développer des complications extrapyramidales lors de l'utilisation de la rispéridone devient significative si sa dose dépasse 8 mg / jour.

Si les patients ne suivent pas les recommandations, malgré l'absence d'effets secondaires, il est recommandé de prescrire un médicament-dépôt. Actuellement, deux médicaments de ce type sont utilisés: le décanoate d'halopéridol et le décanoate de fluphénazine. Haloperidol Decanoate est prescrit dans une dose de 25-100 mg par voie intramusculaire une fois toutes les 4 semaines. Bien que le traitement commence parfois par une dose plus élevée, la tolérance du médicament est plus élevée si sa dose ne dépasse pas 100 mg. Fluphenazine Decanoate est prescrit dans une dose de 25-50 mg par voie intramusculaire une fois toutes les 3-4 semaines. Lors de l'utilisation de préparations à base de dépôt, il est nécessaire d'examiner soigneusement le patient pour rechercher des troubles extrapyramidaux et d'essayer de trouver la dose minimale efficace (Schooler, 1996).

Effets secondaires persistants

Si le patient développe une bradykinésie persistante ou une rigidité musculaire, la dose de neuroleptique semble trop élevée et doit être réduite. Si ces symptômes persistent après une réduction de la dose, le médicament pris par le patient doit être remplacé par un neuroleptique d'une autre classe. Si le patient est traité avec un neuroleptique typique, il est recommandé de passer à l'un des médicaments atypiques. La bradykinésie et la rigidité musculaire peuvent régresser dans les quelques mois qui suivent le retrait d'un neuroleptique typique, puisque le médicament continue de se libérer lentement du «dépôt». Par conséquent, il est important d'expliquer au patient qu'après le passage à un nouveau médicament, des améliorations ne peuvent être attendues qu'après quelques semaines.

De même, avec l'akathisie persistante, vous devriez essayer de réduire la dose de neuroleptique prise, mais avant - pour savoir si elle ne dépasse pas la dose minimale efficace. Si l'acathisie persiste, l'ajout de propranolol ou d'un autre bêta-bloquant peut aider. Parfois, il est logique de passer à un médicament antipsychotique d'une autre classe, y compris d'un neuroleptique atypique à l'autre. Si et comme il n'est pas possible de corriger l'akathisie, il est conseillé d'administrer de la clozapine.

Les patients prenant des antipsychotiques éprouvent souvent des problèmes dans la sphère sexuelle, par exemple, ils ont un manque de lubrification ou d'impuissance. Les femmes peuvent souffrir d'aménorrhée ou de dysménorrhée. Chez les hommes, comme chez les femmes, la galactorrhée, la sensibilité et l'enflure des glandes mammaires sont possibles. érection réduite et violation de la lubrification, des rapports sexuels douloureux peuvent être dus et la prise de médicaments avec une activité grave holinoliticheskoy - avec ces complications ne peuvent pas faire face en réduisant la dose ou de prescrire une activité holinoliticheskoy minimum. Les médicaments ayant des propriétés adréno-bloquantes sévères peuvent également causer des troubles dans la région génitale. Ainsi, il a été rapporté sur la violation de l'éjaculation sur le fond du traitement avec la thioridazine; probablement le même peut être causé par d'autres neuroleptiques. Dans de tels cas, une réduction de la dose du médicament est également montrée, et si cette mesure est inefficace, le médicament est changé. Gonflement et sensibilité des seins, des troubles menstruels peuvent être associés à une augmentation du taux de prolactine, qui est causée par la réception des neuroleptiques, bloquant efficacement les récepteurs de la dopamine. Des complications similaires sont observées lors de l'utilisation d'antipsychotiques typiques, en particulier des médicaments à haut potentiel, et lors de la prise de rispéridone. Bien que dans ce cas, une réduction de la dose du médicament puisse aider, il s'avère souvent qu'il est nécessaire de passer à une classe différente de médicament.