Zemplar

Zemplar est un régulateur des processus d’échange de calcium et de phosphore.

Les indications Zemplar

Il est indiqué dans le traitement et la prévention de la forme secondaire de l'hyperparathyroïdie, qui se développe avec des pathologies rénales de grade 3 ou 4 (forme chronique), ainsi qu'avec des pathologies rénales chroniques de grade 5 chez les patients subissant des procédures de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulaire de décharge

Disponible sous forme de capsules. Une plaquette contient 7 capsules. Une boîte contient 4 plaquettes alvéolées.

[ 3 ], [ 4 ]

Pharmacodynamique

Le paricalcitol est un analogue artificiel du calcitrol, un calciférol bioactif. Sa structure présente des modifications du cycle de type A (19-nor) et de la chaîne latérale de type D2, responsables de sa sélectivité organique et tissulaire. Le paricalcitol active sélectivement les récepteurs du calciférol (PBD) dans les glandes parathyroïdes, sans augmenter l'activité intestinale des PBD, et n'affecte pas activement le processus de résorption osseuse.

De plus, le principe actif active les récepteurs calciques des glandes parathyroïdes, ce qui réduit le taux de PTH (en inhibant la prolifération des cellules parathyroïdiennes et en affaiblissant la sécrétion et la liaison de la PTH). Il a peu d'effet sur les taux de phosphore et de calcium, mais agit directement sur les cellules du tissu osseux. Il stabilise l'homéostasie calcium-phosphore et corrige les taux pathologiques de PTH. Le paricalcitol permet ainsi de prévenir et de traiter les maladies osseuses (dues à des troubles métaboliques liés aux pathologies rénales chroniques).

Dans la forme secondaire d'hyperparathyroïdie, une augmentation des taux de PTH est observée en raison d'un taux insuffisant de calciférol, la forme active de cette vitamine. Cette vitamine est synthétisée par la peau et est absorbée par l'organisme avec l'alimentation. Le calciférol subit une hydroxylation séquentielle dans les reins et le foie, puis est converti en une forme active qui interagit avec les récepteurs du calciférol. Sa forme active est le 1,25 (OH) 2D3. Il active la fonction des récepteurs de cette vitamine dans l'intestin, en association avec les glandes parathyroïdes, et également dans le tissu osseux, notamment au niveau des reins (ce qui permet de maintenir le fonctionnement des glandes parathyroïdes et l'homéostasie calcium-phosphore), ainsi que dans de nombreux autres tissus, notamment les cellules immunitaires, l'endothélium et la prostate. L'activation des récepteurs est essentielle pour une formation adéquate du tissu osseux. En cas de pathologies rénales, l'activation du calciférol est inhibée, ce qui entraîne une augmentation du taux de PTH, un trouble de l'homéostasie du phosphore avec le calcium et le développement d'une forme secondaire d'hyperparathyroïdie.

Une diminution de l'indicateur 1,25(OH)2D3 survient aux premiers stades de la pathologie rénale chronique. Ce symptôme, associé à une augmentation de l'activité des indicateurs de PTH (ils sont souvent précurseurs des variations des indicateurs de phosphore et de calcium sériques), provoque une modification du métabolisme osseux et peut entraîner l'apparition d'une ostéodystrophie rénale.

Chez les personnes atteintes de pathologies rénales chroniques, une diminution des taux de PTH a un effet positif sur le fonctionnement de la PAL osseuse, ainsi que sur la dysplasie fibreuse et le métabolisme osseux. Parallèlement, un traitement par calciférol actif peut augmenter les taux de phosphore et de calcium. L'action sélective de la substance active sur les récepteurs du calciférol permet une diminution efficace des taux de PTH et une stabilisation du métabolisme osseux. Ainsi, les conséquences d'une activation insuffisante des récepteurs du calciférol sont prévenues, sans impact significatif sur les taux de phosphore et de calcium.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pharmacocinétique

Le paricalcitol est bien absorbé: chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue moyenne était d'environ 72 % après administration orale à une dose de 0,24 µg/kg et le pic de concentration plasmatique était de 0,63 ng/mL, atteint après 3 heures. L'ASC0-∞ est de 5,25 ng·h/mL.

La biodisponibilité absolue moyenne du principe actif chez les patients sous dialyse péritonéale ou hémodialyse est respectivement de 86 % et 79 %. L'effet de l'alimentation sur ces paramètres a également été étudié chez des volontaires; il a été constaté qu'ils restent inchangés, ce qui permet de prendre le médicament indépendamment des repas.

Chez les volontaires, la concentration maximale et l'ASC0-∞ ont augmenté proportionnellement en cas d'utilisation du médicament à des doses de 0,06 à 0,48 μg/kg. Suite à une utilisation répétée quotidienne ou trois fois par semaine, la concentration d'équilibre est atteinte en 7 jours, puis ne change plus. Parallèlement, en cas d'utilisation quotidienne répétée par des personnes atteintes de pathologies rénales chroniques de stade 4, l'ASC0-∞ diminue légèrement par rapport à une dose unique du médicament.

Le principe actif est synthétisé activement avec les protéines plasmatiques (> 99 %). Après une dose de 0,24 µg/kg, le volume de distribution chez les volontaires testés était de 34 litres. Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique, la valeur moyenne est d'environ 44 à 46 litres après la prise du médicament à raison de 4 µg (stade 3) et 3 µg (stade 4).

Après administration orale d'une dose de 0,48 µg/kg, la majeure partie de la substance est métabolisée, et seulement 2 % sont excrétés sous forme inchangée par voie intestinale. Aucun résidu de médicament n'est observé dans les urines. Environ 70 % des produits de dégradation sont excrétés par voie intestinale et 18 % par voie rénale.

L'effet systémique est en grande partie dû à la molécule mère. Deux produits de dégradation mineurs du paricalcitol (le 24(R)-hydroxyparicalcitol et un autre non identifié) sont retrouvés dans le plasma. Le 24(R)-hydroxyparicalcitol n'est pas aussi efficace que le paricalcitol pour inhiber la PTH.

Des tests in vitro démontrent que le paricalcitol est métabolisé par de nombreuses enzymes extrahépatiques et hépatiques, dont le CYP24 mitochondrial, ainsi que des éléments du CYP3A4 avec l'UGT1A4. Les produits de dégradation identifiés sont des substances formées après 24(R)-hydroxylation, ainsi que par glucuronidation directe et 24,26- et 24,28-dihydroxylation.

L'excrétion du principe actif s'effectue généralement par voie hépatobiliaire. La demi-vie moyenne chez les volontaires était de 5 à 7 heures lors de l'utilisation du médicament à une dose de 0,06 à 0,48 µg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosage et administration

Prendre par voie orale, indépendamment de la prise alimentaire.

En cas de pathologies rénales chroniques de stade 3 ou 4.

Le médicament doit être pris une fois par jour ou trois fois par semaine.

En cas d'utilisation du médicament trois fois par semaine, il est recommandé de ne pas en boire plus d'un jour sur deux. En moyenne, les doses hebdomadaires sont les mêmes, que le médicament soit utilisé quotidiennement ou trois fois par semaine. Bien que les schémas d'administration soient très similaires quant à leur profil d'action, le schéma quotidien reste préférable, car il est plus adapté aux patients et réduit le risque de dérogation accidentelle au schéma posologique prescrit par le médecin.

Pour les pathologies rénales (forme chronique) stade 5.

Prescription: trois fois par jour pendant 7 jours – 1 capsule par jour.

Utiliser Zemplar pendant la grossesse

Il n'existe aucune étude concernant l'utilisation du médicament chez la femme enceinte. Il n'existe pas non plus d'information sur le passage du principe actif dans le lait maternel.

Pendant la grossesse, l’utilisation de médicaments n’est autorisée que dans les situations où le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur la possibilité de développer des réactions indésirables chez le fœtus.

S’il est nécessaire de prendre le médicament pendant la période d’allaitement, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

Contre-indications

Parmi les contre-indications du médicament:

• intolérance à l’un des composants du médicament;
• le patient souffre d’hypervitaminose D;
• hypercalcémie;
• utilisation combinée avec des phosphates ou des dérivés de la vitamine D;
• enfants de moins de 18 ans (car il n’existe pas d’expérience d’utilisation dans la catégorie de patients mentionnée ci-dessus).

La prudence est de mise en cas d'association avec des glycosides cardiaques.

[ 13 ]

Effets secondaires Zemplar

L’effet indésirable le plus courant chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique de stade 3 ou 4 est une éruption cutanée.

Des essais cliniques ont montré que le groupe de patients ci-dessus peut également ressentir les effets indésirables suivants:

• Généralités: Les allergies se développent rarement;
• organes du système nerveux: les étourdissements surviennent rarement;
• organes du système digestif: bouche sèche, gastrite, ainsi que des symptômes dyspeptiques, une constipation, un déséquilibre des taux de transaminases hépatiques apparaissent rarement;
• peau: des éruptions cutanées surviennent souvent, plus rarement – urticaire et démangeaisons;
• Système musculaire et osseux: les crampes musculaires des jambes sont rares;
• organes sensoriels: les troubles des papilles gustatives se développent rarement.

Les essais cliniques de phase 3 ont montré que les personnes atteintes d’une maladie rénale chronique de stade 5 peuvent ressentir les effets secondaires suivants:

• organes du système digestif: diarrhée, anorexie et, en plus, troubles gastro-intestinaux se développent souvent;
• troubles nutritionnels et métaboliques: une hypo- ou une hypercalcémie survient souvent;
• peau: l’acné apparaît souvent;
• organes du système nerveux: des étourdissements surviennent souvent;
• autres: des douleurs mammaires se développent souvent.

Surdosage

En cas de surdosage médicamenteux, une hypercalciurie, une hypercalcémie ou une hyperphosphatémie peuvent se développer, ainsi qu'une diminution significative de la sécrétion de PTH. La consommation de phosphore et de calcium à fortes doses associée à l'utilisation de paricalcitol peut entraîner des troubles similaires.

En cas de surdosage aigu accidentel, des soins d'urgence sont nécessaires. En cas d'ingestion d'une dose importante du médicament sur une courte période, des vomissements ou un lavage gastrique peuvent être pratiqués afin d'empêcher une absorption ultérieure du principe actif. Si le médicament passe par l'estomac, il peut être rapidement excrété par l'intestin grâce à de l'huile de vaseline. De plus, il est nécessaire de déterminer la concentration d'électrolytes dans le sérum (notamment le calcium), ainsi que le taux d'excrétion urinaire du calcium, et de surveiller simultanément les variations de l'ECG, car elles peuvent être dues à une hypercalcémie. Cette surveillance est indispensable chez les personnes prenant des digitaliques.

Dans de telles situations, il est nécessaire d'arrêter les compléments alimentaires contenant du calcium et de suivre un régime alimentaire incluant des produits à faible teneur en calcium. Le paricalcitol ayant un effet à court terme, les méthodes décrites ci-dessus peuvent suffire à soulager la maladie. Cependant, pour traiter une forme sévère d'hypercalcémie, des médicaments tels que le GCS et les sels d'acide orthophosphorique peuvent être nécessaires, ainsi qu'une diurèse forcée.

[ 14 ]

Interactions avec d'autres médicaments

Selon les résultats des tests in vitro, à une concentration du principe actif allant jusqu'à 50 nM (21 ng/ml) (soit près de 20 fois supérieure aux valeurs observées après la prise du médicament à la dose maximale étudiée), il ne ralentit pas l'activité des CYP3A et CYP1A2, ni celle des CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8, ni celle des CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Des tests sur des cultures d'hépatocytes frais (valeurs allant jusqu'à 50 nM) ont multiplié par deux environ l'activité des CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A, et par 6 à 19 fois sous l'influence d'inducteurs de ces isoenzymes. Par conséquent, le principe actif du médicament ne devrait pas induire ni inhiber la clairance des médicaments métabolisés par les enzymes susmentionnées.

Un test croisé a été réalisé chez des volontaires sains afin d'identifier les interactions entre Zemplar (16 µg) et l'oméprazole (40 mg par voie orale). Aucune modification de la pharmacocinétique du médicament n'a été observée avec cette association.

En association avec le kétoconazole, les volontaires ne présentent que des variations minimes de la concentration maximale de paricalcitol, et l'ASC0-∞ est multipliée par deux environ. La demi-vie moyenne du paricalcitol est de 9,8 heures, et de 17 heures en cas d'association avec le kétoconazole. Zemplar doit être associé avec prudence à ce médicament et à d'autres inhibiteurs du CYP3A4.

[ 15 ]

Conditions de stockage

Le médicament est conservé dans des conditions normales de conservation, hors de portée des jeunes enfants. La congélation est interdite. La température doit être comprise entre 15 et 25 °C.

Durée de conservation

Zemplar peut être utilisé pendant 2 ans à compter de la date de sortie du médicament.