Zeptol

Zeptol est un anticonvulsivant.

Les indications Zeptol

Indiqué pour l'élimination de:

• crises d'épilepsie focales simples ou complexes (avec ou sans perte de connaissance) avec ou sans généralisation secondaire;
• forme généralisée de crises tonico-cloniques;
• attaques de types mixtes de convulsions.

Le médicament est utilisé à la fois en monothérapie et en traitement combiné.

Il est utilisé pour traiter les stades aigus des syndromes maniaques, ainsi que comme traitement d'appoint du trouble bipolaire (en prévention d'une éventuelle exacerbation ou pour atténuer la gravité des manifestations d'une maladie exacerbée). Il est également prescrit pour:

• syndrome de sevrage;
• forme idiopathique de névralgie du trijumeau, ainsi que la même pathologie, mais dans le contexte de la sclérose en plaques (typique ou atypique);
• forme idiopathique de névralgie dans la région du nerf glossopharyngien.

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Formulaire de décharge

Disponible sous forme de comprimés, 10 unités par plaquette. Un paquet contient 10 plaquettes alvéolées.

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Pharmacodynamique

Lors de l'utilisation de la carbamazépine en monothérapie, les épileptiques (en particulier les adolescents et les enfants) développent un effet psychotrope. Ce médicament a un effet positif partiel sur les manifestations de dépression et d'anxiété, et réduit également l'agressivité et l'irritabilité du patient. Des études ont démontré que l'efficacité de la carbamazépine sur les données psychomotrices et les fonctions cognitives varie en fonction de la dose, mais qu'elle est soit discutable, soit négative. D'autres tests ont montré un effet positif sur des indicateurs tels que la capacité d'apprentissage, l'attention et la mémoire.

En tant que médicament neurotrope, la carbamazépine est efficace dans diverses pathologies neurologiques: elle soulage par exemple les crises de douleur liées à la névralgie du trijumeau secondaire ou idiopathique. Parallèlement, elle est utilisée pour soulager les douleurs neurogènes associées à des troubles tels que la paresthésie post-traumatique, le tabès spinal et la névralgie post-herpétique.

En cas de syndrome de sevrage, le médicament contribue à augmenter le seuil de convulsions (il est abaissé chez une personne dans cet état) et atténue également les symptômes cliniques de la pathologie: tremblements, excitabilité accrue et troubles de la marche. Chez les personnes atteintes de diabète insipide, la carbamazépine réduit la sensation de soif et la diurèse.

L'efficacité du médicament comme psychotrope dans les formes affectives a été confirmée: il permet d'éliminer les stades aigus des syndromes maniaques et d'entretenir le trouble bipolaire (de type maniaco-dépressif; on utilise à la fois des monothérapies et des associations avec des médicaments à base de lithium, des antidépresseurs ou des neuroleptiques). De plus, le Zeptol est efficace dans les formes maniaques ou schizo-affectives de psychose (association avec des neuroleptiques) et dans la phase aiguë de la forme polymorphe de la schizophrénie. Cependant, le mécanisme d'action du principe actif du médicament n'est pas entièrement élucidé.

La carbamazépine normalise l'état membranaire des terminaisons nerveuses surexcitées, ralentit la récurrence des décharges neuronales et inhibe le mouvement synaptique des influx excitateurs. Il a été démontré que le principal mécanisme d'action du médicament est la prévention de la reformation des canaux sodiques potentiel-dépendants dans les neurones dépolarisés, par blocage de ces canaux. Les propriétés antiépileptiques du médicament sont principalement dues au ralentissement de la libération du glutamate et à la stabilisation de l'état des membranes neuronales. L'effet antimaniaque est dû à la suppression du métabolisme de la noradrénaline et de la dopamine.

Pharmacocinétique

Après la prise du médicament, l'absorption est presque complète, mais plutôt lente. Avec un seul comprimé, la concentration plasmatique maximale est atteinte après 12 heures. Après une dose orale unique de 400 mg, la concentration maximale moyenne est d'environ 4,5 µg/ml.

L’apport alimentaire n’a pas d’effet significatif sur l’étendue et le taux d’absorption.

La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 1 à 2 semaines (ce délai dépend des paramètres métaboliques du patient: auto-induction du système enzymatique hépatique par le principe actif, ainsi que de l'hétéroinduction par d'autres médicaments utilisés en association avec Zeptol; ainsi que de la dose, de la durée du traitement et de l'état de santé du patient). Il existe des différences interindividuelles significatives dans les paramètres de concentration constante au sein de la plage médicamenteuse: en règle générale, ils fluctuent entre 4 et 12 µg/ml (ou 17 à 50 µmol/l). Les paramètres de la carbamazépine-10,11-époxyde (un produit de dégradation pharmacologiquement actif) sont environ 30 % supérieurs à ceux de la carbamazépine.

Après absorption complète du médicament, le volume de distribution apparent est de 0,8 à 1,9 l/kg. Le principe actif traverse le placenta. La synthèse de la substance avec les protéines plasmatiques est d'environ 70 à 80 %. La concentration de carbamazépine inchangée dans le liquide céphalorachidien, et avec lui dans la salive, correspond à la proportion du composant non liée aux protéines plasmatiques (environ 20 à 30 %). Le lait maternel contient environ 25 à 60 % de la substance (pourcentage par rapport aux valeurs plasmatiques).

Le principe actif est métabolisé dans le foie, souvent par la voie époxyde. Les principaux produits de dégradation sont formés au cours de ce processus: le dérivé 10,11-transdiol avec son conjugué et l’acide glucuronique. La principale isoenzyme favorisant la biotransformation du principe actif en carbamazépine-10,11-époxyde est l’hémoprotéine de type P450 ZA4. Parallèlement, des réactions métaboliques génèrent un produit de dégradation mineur: le 9-hydroxy-méthyl-10-carbamoyl acridan. Après une administration orale unique du médicament, environ 30 % de la carbamazépine se retrouve dans les urines sous forme de métabolites finaux. D’autres voies de biotransformation principales de la substance contribuent à la formation de divers dérivés monohydroxylés, ainsi que de la carbamazépine N-glucuronide, qui se produit grâce à l’élément UGT2B7.

Après une administration orale unique, la demi-vie moyenne de la substance inchangée est de 36 heures; en cas d'administration répétée, elle diminue à 16 à 24 heures en moyenne (en raison de l'auto-induction du système microsomal hépatique), selon la durée du traitement. Chez les personnes prenant simultanément du Zeptol et d'autres inducteurs du même système enzymatique hépatique (par exemple, la phénytoïne ou le phénobarbital), la demi-vie sera de 9 à 10 heures.

La demi-vie plasmatique du produit de dégradation 10,11-époxyde est d'environ 6 heures après une dose orale unique d'époxyde.

Avec une dose unique de 400 mg, 72 % de la substance est excrétée dans les urines et les 28 % restants dans les selles. Environ 2 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 1 % supplémentaire est excrété sous forme de produit de dégradation pharmacoactif, le 10,11-époxyde.

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Dosage et administration

Zeptol est prescrit par voie orale. La posologie quotidienne est généralement divisée en 2 ou 3 prises. Le médicament peut être pris pendant ou après les repas, ou entre les repas (avec un verre d'eau).

Avant de commencer un traitement, les patients potentiellement porteurs de l'allèle HLA-A*3101 doivent, si possible, être testés pour leur présence, car le médicament peut provoquer des effets secondaires graves chez ces personnes.

Dans le processus de traitement de l'épilepsie, il est nécessaire de commencer par une petite dose quotidienne, qui est progressivement augmentée en tenant compte des besoins du patient.

Pour sélectionner la dose requise, il est nécessaire de déterminer au préalable le taux plasmatique de carbamazépine. Ce point est particulièrement important en cas de traitement combiné.

La posologie quotidienne pour un adulte est généralement de 100 à 200 mg (divisée en 1 ou 2 prises) au début. Elle est ensuite progressivement augmentée jusqu'à l'obtention d'une efficacité optimale; la dose habituelle est de 800 à 1 200 mg. Parfois, les patients ont besoin d'une dose quotidienne allant jusqu'à 1 600 ou 2 000 mg.

Pour les enfants, le traitement débute par une dose quotidienne de 100 mg, augmentée de 100 mg par semaine.

La dose quotidienne standard est de 10 à 20 mg/kg (à prendre en plusieurs prises).

Enfants de 5 à 10 ans: 400 à 600 mg (en 2 à 3 prises); enfants de 10 à 15 ans: 600 à 1000 mg (en 2 à 5 prises).

Si possible, il est recommandé de prescrire le médicament en monothérapie, mais en cas d'association avec d'autres médicaments, le même schéma d'augmentation progressive de la posologie est nécessaire (la dose du médicament supplémentaire n'a pas besoin d'être augmentée).

Dans les formes aiguës de syndromes maniaques, ainsi que comme traitement d'entretien du trouble bipolaire, la posologie est comprise entre 400 et 1 600 mg, et entre 400 et 600 mg par jour, à répartir en 2 ou 3 prises. En cas de syndrome maniaque aigu, il est recommandé d'augmenter rapidement la posologie. Toutefois, pour garantir la tolérance nécessaire au traitement d'entretien du trouble bipolaire, la dose doit être augmentée progressivement, par petites doses.

En cas de syndrome de sevrage, la posologie quotidienne moyenne est de 200 mg trois fois par jour. Aux stades sévères de la maladie, la posologie peut être augmentée les premiers jours (par exemple, jusqu'à 400 mg trois fois par jour). En cas de symptômes sévères, le traitement doit être instauré en associant le médicament à des sédatifs-hypnotiques (tels que le clométhiazole ou le chlordiazépoxide), en respectant les posologies indiquées ci-dessus. Après la phase aiguë de la maladie, le médicament peut être utilisé en monothérapie.

Pour la névralgie du trijumeau idiopathique (ou la névralgie de la même région due à la sclérose en plaques (typique ou atypique)) ou au niveau du nerf glossopharyngien: la posologie initiale quotidienne est de 200 à 400 mg (100 mg deux fois par jour chez les personnes âgées). Elle est ensuite augmentée progressivement jusqu'à disparition de la douleur (généralement à raison de 200 mg 3 à 4 fois par jour). La plupart des patients trouvent cette posologie suffisante pour rester en bonne santé, mais une dose de 1 600 mg par jour peut parfois être nécessaire. Une fois la douleur disparue, la posologie doit être progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien minimale nécessaire.

Utiliser Zeptol pendant la grossesse

La prise de carbamazépine par voie orale peut provoquer certains défauts.

Les enfants dont la mère souffre de crises d'épilepsie sont sujets à des problèmes intra-utérins (y compris des malformations congénitales). Un risque accru de tels troubles a été rapporté en raison de la prise de carbamazépine, mais les essais contrôlés de monothérapie ne fournissent aucune preuve convaincante.

En outre, il existe des informations sur l'utilisation du médicament associée à des troubles du développement intra-utérin, ainsi qu'à des malformations congénitales - parmi lesquelles la fente vertébrale et d'autres malformations congénitales (problèmes de développement de la région maxillo-faciale, hypospadias, diverses anomalies cardiovasculaires, etc.).

Les femmes enceintes épileptiques doivent faire preuve d'une prudence particulière lors de la prise de ce médicament. Pendant la durée du traitement, il est nécessaire de respecter les règles suivantes:

• pendant la grossesse qui survient au cours du traitement; au stade de la planification; ou s'il est nécessaire d'utiliser le médicament après la grossesse - il est nécessaire d'évaluer soigneusement le bénéfice possible pour la femme et de le comparer à l'impact négatif potentiel sur le fœtus (en particulier pendant le 1er trimestre);
• pour les femmes en âge de procréer, le médicament est prescrit en tant qu’agent monothérapeutique;
• il est nécessaire de prescrire les doses minimales efficaces, ainsi que de surveiller les niveaux du composant actif dans le plasma;
• Il est nécessaire d’informer les patients que le risque d’anomalies congénitales chez l’enfant augmente, et également de leur offrir la possibilité d’un dépistage prénatal;
• Il est recommandé de ne pas annuler le traitement anticonvulsivant efficace chez les femmes enceintes, car une exacerbation de la pathologie constituera une menace pour la santé de la mère et du fœtus.

Contre-indications

Parmi les contre-indications du médicament:

• intolérance établie à la carbamazépine ou à des médicaments ayant des propriétés chimiques similaires (tricycliques), ainsi qu'à d'autres composants du médicament;
• présence d'un bloc auriculo-ventriculaire;
• antécédents de suppression fonctionnelle de la moelle osseuse;
• antécédents de porphyrie hépatique (par exemple, porphyrie cutanée à un stade avancé, porphyrie intermittente à un stade aigu et également forme mixte de porphyrie);
• enfants de moins de 5 ans;
• association avec des médicaments inhibiteurs de la MAO.

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Effets secondaires Zeptol

Au début du traitement ou suite à une surdose initiale, et chez les personnes âgées, des effets indésirables peuvent survenir. Parmi ces manifestations:

• Organes du SNC: développement de maux de tête ou de vertiges, sensation de faiblesse générale ou de somnolence, développement d'une diplopie ou d'une ataxie;
• tractus gastro-intestinal: vomissements avec nausées;
• allergie cutanée.

Les effets secondaires liés à la dose disparaissent généralement en quelques jours (soit spontanément, soit après une réduction temporaire de la dose du médicament).

Il existe également une possibilité de développer de telles conséquences négatives:

• Organes du système hématopoïétique: développement d'une éosinophilie, d'une leucopénie ou d'une thrombocytopénie; carence en acide folique, apparition d'adénopathies, d'agranulocytose ou de leucocytose, d'anémie ou de ses formes mégaloblastiques, hémolytiques ou aplasiques, ainsi que d'une pancytopénie. Une porphyrie cutanée tardive, un stade aigu de porphyrie intermittente et une forme mixte de cette pathologie sont également possibles, ainsi qu'une réticulocytose ou une forme d'aplasie érythrocytaire.
• Système immunitaire: développement d’une intolérance multiviscérale retardée, accompagnée d’adénopathies, de vascularites, de fièvre et d’éruptions cutanées (outre des symptômes similaires à ceux d’un lymphome, une leucopénie, une arthralgie, une éosinophilie et une hépatosplénomégalie, ainsi qu’une disparition des voies biliaires et des modifications des tests de la fonction hépatique (diverses combinaisons des symptômes ci-dessus sont possibles). Possibilité de troubles d’autres organes (par exemple, poumons, reins et foie ou gros intestin, myocarde et pancréas), développement d’une forme périphérique d’éosinophilie, d’une forme aseptique de méningite, accompagnée de myoclonies, et en plus d’un œdème de Quincke, d’une anaphylaxie ou d’une hypogammaglobulinémie;
• Organes du système endocrinien: prise de poids, gonflement, rétention d’eau, diminution de l’osmolarité plasmatique due à un effet similaire à celui de la vasopressine (ce qui provoque parfois une hyperhydratation, responsable de vomissements, léthargie, maux de tête sévères, troubles neurologiques et confusion) et développement d’une hyponatrémie. De plus, une augmentation du taux de prolactine est observée dans le sang (dans ce cas, des symptômes tels qu’une gynécomastie ou une galactorrhée peuvent se développer, ainsi que des troubles du métabolisme osseux (diminution du taux de calcium avec 25-hydroxycholécalciférol dans le plasma sanguin), entraînant une ostéoporose/ostéomalacie, et parfois une augmentation du taux de cholestérol (notamment des triglycérides et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité);
• Système digestif et métabolisme: carence en folates, perte d’appétit, porphyrie aiguë (forme mixte ou stade aigu de porphyrie intermittente) ou porphyrie non aiguë (stade tardif de porphyrie cutanée);
• troubles mentaux: développement d'hallucinations auditives ou visuelles, état dépressif, apparition d'un sentiment d'anxiété, surexcitation, agressivité, perte d'appétit, exacerbation d'une psychose, manifestation de confusion;
• Organes du système nerveux: sensation de faiblesse générale ou de somnolence, vertiges accompagnés de maux de tête, développement d’une ataxie ou d’une diplopie. Également, troubles de l’accommodation visuelle (par exemple, vision floue), mouvements involontaires anormaux (par exemple, battements d’ailes et tremblements normaux, tics ou dystonie), développement d’un nystagmus. Troubles de la fonction motrice des yeux, dyskinésie orofaciale, troubles de la parole (par exemple, troubles de l’élocution ou dysarthrie), développement d’une neuropathie périphérique, choréoathétose, paresthésie, faiblesse musculaire et parésie. Troubles des papilles gustatives, forme maligne du syndrome des neuroleptiques, ainsi que forme aseptique de méningite, accompagnée d’une forme périphérique d’éosinophilie et de myoclonies.
• organes visuels: trouble de l'accommodation (vision floue), développement de conjonctivite, cataracte, ainsi qu'augmentation de la pression intraoculaire;
• organes auditifs: problèmes d’audition (tels que les acouphènes), sensibilité auditive augmentée/diminuée, problèmes de perception de la hauteur tonale;
• organes du système cardiovasculaire: augmentation/diminution de la pression artérielle, trouble de la conduction cardiaque, développement d'arythmie ou de bradycardie, en plus d'un blocage avec évanouissement, thrombophlébite ou collapsus circulatoire, ainsi que thromboembolie (par exemple, embolie pulmonaire) et insuffisance cardiaque congestive, ainsi qu'exacerbation d'une maladie coronarienne;
• Système respiratoire: sensibilité pulmonaire accrue, dont les symptômes sont dyspnée, fièvre, pneumonie ou pneumopathie;
• tube digestif: nausées sévères, sécheresse buccale, ainsi que vomissements, constipation ou diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite, inflammation de la langue ou stomatite;
• Système digestif: augmentation du taux de GGT (due à l'induction d'enzymes hépatiques), souvent sans conséquence clinique, ainsi que du taux de phosphatases alcalines dans le sang et, parallèlement, du taux de transaminases hépatiques. On observe également l'apparition de divers types d'hépatites (cholestatique, hépatocellulaire, granulomateuse ou mixte), une insuffisance hépatique ou une disparition des voies biliaires.
• Tissu sous-cutané en contact avec la peau: apparition d'urticaire (parfois sévère) ou de dermatite allergique. On observe également l'apparition d'une érythrodermie ou d'une dermatite exfoliative, de démangeaisons, d'un érythème polymorphe ou d'un syndrome de Stevens-Johnson, d'un érythème polymorphe et nodulaire ou d'une photosensibilité, d'un purpura ou d'acné. On observe également une hypersudation, des troubles de la pigmentation cutanée, une alopécie et un hirsutisme.
• muscles et système squelettique: sensation de faiblesse ou de douleur dans les muscles, apparition de spasmes musculaires, ainsi que d'arthralgies et de troubles du métabolisme osseux;
• organes du système urinaire: insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal (tel qu'une hématurie avec albuminurie ou oligurie, ainsi qu'une azotémie ou une augmentation des taux d'urée), rétention urinaire ou, au contraire, fréquence accrue de ce processus, et, en outre, néphrite interstitielle;
• système reproducteur: développement de l'impuissance, ainsi que troubles de la spermatogenèse (une diminution de la motilité ou de la quantité des spermatozoïdes est observée);
• général: sensation de faiblesse;
• Résultats des tests: modifications de la fonction thyroïdienne – diminution des taux de L-thyroxine (tels que T3 et T4, ainsi que FT4) et des taux de thyrotropine (n'a souvent pas d'effet notable sur le corps).

Surdosage

Parmi les principaux symptômes qui se développent à la suite d’une surdose de drogue figurent des lésions du système respiratoire, du système nerveux central et du système cardiovasculaire:

• SNC: dépression du SNC – apparition de désorientation, de sensations d'excitation ou de somnolence, perte de conscience, détérioration de la vision, apparition d'hallucinations. À cela s'ajoutent un état comateux, des troubles de l'élocution, un nystagmus et une dysarthrie, ainsi qu'une dyskinésie et une ataxie. L'apparition d'une hyperréflexie (initialement), puis d'une hyporéflexie, de troubles psychomoteurs et de convulsions, ainsi que d'une hypothermie, de myoclonies et d'une mydriase sont possibles.
• système respiratoire: œdème pulmonaire, suppression de la fonction respiratoire;
• Système cardiovasculaire: apparition d'une tachycardie, augmentation/diminution de la pression artérielle, troubles de la conduction, avec élargissement supplémentaire du complexe QRS. Perte de connaissance/évanouissement dû à un arrêt cardiaque;
• zone du tube digestif: rétention alimentaire dans l’estomac, vomissements et détérioration de la motilité du gros intestin;
• Structure osseuse et muscles: des cas isolés de rhabdomyolyse, qui surviennent en raison des effets toxiques de la carbamazépine, ont été rapportés;
• organes urinaires: développement d'une anurie ou d'une oligurie, rétention d'eau ou d'urine. Une hyperhydratation peut se développer, liée à l'effet du principe actif du médicament sur l'organisme (effet similaire à celui de la vasopressine);
• analyses de laboratoire: développement d'une hyponatrémie; une hyperglycémie ou une acidose métabolique peuvent également survenir et, en outre, la fraction musculaire de créatine kinase peut augmenter.

Il n'existe pas d'antidote thérapeutique spécifique. Le traitement initial dépend de l'état du patient et peut nécessiter une hospitalisation. Les taux plasmatiques de carbamazépine doivent être mesurés pour confirmer l'intoxication et évaluer la gravité du surdosage.

Il est nécessaire d'administrer du charbon actif, de provoquer des vomissements et de procéder à un lavage gastrique. En cas d'évacuation tardive du contenu gastrique, un retard d'absorption et une réapparition des signes d'intoxication dès la phase de guérison sont possibles. Il est également nécessaire de traiter les symptômes par des mesures de soutien en soins intensifs. De plus, la fonction cardiaque est surveillée et l'équilibre électrolytique est corrigé.

En cas d'hypotension artérielle, il convient d'administrer de la dobutamine ou de la dopamine. En cas d'arythmie cardiaque, un traitement individuel est mis en place. En cas de convulsions, des benzodiazépines (par exemple, le diazépam) ou d'autres anticonvulsivants (paraldéhyde ou phénobarbital) sont administrés (avec prudence en raison du risque élevé de suppression de la fonction respiratoire). En cas d'hyponatrémie, il est nécessaire de limiter l'apport hydrique et d'utiliser une perfusion lente et prudente de solution de chlorure de sodium (0,9 %). Ces mesures contribuent à prévenir l'œdème cérébral.

L'hémosorption par adsorbants carbonés est également recommandée. La dialyse péritonéale et la diurèse forcée ne donnent pas de résultats.

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Interactions avec d'autres médicaments

L'hémoprotéine de type P450 ZA4 (CYP3A4) est le principal catalyseur enzymatique de la formation du produit de dégradation actif: la carbamazépine-10,11-époxyde. Utilisée en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, elle peut augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine, ce qui peut entraîner des effets indésirables.

L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut augmenter le métabolisme du principe actif de Zeptol, entraînant une diminution potentielle de la concentration sérique de la substance et un affaiblissement de son effet thérapeutique. Par conséquent, à l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, le métabolisme de la carbamazépine peut diminuer, entraînant une augmentation de sa concentration plasmatique.

La carbamazépine est un puissant inducteur du CYP3A4 et d'autres systèmes enzymatiques de phase I et II dans le foie. De ce fait, elle peut réduire les concentrations plasmatiques d'autres médicaments (médicaments dont le métabolisme repose principalement sur l'induction du CYP3A4).

L'époxyde hydrolase microsomale humaine est une enzyme qui favorise la formation du dérivé 10,11-transdiol de la carbamazépine-10,11-époxyde. Associés au Zeptol, les inhibiteurs de l'époxyde hydrolase microsomale humaine peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine-10,11-époxyde.

La structure de la carbamazépine étant similaire à celle des tricycliques, il est interdit d'associer Zeptol aux inhibiteurs de la MAO. L'utilisation de ces derniers doit être interrompue avant le début du traitement par Zeptol (au moins deux semaines à l'avance).

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Conditions de stockage

Le médicament est conservé dans des conditions normales de conservation, hors de portée des jeunes enfants. La température maximale est de 25 °C.

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Durée de conservation

Zeptol peut être utilisé pendant 5 ans à compter de la date de sa production.