Vue actuelle des mécanismes pathogéniques de l'hyperuricémie

La goutte est une maladie tophacée systémique caractérisée par le dépôt de cristaux de monourate de sodium dans divers organes et tissus, et par l'inflammation qui en résulte chez les personnes atteintes d'hyperuricémie d'origine environnementale et/ou génétique. La pathogénèse de la goutte repose sur un trouble du métabolisme de l'acide urique (purines) et une augmentation de la concentration sanguine d'acide urique (UA). Ce métabolisme repose sur son hyperproduction et sa diminution de l'excrétion rénale. Cependant, seulement 10 % des patients atteints de goutte primaire présentent des troubles de la formation endogène d'acide urique. Chez d'autres patients, le principal facteur de formation de l'hyperuricémie est un trouble de l'excrétion rénale d'acide urique.

Outre les lésions du système musculosquelettique, la goutte se caractérise par des manifestations viscérales, dont la néphropathie urique. Cette dernière est une variante de la néphrite tubulo-interstitielle chronique, caractérisée par l'accumulation de cristaux d'acide urique dans l'interstitium, avec développement d'une inflammation secondaire et lésion de l'épithélium de l'appareil tubulaire, entraînant une altération de sa fonction et de ses processus de réabsorption.

Le transport de l'acide urique par les reins est une cascade de quatre processus: filtration glomérulaire, réabsorption quasi-totale de l'acide urique filtré, sécrétion et réabsorption post-sécrétoire dans le tubule proximal. L'urate n'est pas lié aux protéines et est donc librement filtré dans les glomérules. Le taux de sécrétion tubulaire est bien inférieur au taux de réabsorption tubulaire; la contribution de l'urate sécrété à la quantité totale d'urate excrétée est donc faible. Près de 98 à 100 % de l'acide urique filtré est réabsorbé dans le tubule proximal, après quoi 50 % de l'urate filtré est resécrété, puis près de 80 % de l'urate excrété est réabsorbé, et finalement environ 7 à 10 % de l'urate filtré est excrété. Les phases de réabsorption, de sécrétion et de réabsorption post-sécrétoire se déroulent dans le tubule proximal. Les processus de réabsorption et de sécrétion sont réalisés par des molécules spécifiques (transporteurs) situées sur la bordure en brosse de l'épithélium des tubules proximaux.

La plupart des transporteurs d'urate appartiennent à la famille des OAT. La réabsorption tubulaire de l'urate est assurée par un transporteur d'anions organiques (échangeur d'anions urate) identifié comme URAT1 (codé par le gène SLC22A12). Ce transporteur est présent uniquement chez l'homme. De nombreuses études, notamment chez des personnes atteintes d'hyporuricémie familiale, indiquent une mutation du gène SLC22A12 codant pour le transporteur URAT1. Il a été constaté que le probénécide et le pyridinamide (un médicament antituberculeux à effet antiuricosurique) n'ont pratiquement aucun effet sur l'excrétion d'acide urique chez ces patients.

Français En plus d'URAT1, il existe d'autres transporteurs: URATv1, le contre-transporteur sodium-dépendant codé par SLC5A8, les transporteurs d'anions organiques de la famille OAT (OAT1 et OAT3, OAT2 et OAT4), ABCG2 (transporteur d'urate dans les tubules collecteurs), SLC2A3 (contre-transporteur sodium/phosphate des tubules proximaux). OAT2 et OAT4 sont situés sur la membrane apicale des tubules proximaux OAT1 et OAT3 sur sa partie basolatérale, leur fonction principale est l'échange d'anions organiques et de bicarboxylate, mais en même temps, il existe des données sur leur effet sur le transport des urates.

URATv1 (OATv1), qui a été nommé plus tard GLUT9, codé par le gène SLC2A9, est un transporteur voltage-dépendant d'ions organiques, principalement de glucose et de fructose, ainsi qu'un transporteur d'urate, le polymorphisme de ce gène est associé à l'hypouricémie, ce qui a été confirmé dans des études génétiques.

Les mécanismes affectant la sécrétion d'acide urique sont moins étudiés. Une sécrétion altérée est associée à des modifications de la pompe ATP-dépendante et à des mutations du gène MRP4 codant pour la formation de l'uromoduline (protéine de Tamm-Horsfall, gène ABSG2). Le mécanisme exact par lequel l'uromoduline affecte la sécrétion d'urates est encore inconnu; il pourrait être associé à une augmentation simultanée de la réabsorption du sodium dans les tubules proximaux et de l'acide urique.

Une altération des transporteurs rénaux associée à une augmentation de la réabsorption d'acide urique peut entraîner une hyperuricémie et, à terme, la goutte. Plusieurs études sur le dysfonctionnement des transporteurs d'urate ont identifié des mutations génétiques, tandis que la plupart se sont concentrées sur la présence de mutations génétiques dans les transporteurs d'urate chez les patients hypouricémiques. La question de la présence de mutations chez les patients hyperuricémiques reste moins étudiée. Il convient de noter les données sur l'activation des transporteurs URAT1 et GLUT9 par une alimentation riche en purines, une hypertension artérielle et une ischémie locale, ce qui entraîne une augmentation de la réabsorption d'acide urique. Il existe des preuves d'une altération de la réabsorption tubulaire apicale des urates et du sodium via URAT1, avec développement ultérieur d'une hyperuricémie sous l'influence d'une acidocétose diabétique, d'une intoxication à l'éthanolamine, d'un traitement par pyrazinamide, d'une hyperinsulinémie et d'un syndrome métabolique. Ainsi, une altération de l'excrétion rénale d'acide urique pourrait être un processus secondaire dû à une lésion de l'appareil tubulaire rénal.

Le fonctionnement de l'appareil tubulaire chez les patients goutteux peut être évalué par l'excrétion quotidienne, la clairance, la fraction excrétée (FE), la réabsorption d'acide urique, l'excrétion de calcium (Ca), de phosphore (P) et d'ammoniac. De plus, un examen standard du patient ne permet pas d'identifier de signes d'insuffisance rénale. La méthode la plus simple et la plus accessible consiste à évaluer la clairance de l'acide urique, puis à la rapporter à la surface corporelle. Nos études chez les patients goutteux ont montré que ce test était très informatif pour identifier les signes de néphropathie urique. Ainsi, une valeur de clairance de l'acide urique inférieure à 7 ml/min/1,73 m² présente une sensibilité de 90 % et une spécificité de 66 %.

Khalfina Tamila Nilovna, étudiante de troisième cycle au Département de thérapie hospitalière. Perspectives modernes sur les mécanismes pathogéniques de l'hyperuricémie // Médecine pratique. 8 (64) décembre 2012 / Volume 1

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