Polyglobulie vraie: causes, symptômes, diagnostic, traitement

La polyglobulie vraie (polyglobulie primaire) est une maladie myéloproliférative chronique idiopathique caractérisée par une augmentation du nombre de globules rouges (érythrocytose), une augmentation de l'hématocrite et de la viscosité sanguine, pouvant entraîner le développement d'une thrombose. Une hépatosplénomégalie peut survenir. Pour établir un diagnostic, il est nécessaire de déterminer le nombre de globules rouges et d'exclure d'autres causes d'érythrocytose. Le traitement consiste en des saignées périodiques, et dans certains cas, des médicaments myélosuppresseurs sont utilisés.

Épidémiologie

La polyglobulie essentielle (PV) est le syndrome myéloprolifératif le plus fréquent; son incidence est de 5 cas pour 1 000 000 de personnes, et les hommes sont plus souvent touchés (ratio d'environ 1,4:1). L'âge moyen des patients au moment du diagnostic est de 60 ans (extrêmes: 15 à 90 ans, rare chez les enfants); 5 % des patients ont moins de 40 ans au début de la maladie.

[ 1 ], [ 2 ]

Causes polyglobulie vraie

Taper	Cause
Primaire	Polyglobulie vraie
Secondaire	Oxygénation tissulaire réduite: pneumopathies, haute altitude, shunts intracardiaques, syndromes d'hypoventilation, hémoglobinopathies, carboxyhémoglobinémie chez les fumeurs. Production anormale d'érythropoïétine: tumeurs, kystes.
Relatif (faux syndrome ou syndrome de Gaisbeck)	Hémoconcentration: diurétiques, brûlures, diarrhée, stress

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathogénèse

La polyglobulie essentielle se caractérise par une prolifération accrue de toutes les lignées cellulaires, y compris les lignées érythrocytaires, leucocytaires et plaquettaires. Une augmentation isolée de la prolifération érythrocytaire est appelée érythrocytose primaire. Dans la polyglobulie essentielle, la production accrue de globules rouges se produit indépendamment de l'érythropoïétine (EPO). Une hématopoïèse extramédullaire se produit dans la rate, le foie et d'autres sites à potentiel hématopoïétique. Le cycle de vie des cellules sanguines périphériques est raccourci. Aux stades avancés de la maladie, environ 25 % des patients présentent une diminution de la survie des globules rouges et une hématopoïèse insuffisante. Une anémie, une thrombocytopénie et une myélofibrose peuvent se développer; des précurseurs de globules rouges et de leucocytes peuvent être libérés dans la circulation systémique. Selon le traitement, l'incidence de la transformation de la maladie en leucémie aiguë varie de 1,5 à 10 %.

En cas de polyglobulie vraie, le volume et la viscosité du sang augmentent, ce qui crée une prédisposition à la thrombose. L'altération de la fonction plaquettaire augmente le risque de saignement. Une forte intensification du métabolisme est possible. Une réduction du cycle de vie des cellules entraîne une hyperuricémie.

[ 6 ], [ 7 ]

Symptômes polyglobulie vraie

La vraie polyglobulie est souvent asymptomatique. Parfois, l'augmentation du volume et de la viscosité du sang s'accompagne de faiblesse, de maux de tête, de vertiges, de troubles visuels, de fatigue et d'essoufflement. Les démangeaisons sont fréquentes, surtout après une douche ou un bain chaud. Une hyperémie faciale et une pléthore de veines rétiniennes peuvent être observées. Les membres inférieurs peuvent être hyperémiques, chauds au toucher et douloureux; on observe parfois une ischémie des doigts (érythromélalgie). Une hypertrophie hépatique est caractéristique, et 75 % des patients présentent également une splénomégalie, parfois très prononcée.

La thrombose peut survenir dans divers vaisseaux, entraînant des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires, une thrombose veineuse profonde, un infarctus du myocarde, une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, un infarctus splénique ou un syndrome de Budd-Chiari.

Des saignements (généralement dans le tractus gastro-intestinal) surviennent chez 10 à 20 % des patients.

Complications et conséquences

Les complications de l'hyperuricémie (par exemple, goutte, calculs rénaux) sont généralement observées aux stades avancés de la polyglobulie essentielle. L'hypermétabolisme peut entraîner une légère fièvre et une perte de poids.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostics polyglobulie vraie

La PV doit être exclue chez les patients présentant des symptômes caractéristiques (notamment en présence d'un syndrome de Budd-Chiari), mais la première suspicion de cette maladie survient souvent lorsque des anomalies sont détectées dans le bilan sanguin général (par exemple, avec une Ht > 54 % chez l'homme et > 49 % chez la femme). Le nombre de neutrophiles et de plaquettes peut être augmenté, tandis que la structure morphologique de ces cellules peut être altérée. La PV étant une panmyélose, le diagnostic est clair en cas de prolifération des trois lignées sanguines périphériques associée à une splénomégalie, en l'absence de causes d'érythrocytose secondaire. Cependant, toutes les modifications mentionnées ci-dessus ne sont pas toujours présentes. En présence de myélofibrose, une anémie et une thrombocytopénie, ainsi qu'une splénomégalie massive, peuvent se développer. Des précurseurs de leucocytes et d'érythrocytes sont présents dans le sang périphérique, une anisocytose et une poïkilocytose prononcées sont observées, ainsi que la présence de microcytes, d'elliptocytes et de cellules en forme de larme. L'examen de la moelle osseuse est généralement réalisé et révèle une panmyélose, des mégacaryocytes hypertrophiés et agrégés, et (parfois) des fibres de réticuline. L'analyse cytogénétique de la moelle osseuse révèle parfois le clone anormal caractéristique du syndrome myéloprolifératif.

L'Ht reflétant la proportion de globules rouges par unité de volume de sang total, une augmentation du taux d'Ht peut également être due à une diminution du volume plasmatique (érythrocytose relative ou fausse érythrocytose, également appelée polyglobulie de stress ou syndrome de Gaisbeck). L'un des premiers tests permettant de différencier une vraie polyglobulie d'une augmentation de l'hématocrite due à une hypovolémie a été la détermination du nombre de globules rouges. Il convient de noter qu'en cas de vraie polyglobulie, le volume plasmatique peut également être augmenté, notamment en présence d'une splénomégalie, ce qui rend l'Ht faussement normale, malgré la présence d'une érythrocytose. Par conséquent, une augmentation de la masse érythrocytaire est nécessaire au diagnostic d'une vraie érythrocytose. Lors de la détermination de la masse érythrocytaire à l'aide d'érythrocytes marqués au chrome radioactif ( ^51Cr ), une masse érythrocytaire supérieure à 36 ml/kg chez l'homme (normale: 28,3 ± 2,8 ml/kg) et supérieure à 32 ml/kg chez la femme (normale: 25,4 + 2,6 ml/kg) est considérée comme pathologique. Malheureusement, de nombreux laboratoires ne réalisent pas d'analyses du volume sanguin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Critères diagnostiques de la polyglobulie vraie

Érythrocytose, absence de polyglobulie secondaire et modifications caractéristiques de la moelle osseuse (panmyélose, mégacaryocytes hypertrophiés avec présence d'agrégats) en association avec l'un des facteurs suivants:

• Splénomégalie.
• Taux d’érythropoïétine plasmatique < 4 mUI/ml.
• Numération plaquettaire > 400 000/µl.
• Colonies endogènes positives.
• Nombre de neutrophiles > 10 000/µL en l’absence d’infection.
• Anomalies cytogénétiques clonales dans la moelle osseuse

Il est nécessaire de s'interroger sur les causes de l'érythrocytose (elles sont nombreuses). Les plus fréquentes sont l'érythrocytose secondaire due à une hypoxie (concentration d'HbO2 _dans le sang artériel < 92 %), la polyglobulie du fumeur due à un taux élevé de carboxyhémoglobine et les tumeurs productrices d'érythropoïétine et de substances apparentées. Il est nécessaire de déterminer la saturation artérielle en oxygène, le taux d'EPO sérique et la pression partielle en O2 (P2O2, à laquelle la saturation en hémoglobine atteint 50 %). L'examen AP permet de déterminer l'affinité de l'hémoglobine pour l'O2 et d'exclure une augmentation de l'affinité de l'hémoglobine (maladie héréditaire) comme cause d'érythrocytose. Une approche diagnostique alternative peut également être utilisée: rechercher la cause de l'érythrocytose avant de déterminer la masse des globules rouges: avec une Ht supérieure à 53 % chez l'homme ou supérieure à 46 % chez la femme en l'absence de cause d'érythrocytose secondaire, la probabilité d'une véritable polyglobulie est supérieure à 99 %; cependant, il n'existe actuellement aucun consensus sur la justification de cette approche.

Les taux sériques d'EPO sont généralement bas ou normaux chez les patients atteints de polyglobulie essentielle, élevés en cas d'érythrocytose associée à une hypoxie et normaux ou élevés en cas d'érythrocytose tumorale. Les patients présentant des taux élevés d'EPO ou une microhématurie doivent être évalués par TDM afin de détecter une pathologie rénale ou d'autres tumeurs sécrétant de l'EPO, pouvant entraîner une érythrocytose secondaire. Contrairement à la moelle osseuse de sujets sains, la culture de moelle osseuse de patients atteints de polyglobulie essentielle peut former des colonies érythrocytaires sans ajout d'EPO (c'est-à-dire des colonies endogènes positives).

Bien que d'autres tests de laboratoire puissent être anormaux dans la polyglobulie essentielle, la plupart sont inutiles: les taux de vitamine B12 et la capacité de liaison à la vitamine B12 sont souvent élevés, mais ces tests ne sont pas rentables. La biopsie de moelle osseuse est également généralement inutile: elle révèle généralement une hyperplasie de toutes les lignées cellulaires sanguines, des amas de mégacaryocytes, une diminution des réserves en fer (mieux évaluée par ponction de moelle osseuse) et des taux élevés de réticuline. Une hyperuricémie et une hyperuricosurie surviennent chez plus de 30 % des patients. De nouveaux tests diagnostiques ont récemment été proposés: une augmentation de l'expression du gène PRV-1 dans les leucocytes et une diminution de l'expression de C-Mpl (récepteur de la thrombopoïétine) sur les mégacaryocytes et les plaquettes.

[ 16 ], [ 17 ]

Traitement polyglobulie vraie

La polyglobulie essentielle étant la seule forme d'érythrocytose pour laquelle un traitement myélosuppresseur peut être indiqué, il est essentiel d'établir un diagnostic précis. Le traitement doit être individualisé en tenant compte de l'âge, du sexe, de l'état général, des manifestations cliniques de la maladie et des paramètres hématologiques du patient.

Phlébotomie. La phlébotomie réduit le risque de thrombose, améliore les symptômes et peut constituer la seule méthode thérapeutique. La saignée est le traitement de choix chez les femmes en âge de procréer et les patients de moins de 40 ans, car elle n'a pas d'effet mutagène. En règle générale, une indication de saignée est un taux d'Ht supérieur à 45 % chez l'homme et à 42 % chez la femme. Au début du traitement, 300 à 500 ml de sang sont exfusés tous les deux jours. Un volume d'exfusion plus faible (200 à 300 ml deux fois par semaine) est pratiqué chez les patients âgés, ainsi que chez les patients présentant des pathologies cardiaques et cérébrovasculaires concomitantes. Une fois l'hématocrite abaissé sous la valeur seuil, il doit être mesuré une fois par mois et maintenu à ce niveau par des saignées supplémentaires (si nécessaire). Avant toute intervention chirurgicale programmée, le nombre de globules rouges doit être réduit par saignées. Si nécessaire, le volume intravasculaire peut être maintenu par des perfusions de solutions cristallines ou colloïdales.

L'aspirine (81 à 100 mg par voie orale une fois par jour) réduit l'incidence des complications thrombotiques. Les patients subissant une saignée seule ou associée à un traitement myélosuppresseur doivent prendre de l'aspirine, sauf contre-indication.

Traitement myélosuppresseur. Un traitement myélosuppresseur peut être indiqué chez les patients présentant une numération plaquettaire supérieure à 1/μl, une gêne due à une hypertrophie des viscères, une thrombose malgré une Ht inférieure à 45 %, des symptômes d'hypermétabolisme ou des démangeaisons incontrôlées, ainsi que chez les patients de plus de 60 ans ou atteints de maladies cardiovasculaires qui ne tolèrent pas les saignées.

Le phosphore radioactif ( ^32P ) est efficace dans 80 à 90 % des cas. La durée de rémission varie de 6 mois à plusieurs années. Le phosphore est bien toléré et, si la maladie est stable, le nombre de consultations peut être réduit. Cependant, le traitement au phosphore est associé à une incidence accrue de transformation leucémique, et si une leucémie se développe après un traitement au phosphore, elle est souvent résistante à la chimiothérapie d'induction. Par conséquent, le traitement au phosphore nécessite une sélection rigoureuse des patients (par exemple, il n'est pratiqué que chez les patients présentant une forte probabilité de décès dû à d'autres affections dans les 5 ans).

L'hydroxyurée, un inhibiteur de la ribonucléoside diphosphate réductase, est utilisée depuis longtemps pour la myélosuppression; son potentiel leucémogène continue d'être étudié. L'HT est réduite à moins de 45 % par saignée, après quoi les patients reçoivent de l'hydroxyurée à une dose de 20 à 30 mg/kg par voie orale une fois par jour. Les patients sont suivis chaque semaine par une numération formule sanguine complète. Une fois l'état stabilisé, l'intervalle entre les analyses sanguines de contrôle est prolongé à 2, puis à 4 semaines. Lorsque le taux de leucocytes descend à moins de 4 000/µl ou de plaquettes à moins de 100 000/µl, la prise d'hydroxyurée est suspendue; lorsque les paramètres reviennent à la normale, elle est reprise à une dose réduite de 50 %. Chez les patients présentant un mauvais contrôle de la maladie, nécessitant des saignées fréquentes ou une thrombocytose (numération plaquettaire > 600 000/μL), la dose peut être augmentée de 5 mg/kg par mois. La toxicité aiguë est rare, mais peut inclure une éruption cutanée, des symptômes gastro-intestinaux, de la fièvre, des modifications unguéales et des ulcérations cutanées, pouvant nécessiter l'arrêt du traitement par hydroxyurée.

L'interféron a2b était utilisé lorsque l'hydroxyurée ne parvenait pas à contrôler la numération globulaire ou lorsque le médicament était mal toléré. La dose initiale habituelle est de 3 unités par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine.

L'anagrélide est un nouveau médicament dont l'effet sur la prolifération des mégacaryocytes est plus spécifique que d'autres médicaments. Il est utilisé pour réduire le taux de plaquettes chez les patients atteints de syndromes myéloprolifératifs. L'innocuité de ce médicament lors d'une utilisation à long terme est actuellement étudiée, mais selon les données disponibles, il ne contribue pas à la transition de la maladie vers une leucémie aiguë. Une vasodilatation accompagnée de céphalées, de palpitations et d'une rétention hydrique peut survenir lors de son utilisation. Afin de minimiser les effets secondaires indiqués, le traitement est débuté à une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour, puis la dose est augmentée chaque semaine de 0,5 mg jusqu'à ce que le taux de plaquettes descende sous 450 000/mcL ou jusqu'à atteindre 5 mg deux fois par jour. La dose moyenne est de 2 mg/jour.

La plupart des agents alkylants et, dans une moindre mesure, le phosphore radioactif (qui étaient auparavant utilisés pour la myélosuppression) ont un effet leucémoïde et doivent être évités.

Traitement des complications de la polyglobulie vraie

En cas d'hyperuricémie, si elle s'accompagne de symptômes ou si le patient suit un traitement myélosuppresseur, l'allopurinol 300 mg par voie orale une fois par jour est nécessaire. Les démangeaisons peuvent être soulagées par la prise d'antihistaminiques, mais ce n'est pas toujours le cas; le traitement myélosuppresseur est souvent le traitement le plus efficace pour cette complication. 4 g de cholestyramine par voie orale trois fois par jour, 4 mg de cyproheptadine par voie orale 3 à 4 fois par jour, 300 mg de cimétidine par voie orale 4 fois par jour et 20 à 40 mg de paroxétine par voie orale une fois par jour peuvent également être utilisés pour soulager les démangeaisons. Après le bain, la peau doit être séchée délicatement. L'aspirine soulage les symptômes de l'érythromélalgie. Les interventions chirurgicales programmées en cas de polyglobulie essentielle ne doivent être pratiquées qu'après une diminution de l'Ht à < 42 % et une numération plaquettaire inférieure à 600 000/μl.

Prévoir

Sans traitement, 50 % des patients présentant des symptômes de la maladie décèdent dans les 18 mois suivant le diagnostic. Avec un traitement, la survie médiane dépasse 10 ans et les jeunes patients peuvent vivre plusieurs décennies. La cause de décès la plus fréquente chez les patients est la thrombose, suivie des complications de la métaplasie myéloïde et de la transition de la maladie vers la leucémie.

[ 18 ]