Unité physiopathologique du développement de l'ostéoporose et de l'artériosclérose des vaisseaux sanguins

Dans la structure de la mortalité dans les pays développés, le rôle principal appartient aux maladies du système circulatoire. Les maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde), fondées sur l'athérosclérose, sont à juste titre appelées épidémie du XXIe siècle.

. Selon l'OMS, le nombre de décès augmentera à 20 millions le même temps, l'une des principales causes de déficience fonctionnelle et d'incapacité dans la population adulte est l'ostéoporose (OP) dans le monde pour l'année de maladies cardiovasculaires tuent plus de 17 millions de personnes et d'ici 2015 - la maladie du système osseux la plus connue et la plus fréquente dans le monde avec une prévalence associée à l'âge. L'ostéoporose est une maladie polygénique multifactorielle du squelette, qui est la forme la plus courante d'ostéopathie métabolique. La maladie est caractérisée par une perte de la masse osseuse, en violation de leurs microarchitectonics (destruction de trabéculaire), la force réduite et un risque élevé de fractures.

Il fractures, dont les plus graves - les fractures du col du fémur et du rayon dans le tiers inférieur de l'avant-bras, - définir la signification médicale et médico-sociale de la maladie, y compris augmentation de la mortalité et la perte économique importante associée. La particularité de l'ostéoporose réside dans le fait que cette maladie affecte principalement les personnes âgées et séniles. Une augmentation significative de l'incidence de l'ostéoporose, observée depuis la seconde moitié du XX siècle., Reflète naturellement les changements démographiques qui ont lieu dans la population et le vieillissement de la population se produisent dans tous les pays industriels. De nombreuses études épidémiologiques, menées récemment dans le monde et en Europe, indiquent une corrélation positive entre les maladies cardiovasculaires et les pathologies du système osseux. Dans le même temps, de nombreux auteurs associent l'ostéoporose à la progression de l'athérosclérose, notamment à la calcification des parois des vaisseaux. Chez les femmes présentant des fractures ostéoporotiques, il y a une augmentation de la fréquence de la calcification de l'aorte et des artères coronaires, dont la sévérité est corrélée à une diminution de la densité minérale osseuse (DMO).

Études S. O. Song et al. Une relation a été trouvée entre la diminution de la DMO de la colonne vertébrale et du fémur proximal et l'augmentation de la teneur en calcium dans les artères coronaires selon la tomodensitométrie. M. Naves et al. Ont constaté que chez les femmes atteintes d'ostéoporose postménopausique, une diminution de la DMO d'un écart-type par rapport au pic de masse osseuse était associée à une augmentation du risque de mortalité globale de 43% et à un décès prématuré par maladie cardiovasculaire. Dans d'autres études, il a également été constaté que chez les patients présentant une diminution de la DMO, les concentrations lipidiques dans le sang sont plus souvent observées, l'athérosclérose coronarienne se développe plus sévèrement, le risque d'AVC et d'infarctus du myocarde est significativement accru. Ces données suggèrent que l'augmentation de la fréquence de l'ostéoporose, de la calcification ectopique et de l'athérosclérose chez les mêmes patients a une base pathogénique commune. Le concept selon lequel les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont liées par des marqueurs qui affectent simultanément les cellules vasculaires et osseuses a été confirmé par de nombreuses études expérimentales.

La demanderesse pour le rôle de ce marqueur est la protéine ostéoprotégérine nouvellement découverte (OPG), appartenant à la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale et incluse dans le système RANKL-RANK-OPG-cytokine.

[1], [2]

Remodelage de l'os et rôle du système rankl-rank-opg

L'ostéoporose - une maladie qui est basée sur les processus de remodelage osseux de troubles avec une augmentation de la résorption osseuse et la diminution de la fusion osseuse. Les deux processus de formation de l'os sont étroitement liés et sont le résultat d'interactions cellulaires d'ostéoblastes (OB) et des ostéoclastes (OC) provenant des précurseurs de diverses lignées de cellules ostéoblastes - des cellules souches mésenchymateuses, des ostéoclastes - à partir de cellules de moelle osseuse monocyte-macrophage. Ostéoblastes - cellules mononucléaires impliquées dans la formation osseuse et la minéralisation des cellules de la matrice osseuse. Les ostéoblastes jouent un rôle fondamental dans la modulation du remodelage osseux et la régulation de l'activité métabolique des autres cellules osseuses. Ils sécrètent une variété de substances biologiquement actives au moyen qui affectent le processus de maturation des cellules - prédécesseur de ostéoclastes, le transformant en grandes cellules multinucléées susceptibles d'être impliquées dans la résorption osseuse, à savoir la résorption de l'os, agissant seulement sur l'os minéralisé sans changer la matrice réelle de l'os .. .

La maturation et la différenciation des ostéoblastes sont réalisées sous l'influence de divers facteurs spécifiques affectant le processus de pro-transcriptionnelle plus importante est la protéine Cbfal (huile de facteur de liaison à noyau; également connu comme facteur de transcription liée à la runt 2; RUNX2). Les souris souffrant d'insuffisance Cbfal / Runx2 il y a un ralentissement important dans le processus de formation des os, ne peut être retracée maturation sur les cellules. En revanche, l'administration de Cbfal recombinant animal provoque l'expression des gènes dans les cellules neosteogennyh ostéoblastes inhérentes. Rôle important réalisé Cbfal / RUNX2 dans la différenciation et la maturation des ostéoblastes est également évidente dans la capacité de la protéine à réguler la fonction de nombreux gènes impliqués dans la synthèse des protéines osseuses: le collagène de type 1, ostéopontine (OPN), ostéocalcine et sialoprotéine. La croissance et la capacité fonctionnelle de l'influence que paracrine et / ou facteurs autocrine régulant l'activité des processus de transcription intranucléaires, la synthèse de l'OPN et ostéocalcine. Ceux-ci comprennent un certain nombre de facteurs de croissance cellulaire, des modulateurs de cytokines, des substances actives hormonales. L'hypothèse que l'activation et la régulation du remodelage osseux est une conséquence de l'interaction entre les ostéoblastes et les ostéoclastes, a été confirmée dans de nombreux documents de recherche. Des progrès significatifs dans la compréhension des processus de remodelage osseux a été réalisé avec l'ouverture de la cytokine RANKL-RANK-OPG système, qui joue un rôle clé dans la formation, la différenciation et l'activité des ostéoclastes. L'ouverture de ce système a été la pierre angulaire de la compréhension de la pathogenèse de l'ostéoporose, la régulation ostéoclastogénèse et la résorption osseuse, ainsi que d'autres processus impliqués dans le remodelage osseux local. La régulation de l'ostéoclastogenèse réalisée principalement par deux cytokines: récepteur de ligand - activateur du facteur nucléaire kappa B (RANKL), et OPG sur une colonie de macrophage d'action permissive de fond le facteur de stimulation (M-CSF).

RANKL - une glycoprotéine produite par les cellules ostéoblastiques série, les lymphocytes T activés, qui appartient à la superfamille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF) est le principal maturation des ostéoclastes de relance. Base moléculaire des interactions intercellulaires impliquant-RANK-OPG-système de RANKL peut être représenté comme suit: RANKL, exprimé à la surface des ostéoblastes, elle est associée à RANK-récepteur situé sur les membranes cellulaires - précurseurs OK, et induit le processus de différentiel tsirovki et l'activation des ostéoclastes. Dans le même temps, les cellules souches de moelle osseuse et OB libèrent M-CSF. Ce facteur de croissance de polypeptide d'interaction avec son récepteur transmembranaire de haute affinité (c-fms), active la tyrosine kinase intracellulaire par stimulation de la prolifération et la différenciation des cellules - le précurseur d'ostéoclaste. L'activité de prolifération de M-CSF augmente sensiblement lorsqu'il est exposé à ON hormone parathyroïdienne, la vitamine D3, de l'interleukine 1 (IL-1), du TNF et, au contraire, diminue sous l'influence de l'oestrogène et OPG. Les œstrogènes interagissent avec des récepteurs intracellulaires ON, augmentent la prolifération et l'activité fonctionnelle de la cellule, en même temps, l'abaissement de la fonction des ostéoclastes, stimulant la production d'ostéoblastes OPG. OPG - récepteur soluble de RANKL, synthétisé et libéré par les cellules ostéoblastiques et de cellules stromales, des cellules endotheliales vasculaires et des lymphocytes B. OPG agit comme un récepteur endogène piège pour RANKL, bloquant son interaction avec son propre récepteur (RANK), et inhibe ainsi la formation de cellules ostéoclastes matures multinucléées, ce qui perturbe le processus de l'ostéoclastogenèse et la diminution de l'activité de résorption osseuse. Synthétisé et libéré ON cellules RANKL est un facteur spécifique nécessaire pour le développement et le fonctionnement OK. RANKL interagit avec celui-ci tropique RANK récepteur sur la membrane cellulaire - OK prédécesseur (précurseur commun pour les ostéoclastes et les monocytes / macrophages), ce qui entraîne un trans-formations génomiques en cascade intracellulaire. RANK agit sur B de facteur nucléaire kappa (NF-kB) par la protéine de récepteur couplé à la TRAF6 et qui active le NF-kB translokiruet à partir du cytoplasme vers le noyau.

L'accumulation de NF-kB activé NFATcl augmente l'expression de la protéine, ce qui est déclencheur spécifique qui initie le processus de transcription des gènes intracellulaires processus de formation de l'ostéoclastogenèse. La différenciation des ostéoclastes prend une certaine position sur la surface de l'os et se développe cytosquelette spécialisé, ce qui lui permet de créer une résorption de la cavité isolée microenvironnement entre les ostéoclastes et les os. La membrane OK, qui est transformée en une cavité formée par la cellule, forme une pluralité de plis, acquiert un aspect ondulé, ce qui augmente considérablement la surface de résorption. Le microenvironnement de la cavité de résorption créée est acidifié par pompage électrogène de protons. Le pH intracellulaire OK est maintenu avec la participation de l'anhydrase carbonique II par échange d'ions HCO3 / Cl à travers la membrane antirésorptive de la cellule. Canaux ionisés chloro de membrane résorbable anionique ondulé pénètre dans la résorption microcavité, résultant en un pH dans la cavité atteint des valeurs de 4/2 à 4/5. L'environnement acide fournit des conditions pour la mobilisation de la phase minérale de l'os, et génère les conditions optimales pour la dégradation de la matrice organique de l'os par l'enzyme cathepsine K synthétisée et libérée dans la résorption des vésicules par voie orale « acides » OK. L'augmentation de l'expression de RANKL conduit directement à l'activation de la résorption osseuse et à une diminution de la DMO du squelette. Introduction D-kombinantnogo RANKL d'ici la fin du premier jour a conduit au développement de l'hypercalcémie, et à la fin du troisième - une importante perte de masse osseuse et diminution de la DMO. L'équilibre entre RANKL et OPG détermine en fait la quantité d'os résorbé et le degré de changement de la DMO. Dans les expériences animales ont montré que la surexpression d'OPG chez la souris conduit à une augmentation de la masse osseuse, et l'ostéopétrose caractérisé par la réduction de la quantité et l'activité des ostéoclastes. Au contraire, lorsque vous éteignez le gène OPG a observé diminution de la DMO, une augmentation significative du nombre d'ostéoclastes matures, polynucléaires, la perte osseuse et l'apparition de fractures vertébrales spontanées.

L'administration sous-cutanée à des souris d'OPG recombinante à la dose de 4 mg / kg / jour pendant la semaine a rétabli la CMI. Dans le modèle d'arthrite à adjuvant chez les rats pendant 9 jours l'administration d'OPG (2,5 et 10 mg / kg / jour) dans la phase initiale de la fonction de RANKL du processus pathologique bloqué et empêché la perte de la masse osseuse et cartilagineuse. Les expériences menées indiquent que la fonction OPG consiste essentiellement à réduire ou «éteindre» de manière significative les effets provoqués par RANKL. Il est maintenant devenu évident que le maintien de la relation entre RANKL et OPG est une condition importante pour maintenir un équilibre entre la résorption et la formation osseuse. La conjugaison de ces deux processus, les concentrations relatives de RANKL et d'OPG dans le tissu osseux déterminent les principaux déterminants de la masse osseuse et de la force. Depuis l'ouverture du système RANKL-RAMK-OPG comme le moyen ultime de la formation et la différenciation des ostéoclastes par de nombreux chercheurs ont confirmé le rôle de premier plan des mécanismes cellulaires et moléculaires de la pathogénie de l'ostéoporose.

Le rôle du système rankl-rank-opg-cytokine dans le processus de vasodilatation des vaisseaux

L'hypothèse selon laquelle un total de l'ostéoporose et l'athérosclérose, la base pathogénique, confirme une certaine similitude entre les mécanismes de l'ostéoporose et la calcification vasculaire par de nombreuses observations expérimentales et cliniques. Il a été démontré que les tissus osseux et vasculaires ont de nombreuses propriétés identiques aux niveaux cellulaire et moléculaire. Os et la moelle osseuse contiennent des cellules endotheliales et les ostéoclastes préostéoblastes - monocytes dérivés, qui sont tous aussi des composantes des populations de cellules normales de la paroi vasculaire. Comme le tissu osseux et la paroi vasculaire artériel dans les conditions du procédé athérosclérotiques comprennent OPN, l'ostéocalcine, la protéine morphogénétique osseuse, la matrice Gla-protéine, le collagène de type I, ainsi que les vésicules de la matrice. Dans la pathogenèse de l'athérosclérose et OP sont impliqués dans la différenciation des monocytes macrophages avec cytoplasme mousseuse dans une paroi du vaisseau et en ostéoclastes dans l'os. Dans la paroi vasculaire il y a des éléments cellulaires qui se différencient en ostéoblastes en fonction des étapes de formation de l'os OM, produisant un composant minéral de l'os.

Fondamentalement important est le fait que le système RANK-RANKL-OPG-cytokine, initiant l'ostéoclastogenèse osteoblasto- et de l'os, y compris induit la différenciation des ostéoblastes et OK, et le processus de minéralisation de la paroi du vaisseau. Parmi les composantes de ce système, indiquant directement l'existence de la relation entre l'ostéoporose et l'athérosclérose, OPG attire la plus grande attention des chercheurs. On sait que l'OPG est exprimée non seulement les cellules du tissu osseux, mais les cellules du système cardio-vasculaire: myocardiocytes, cellules musculaires lisses des artères et des veines, des cellules endothéliales vasculaires. OPG est un modulateur de kaltsfikatsii vasculaire qui a été confirmé dans des travaux expérimentaux Mogopu S. Et al., Réalisée sur des souris intactes et des animaux avec une altération / absence de l'expression génique fournit OPG. On a trouvé que chez les souris avec altération de la capacité à synthétiser OPG (OPG - / -), par contraste avec le groupe témoin d'animaux observés processus d'activation calcification de l'artère en conjonction avec le développement de l'ostéoporose et les fractures multiples. En revanche, l'administration à des animaux présentant une expression insuffisante de l'OPG d'un gène qui le synthétise favorise l'inhibition de la résorption osseuse et de la calcification des vaisseaux.

L'inflammation joue un rôle clé dans toutes les étapes de l'athérosclérose, accompagnée d'une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques des marqueurs de l'inflammation - cytokines (interleukine-1, a-TNF), qui, à leur tour, induisent la résorption osseuse. Selon la nature inflammatoire de l'expression de l'athérosclérose et la libération dans le flux sanguin et les tissus environnants OPG cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses des parois des vaisseaux sont effectuées sous l'influence de ces facteurs pro-inflammatoires. En revanche, les cellules stromales, cellules endothéliales et le tissu musculaire lisse vasculaire ne réagit pas augmentation de la synthèse et la libération d'OPG de modifier le contenu de la vitamine D3 ou parathormone (PTH) dans le plasma sanguin. OPG empêche la vitamine D3 en raison de la calcification ectopique dans les vaisseaux sanguins, tandis que l'augmentation de la protéine de la matrice osseuse non collagénique de base contenu OPN qui agit comme inhibiteur de la minéralisation vasculaire, et en tant que déclencheur de la synthèse et la libération endothéliale et les cellules musculaires lisses OPG. OPN, l'inhibition de la formation de la matrice d'hydroxyapatite (in vitro) et la calcification vasculaire (in vivo), à des concentrations suffisamment élevées est synthétisé et libéré par des cellules musculaires lisses, la paroi vasculaire et les médias macrophages de l'intima. Synthèse OPN est dans le domaine de la paroi vasculaire de minéralisation préférée et est régulée par des facteurs pro-inflammatoires mi ostéogéniques. Ensemble avec AUZ intégrine synthétisé par les cellules endothéliales dans le domaine de l'athérogenèse, OPN détermine l'effet dépendant de NF-kB d'OPG pour préserver l'intégrité des cellules endothéliales. Ainsi, l'augmentation de la concentration dans le plasma sanguin et les tissus vasculaires OPG, observée dans les maladies cardio-vasculaires peut être le résultat de l'activité des cellules endotheliales sous l'influence des marqueurs de l'inflammation, et par l'impact du mécanisme OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

L'activation de NF-kB dans les macrophages de la paroi artérielle et le CO est aussi l'un des mécanismes importants reliant l'ostéoporose et l'athérosclérose. Augmentation de l'activité de NF-kB est le résultat de l'exposition à la cytokine libérée par des cellules T activées dans l'intima des vaisseaux, l'activité kinase augmente de sérine / thréonine (Akt, la protéine kinase B), un facteur important pour la fonction, principalement des cellules endothéliales vasculaires.

Il a été établi qu'en raison d'une augmentation de l'activité de la protéine kinase est observée stimulation eNOS et d'augmenter l'oxyde nitrique (NO), le mécanisme impliqué dans le maintien de l'intégrité des cellules endothéliales. Comme OPG, la synthèse de RANKL et la libération de cellules endothéliales est réalisée sous l'influence de cytokines inflammatoires, mais pas par l'impact de la vitamine D3 ou PTH sont capables d'augmenter la concentration de RANKL dans les cellules stromales ou ON.

La concentration croissante RANKL dans les vaisseaux artériels et veineux est réalisée en raison des effets inhibiteurs de facteur de croissance transformant (TGF-Pj) dans le processus d'expression d'OPG, dont le contenu est considérablement réduit sous l'influence de ce facteur a un impact multidirectionnelle sur le contenu de RANKL dans les vaisseaux osseux et sanguins: os TGF -pj favorise l'expression d'OPG et par conséquent, OPG, liant RANKL, réduit sa concentration et l'activité de la biologie osseuse. Les parois des vaisseaux TGF-Pj augmente le rapport de RANKL / OPG, et par conséquent, le contenu RANKL en interagissant avec son récepteur RANK dans la surface membranaire des cellules endotheliales par des systèmes de signalisation intracellulaire, stimule les cellules vasculaires ostéogenèse active processus de calcification, la prolifération et la migration cellulaire, le remodelage matrice. Le résultat d'un nouveau concept basé sur l'idée moderne du mécanisme cellulaire et moléculaire du remodelage osseux en-tion de l'ostéoporose et aterosklerozirovaniya processus, clarifier le rôle de premier plan de la cytokine RANKL-RANK-OPG système dans la mise en œuvre de ces maladies, il est la synthèse d'une nouvelle génération de médicaments - denosumab. Dénosumab (Prolia; Amgen statuts) - anticorps monoclonal humain spécifique avec une forte affinité pour RANKL, le blocage de la fonction de cette protéine. Laboratoire nombreuses et études cliniques ont montré que le denosumab, présentant une grande capacité à réduire l'activité de RANKL, et affaiblit considérablement ralentit le degré de résorption osseuse. À l'heure actuelle, le denosumab est utilisé comme première ligne, ainsi que des bisphosphonates chez les patients souffrant d'ostéoporose systémique pour prévenir les fractures osseuses. Simultanément, S. Helas et al. Denosumab mis effet inhibiteur sur la capacité de RANKL à mettre en œuvre le processus de calcification vasculaire. Ainsi, les résultats ouvrent de nouvelles opportunités pour ralentir la progression de l'ostéoporose et l'athérosclérose vasculaire, la prévention des complications cardio-vasculaires dans l'ostéoporose, la santé et la vie des patients.

S. Sagalovsky, Richter. Unité physiopathologique du développement de l'ostéoporose et de l'artériosclérose des vaisseaux // International Medical Journal - №4 - 2012