Trouble du métabolisme de la méthionine

Un certain nombre de défauts dans le métabolisme de la méthionine conduisent à une accumulation d'homocystéine (et de son dimère, l'homocystine) avec des effets indésirables, notamment une tendance à la thrombose, à la luxation du cristallin et à des troubles du système nerveux et du squelette.

L'homocystéine est un métabolite intermédiaire de la méthionine; elle est soit reméthylée pour former la méthionine, soit combinée à la sérine lors de la cascade de transsulfuration pour former la cystathionine, puis la cystéine. La cystéine est ensuite métabolisée en sulfite, taurine et glutathion. Divers défauts de reméthylation ou de transsulfuration peuvent entraîner une accumulation d'homocystéine, responsable de maladies.

La première étape du métabolisme de la méthionine est sa conversion en adénosylméthionine; cette transformation nécessite l'enzyme méthionine adénosyltransférase. Un déficit de cette enzyme entraîne des taux élevés de méthionine, sans conséquence clinique significative, si ce n'est qu'ils entraînent des résultats faussement positifs lors du dépistage néonatal de l'homocystinurie.

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Homocystinurie classique

L'homocystinurie est une maladie résultant d'un déficit en cystathionine bêta-synthétase, qui catalyse la formation de cystathion à partir d'homocystéine et de sérine. Elle est transmise selon un mode autosomique récessif. L'homocystéine s'accumule et se dimérise pour former du disulfure d'homocystéine, excrété dans les urines. La reméthylation n'étant pas altérée, une partie de l'excès d'homocystéine est convertie en méthionine, qui s'accumule dans le sang. Un excès d'homocystéine prédispose à la thrombose et a un effet négatif sur le tissu conjonctif (probablement par action sur la fibrilline), en particulier les yeux et le squelette; des effets négatifs sur le système nerveux peuvent résulter d'une thrombose et d'une exposition directe.

La thromboembolie artérielle et veineuse peut survenir à tout âge. De nombreux patients présentent une ectopie du cristallin (subluxation du cristallin), un retard mental et une ostéoporose. Les patients peuvent présenter un phénotype de type Marfan, même s'ils ne sont généralement pas de grande taille.

Le diagnostic repose sur un dépistage néonatal de la méthionine sérique élevée; une homocystéine plasmatique élevée confirme le diagnostic. Des dosages enzymatiques sur fibroblastes cutanés sont également utilisés. Le traitement comprend un régime pauvre en méthionine et un traitement par pyridoxine (un cofacteur de la cystathionine synthétase) à forte dose (100 à 500 mg par voie orale une fois par jour). Étant donné qu'environ la moitié des patients répondent à la pyridoxine à forte dose seule, certains cliniciens ne limitent pas la méthionine chez ces patients. La bétaïne (triméthylglycine), qui favorise la reméthylation, peut également contribuer à réduire l'homocystéine; la dose est de 100 à 120 mg/kg par voie orale deux fois par jour. De l'acide folique à raison de 500 à 1 000 mcg une fois par jour est également administré. Le développement intellectuel est normal ou quasi normal lorsque le traitement est instauré précocement.

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Autres formes d'homocystinurie

Diverses anomalies du processus de reméthylation peuvent entraîner une homocystinurie. Parmi ces anomalies, on peut citer les déficits en méthionine synthase (MS) et en MC réductase (MCP), un apport insuffisant en méthylcobalamine et en adénosylcobalamine, et un déficit en méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR, nécessaire à la formation du 5-méthylènetétrahydrofolate, indispensable à l'action de la méthionine synthase). Comme la méthionine n'est pas élevée dans ces formes d'homocystinurie, elles ne sont pas détectées par le dépistage néonatal.

Les symptômes sont similaires à ceux des autres formes d'homocystinurie. De plus, la SEP et le déficit en MCP sont associés à des troubles neurologiques et à une anémie mégaloblastique. Les manifestations cliniques du déficit en MTHFR sont variées, incluant retard mental, psychose, faiblesse, ataxie et spasticité.

Le diagnostic de déficit en MS et MSR est suggéré par la présence d'une homocystinurie et d'une anémie mégaloblastique, confirmées par un test ADN. En présence de déficits en cobalamine, une anémie interrégionale et une acidémie méthylmalonique sont observées. Le déficit en MTHFR est diagnostiqué par un test ADN.

Le traitement de substitution est réalisé avec de l'hydroxycobalamine 1 mg par voie intramusculaire une fois par jour (chez les patients présentant un défaut de MS, de MCP et de cobalamine) et de l'acide folique à des doses identiques à celles de l'homocystinurie classique.

Cystathioninurie

Cette maladie est causée par un déficit en cystathionase, qui transforme la cystathionine en cystine. L'accumulation de cystathionine entraîne une augmentation de son excrétion urinaire, mais sans manifestations cliniques.

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Déficit en sulfite oxydase

La sulfite oxydase convertit le sulfite en sulfate lors de l'étape finale de la dégradation de la cystéine et de la méthionine; cette opération nécessite le cofacteur molybdène. Un déficit de l'enzyme ou du cofacteur entraîne des manifestations cliniques similaires; les deux sont transmises selon le mode autosomique récessif. Dans les formes les plus sévères, les manifestations cliniques se développent pendant la période néonatale et comprennent des convulsions, une hypotonie et des myoclonies, évoluant vers un décès précoce. Les patients atteints de formes plus légères peuvent développer des manifestations cliniques évoquant une paralysie cérébrale et présenter des mouvements choréiformes. Le diagnostic est suggéré par une concentration élevée de sulfite urinaire et confirmé par la mesure des taux d'enzymes dans les fibroblastes et des taux de cofacteur dans le tissu hépatique. Le traitement est symptomatique.

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