Traitement de l'arthrose: Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Le premier AINS largement connu était l'acide salicylique, synthétisé en 1874; bientôt il a été trouvé pour être efficace dans la fièvre rhumatismale. En 1875, le salicylate de sodium a été utilisé pour le traitement du rhumatisme articulaire aigu pour la première fois. Au milieu des années quatre-vingt du XIXème siècle. Le salicylate de sodium est largement utilisé comme médicament pour le traitement de la fièvre d'origines diverses (paludisme, typhus), de la fièvre rhumatismale, de la polyarthrite rhumatoïde et de la goutte. Un jeune chimiste, Felix Hoffman, qui travaillait à la société Bayer en Allemagne, a ajouté un groupe acétyle à l'acide salicylique pour améliorer ses propriétés organoleptiques. Ainsi, il y a plus de 100 ans, la société "Bayer" commercialisait pour la première fois l'aspirine pour le marché pharmaceutique et l'acide acétylsalicylique reste aujourd'hui l'un des médicaments les plus vendus au monde (plus de 45 000 tonnes par an).

L'indométhacine apparue sur le marché pharmaceutique en 1963 était le produit de nombreuses années de recherche de nouveaux agents anti-inflammatoires. Peu après l'indométhacine, des médicaments tels que l'ibuprofène, le naproxène et d'autres ont été créés.

Après plus d'un siècle après la synthèse de l'acide acétylsalicylique et 40 ans après l'introduction de l'indométhacine sur le marché pharmaceutique, le groupe des AINS reste un sujet d'intérêt et de nombreuses controverses, notamment sur les mécanismes d'action et les effets secondaires.

La première publication qui a mentionné l'effet négatif de l'acide acétylsalicylique sur la membrane muqueuse du tube digestif, est apparu en 1938. Lors d'une gastroscopie chez les patients prenant de l'aspirine ont été trouvés à l'érosion et des ulcères gastro-duodénaux chroniques .. Un peu plus tard, d'autres effets secondaires de ce médicament ont été décrits. L'utilisation réussie de l'aspirine chez les patients souffrant d'arthrite ont contribué à la collecte de fonds, non inférieure à sa performance, mais plus sûr, en particulier par rapport au tube digestif. Des médicaments tels que la phénylbutazone, l'indométhacine et les phénamates ont été développés. Cependant, tous possédant le même acide acétylsalicylique, antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire, ont provoqué des effets secondaires qui sont typiques de celui-ci. Lorsque divers groupes chimiques des médicaments ont les mêmes propriétés thérapeutiques et sont caractérisées par la même gamme d'effets secondaires, il est évident que leur activité est associée à une seule et même voie biochimique.

Depuis plusieurs décennies, les pharmacologues et les biochimistes recherchent un mécanisme d'action des AINS. Résoudre le problème se pose dans le cadre de la recherche de la prostaglandine - le groupe de composés biologiquement actifs libérés de tous les tissus à l'exception des erythrocytes et formés sous l'action de l'enzyme cyclooxygénase (COX) pour mobiliser de la membrane cellulaire de l'acide arachidonique. JR Vane et les co-auteurs du Royal College of Surgeons ont souligné que la libération de prostaglandines à partir de cellules de cobayes pulmonaires sensibilisées était empêchée par l'acide acétylsalicylique. En utilisant le surnageant de l'homogénat de cellules endommagées du poumon de cochon de Guinée comme source de COX, JR Vane et al (1971) ont observé une inhibition dose-dépendante de la formation de la prostaglandine sous l'action d'salicylique et l'acide acétylsalicylique et l'indométhacine.

Dans d'autres études utilisant divers AINS, on a découvert qu'ils inhibaient non seulement la COX, mais que leur activité contre la COX était corrélée avec l'activité anti-inflammatoire. L'oppression de la COX et, par conséquent, la suppression de la formation des prostaglandines ont commencé à être considérées comme un mécanisme unifié pour l'action des AINS.

Ainsi, l'action analgésique et anti-inflammatoire des AINS est due à l' inhibition de l' activité de la COX - une enzyme clé dans le métabolisme de l' acide arachidonique. La première étape dans la cascade inflammatoire est la libération d'acides gras poly - insaturés (y compris l' acide arachidonique) reliés par une liaison ester avec des phospholipides de glycérol de membranes cellulaires, par l'action de la phospholipase A ₂ ou C. Acide libre arachidonique est le substrat pour le complexe synthétase PHN constitué par les centres actifs et COX peroxydase. La COX convertit l'acide arachidonique en nrG ₂, qui à son tour est converti en PGN ₂ par la peroxydase. Ainsi, les AINS inhibent la conversion de l'acide arachidonique en PGS ₂. En outre, l' acide arachidonique est le substrat pour les 5- et 12-lipooxigenases catalysant sa conversion en leikotrieny biologiquement actif et l' acide gidroksieikozatetraenoikovye. Les PG ont des propriétés pro-inflammatoires, ils augmentent la perméabilité de la paroi vasculaire et la libération des bradykinines.

L'accumulation de PG est en corrélation avec l'intensité de l'inflammation et l'hyperalgésie. On sait que toute douleur périphérique est associée à une augmentation de la sensibilité des neurones spécialisés - les nocicepteurs, créant un signal reconnu comme douleur. Un inducteur puissant de la sensibilité à la douleur est PG. En eux-mêmes, ils ne sont pas des modérateurs de la douleur, ils sont seulement capables d'augmenter la sensibilité des non-absorbeurs à différents stimuli. Les GES semblent transformer les nocicepteurs normaux («silencieux») en un état dans lequel ils sont facilement excités par n'importe quel facteur.

La découverte de deux isoformes, COX-COX-1 et COX-2, qui jouent un rôle différent dans la régulation de la synthèse de PG, est particulièrement intéressante. La possibilité de l'existence de deux formes de COX est devenue la première à parler après la publication de JL Masferrer et co-auteurs (1990) des résultats d'une étude de l'effet du polysaccharide bactérien sur la synthèse de PG par des monocytes humains in vitro. Les auteurs ont montré que la dexaméthasone bloquait une augmentation de la synthèse de PG sous l'action d'un polysaccharide, mais n'affectait pas son niveau basal. En outre, la production de dépresseur de dexaméthasone de PG a été accompagnée de la synthèse d'une nouvelle COX. Deux isoformes de COX ont été découvertes par des biologistes moléculaires qui ont étudié la transformation néoplasique des cellules embryonnaires de poulet. Ils ont trouvé que la structure de la forme inductible de COX diffère de la forme constitutive et est codée par d'autres gènes.

Activité fonctionnelle de COX-1 et COX-2

Fonction	COX-1	COX-2
Homéostatique / Physiologique	Cytoprotection Activation des plaquettes Fonction rénale Différenciation des macrophages	Reproduction de Fonction rénale Remodelage du tissu osseux Fonction du pancréas Tonus vasculaire Réparation des tissus
Pathologique	Inflammation	Inflammation Douleur Fièvre Violation de la prolifération

La COX-1 est une enzyme constitutive qui est constamment présente dans les cellules de divers organes et régule la synthèse de PG, ce qui assure une activité fonctionnelle normale des cellules. Le niveau d'activité de COX-1 reste relativement constant, tandis que l'expression de COX-2 est augmentée à 80 fois avec l'inflammation. Néanmoins, il existe des preuves que COX-1 peut également jouer un rôle dans l'inflammation, et COX-2 joue un rôle plus complexe dans la régulation des processus physiologiques et pathologiques dans le corps humain. Ces dernières années, le rôle de COX-2 dans le développement non seulement de l'inflammation, mais aussi d'autres processus physiopathologiques, principalement la transformation maligne des cellules, a été étudié.

Bien que les deux isoformes de COX aient le même poids moléculaire (71 kD), seulement 60% de leurs acides aminés sont homologues. Ils ont aussi une localisation différente dans la cellule: COX-1 est principalement dans le réticulum endoplasmique ou de cytoplasme, tandis que la COX-2 est situé dans le périnucléaire et réticulum endoplasmique.

La COX-2 provoque la synthèse de PG, qui provoque l'inflammation, la mitogenèse, la prolifération cellulaire et la destruction. Les puissants inducteurs de l'activité de la COX-2 sont l'IL-1, le TNF, les facteurs de croissance épidermiques et thrombocytaires, et d'autres, à savoir les facteurs biologiquement actifs qui jouent un rôle dans le développement de l'inflammation.

Récemment, des données sur le rôle significatif de COX-2 dans le développement de l'hyperalgésie sont apparues. Selon des données généralisées, l'ARNm de COG-2 peut être induit dans la moelle épinière après le développement de l'inflammation périphérique. Selon l'Institut de rhumatologie RAMS, avec une inflammation périphérique dans le liquide céphalo-rachidien, le taux de PG hautement sensible à la dépression COX-2 augmente. Des études récentes ont démontré que la COX-2 est une enzyme naturelle (constitutive) qui s'exprime dans la moelle épinière, ce qui fait que la COX-2 induit toutes les zones de transmission de la douleur - locale, spinale et centrale.

Ainsi, les résultats d'études récentes "effacent" la distinction claire entre COX-1 et COX-2 comme constitutive et inductible, ainsi que des enzymes physiologiques et pathologiques. De toute évidence, les deux isoformes dans certains tissus peuvent induire une inflammation, tandis que dans d'autres, il peut maintenir la fonction normale des cellules.

Selon les dernières données, il peut y avoir une autre isoforme - COX-3. L' étude des effets des inhibiteurs de COX chez des rats de laboratoire avec pleurésie expérimental dans les 48 heures après l'injection irritant, les inventeurs ont découvert que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et les inhibiteurs de la COX non sélectifs (par exemple, l' indométhacine) présentent une activité anti-inflammatoire dans la réponse inflammatoire précoce qui coïncide avec l'expression de Protéine COX-2. Cependant, après 6 heures, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont cessé d'agir, alors que les inhibiteurs non sélectifs ont continué à agir. À ce moment, l'expression de la protéine COX-2 n'a pas été observée. Le plus surprenant a été le fait qu'après 48 heures, lorsque le processus inflammatoire a été presque complètement résolu, l'expression de COX-2 est apparue à nouveau. Cette protéine COX-2 n'a pas induit la synthèse de PGE- pro-inflammatoire ₂ par aucune expérience ex vivo à l' acide arachidonique exogène, ni in vivo. A l' inverse, au moment où les produits observés in vivo anti-PG (CHR ₂ et CHR ₂ ) et d' un représentant de la famille de la cyclopenténone (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

L'inhibition de nouveaux inhibiteurs de la COX-isoforme sélectifs et non sélectifs de la COX-2 dans l'intervalle entre 24 h et 48 h après l'administration du stimulus donné lieu à ce que l'inflammation persiste (comme chez les animaux non traités), et persistent. Selon DA Willoughby et co-auteurs (2000), le phénomène décrit est la troisième isoforme de COX-COX-3, qui contrairement aux deux premiers provoque la formation de prostanoïdes anti-inflammatoires.

Il a été démontré que les AINS inhibent l'activité des deux isoformes de la COX, mais leur activité anti-inflammatoire est associée à la dépression de la COX-2.

Après avoir étudié la structure tridimensionnelle de COX-1 et COX-2, il apparaît que les isoformes diffèrent entre elles principalement par la structure de la zone de liaison avec le substrat-acide arachidonique. La zone active de la COX-2 plus grande que la COX-1 et a une poche intérieure secondaire qui joue un rôle important, étant donné que par la fourniture d'un agent pharmacologique « queue », complémentaire de la poche peut recevoir le médicament, ce qui les tailles sont trop grands pour le noyau COX-1, mais la forme correspond au noyau COX-2.

La plupart des AINS connus suppriment principalement l'activité de la COX-1, ce qui explique la survenue de complications telles que la gastropathie, l'altération de la fonction rénale, l'agrégation plaquettaire, l'encéphalopathie, l'hépatotoxicité,

Les effets secondaires induits par les AINS peuvent se produire chaque fois produit par NG, surtout - dans le système digestif, les reins, le foie et le système sanguin. Chez les personnes âgées, un certain changement (diminution de la production d'acide chlorhydrique dans la motilité de l' estomac de la paroi de l' estomac et de l' intestin, et le flux de sang dans les cellules de la muqueuse de poids, la réduction du débit plasmatique rénal, la filtration glomérulaire, la fonction tubulaire, la réduction du volume total d'eau dans le corps, l' abaissement des taux d'albumine dans le plasma sanguin, la réduction du débit cardiaque) contribuent à un risque accru de développer des effets secondaires des AINS. L' administration simultanée de médicaments plusieurs groupes ( en particulier), glucocorticoïdes présence de maladies concomitantes ( maladies du système cardio - vasculaire, les reins, le foie, l' asthme bronchique) augmentent également le risque de toxicité des AINS.

Les résultats des études indiquent l'apparition de symptômes de la part du tube digestif chez 30% des personnes prenant des AINS. Chez les patients âgés qui prennent des AINS, l'incidence des hospitalisations en raison du développement des ulcères gastro - duodénaux est 4 fois plus élevé que celui chez les personnes du même âge qui ne prennent pas les AINS. Selon l'arthrite, les rhumatismes, et le vieillissement de l' information médicale système (ARAMIS), y 733 1000 patients avec arthrose AINS prenant en 1 an, marquées par de graves complications de l'appareil digestif. États-Unis chez les patients souffrant d' arthrite rhumatoïde et l' arthrose registre 16500. Les décès causés par les AINS, la mortalité du sida comparable et nettement plus élevé que la mortalité du lymphome de Hodgkin, le cancer du col, le myélome multiple, ou d' asthme bronchique. Déposé une méta-analyse de 16 études contrôlées a révélé que le risque relatif de survenue d'effets indésirables graves (ceux qui mènent à l' hospitalisation ou la mort) de la part du tube digestif chez les patients prenant des AINS, était en Z fois plus élevé que la rue, et non la prise d' AINS. Selon les résultats de cette méta-analyse, les facteurs de risque d'événements indésirables graves étaient âgés de plus de 60 ans, la maladie du système digestif (gastrite, ulcère gastro - duodénal) dans l' histoire, le traitement avec des corticostéroïdes; Le risque le plus élevé de réactions indésirables du système digestif a été noté au cours des trois premiers mois de traitement.

Effets indésirables des AINS

Les effets indésirables du trouble fonctionnel de l'appareil digestif comprennent, oesophagite, sténose de l'œsophage, la gastrite, l'érosion de la muqueuse gastrique, ulcération, perforation, hémorragie gastro-intestinale et la mort. En plus des effets bien connus des AINS sur la membrane muqueuse de l'estomac et du duodénum, il y a de plus en plus de preuves du développement d'effets secondaires contre la muqueuse du petit et du gros intestin. Les entéropathies induites par les AINS ont été décrites, qui ont été accompagnées par la formation de sténoses du petit et du gros intestin, d'ulcères, de perforations, d'atrophie des villosités de la membrane muqueuse. SE Gabriel et ses collaborateurs (1991) ont décrit une altération de la perméabilité de la paroi intestinale chez des patients prenant des AINS.

Selon les études endoscopiques, les AINS peuvent causer l'érosion et l'hémorragie dans la couche sous-muqueuse dans n'importe quelle partie du tube digestif, mais le plus souvent dans l'estomac dans le département prépylorique et l'antre. Dans la plupart des cas, les complications érosives et ulcératives du traitement par AINS sont asymptomatiques.

Récemment, dans un certain nombre d'études, il a été établi que seule l'inhibition de la COX-1 ne peut pas expliquer le mécanisme de la formation des ulcères induits par les AINS. Important est l'effet néfaste direct des AINS sur les cellules de la muqueuse gastrique avec des dommages mitochondriaux et la perturbation de la phosphorylation oxydative, qui à son tour perturbe les processus énergétiques dans la cellule. Il est possible que la formation d'ulcères nécessite la présence de deux facteurs - l'oppression de COX-1 et la perturbation de la phosphorylation oxydative. Par conséquent, probablement, le flurbiprofène et la nabumétone - des médicaments qui ne violent pas la phosphorylation oxydative, sont mieux tolérés en comparaison avec d'autres AINS non sélectifs.

Avec l'utilisation continue d'AINS, le développement d'effets secondaires dépend de l'administration et de la durée du traitement. L'admission des AINS pendant 3 mois provoque les effets secondaires sur la partie du canal alimentaire dans 1-2% des malades, pendant l'année - dans 2-5%.

Actuellement, le rôle possible de Helicobacter pylori dans le développement des effets secondaires induits par les AINS du système digestif est discuté . On sait que 95% des patients souffrant d'ulcère duodénal peptique infectés par Helicobacter pylori, alors que dans la plupart des cas, les effets secondaires des AINS induite se développent dans la muqueuse gastrique, où l'infection est de 60-80%. En outre, le mécanisme d'endommagement de la muqueuse du tube digestif Helicobacter pylori n'est pas associé à la synthèse de PG. Cependant, il existe des preuves que les AINS jouent un rôle dans la récurrence des ulcères, de sorte que les patients ayant des antécédents d'ulcère peptique sont à risque de développer des effets secondaires dans le traitement des AINS. On ne sait pas actuellement si l'éradication d' Helicobacter / ry / ori réduit le risque d'effets secondaires du système digestif chez les patients recevant des AINS.

Les AINS peuvent provoquer des effets indésirables dans les reins, y compris l'insuffisance rénale aiguë / prérénal azotémie, vasoconstriction rénale, néphrite interstitielle allergique, le syndrome néphrotique, gipoaldosteronizm hyperkaliémique / giporeninemichesky, le sodium et la rétention d'eau, et une résistance à un traitement diurétique, hyponatrémie. Cependant, les études épidémiologiques indiquent un faible risque de développer un dysfonctionnement rénal sous l'influence des AINS.

Les facteurs de risque pour le développement d'effets secondaires des reins chez les patients prenant des AINS.

• Présence de pathologie rénale
• Diabète sucré
• Hypertension artérielle
• Insuffisance cardiaque congestive
• Cirrhose du foie
• Réduction du volume de sang circulant (diurétiques, transpiration)

Néphrotoxicité des AINS est réalisée par deux mécanismes - l'oppression de la synthèse de PG et l'idiosyncrasie aux AINS. Dans les conditions de perfusion normale, les reins ne produisent pas de GES, il n'y a donc pas d'effets secondaires lors de l'utilisation des AINS. Réduction de la perfusion rénale (avec CRF et CHF, déshydratation, maladie du foie, dans la vieillesse) est accompagnée par la production de PGE ₂ et PP ₂. Ces PG induisent une vasodilatation locale pour maintenir un flux sanguin glomérulaire normal, et stimulent également la diurèse, la narésie du sodium et la libération de rénine. Si un tel patient prend des AINS, il a diminué le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire, la sécrétion accrue d'hormone antidiurétique, le chlorure de sodium et la rétention d'eau, a supprimé la libération de rénine. Il y a un état d'hypoalldosteronism giporeninemic, probablement le développement de l'échec rénal aigu. L' inhibition de la COX AINS peut également causer hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de maladies concomitantes, en particulier le diabète, ainsi que les effets de mise à niveau du diurétique et un traitement antihypertenseur.

Néphrite interstitielle allergique est une manifestation de l'idiosyncrasie aux AINS est accompagnée de fièvre, une éruption cutanée et éosinophilie survient après 1-2 semaines après AINS nachalaterapii et subit le développement inverse à leur annulation. D'autres manifestations de l'idiosyncrasie aux AINS comprennent la néphrose lipoïdique et la nécrose papillaire.

Malgré le fait que l'hépatotoxicité soit une manifestation rare d'intolérance aux AINS, l'incidence de cet effet secondaire varie en fonction de l'utilisation de différents médicaments de ce groupe. Ainsi, des dommages au foie lors de la réception de l'acide acétylsalicylique dépend de la dose de médicament et la maladie - dans le lupus érythémateux systémique et hépatotoxicité arthrite juvénile rhumatoïde se développe plus fréquemment que dans d'autres maladies. Hépatopathie causée par l'utilisation de l'acide acétylsalicylique, se produit souvent asymptomatique, conduit rarement au développement d'insuffisance hépatique chronique et très rarement - à un résultat létal.

[1], [2], [3], [4]

Types de dommages au foie induits par les AINS

Hépatocellulaire	Cholestatique	Mélangé
Acide acétylsalicylique Diclofénac Ibuprofène	Benoxaprofène Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxène

En outre, il y avait des données sur les dommages au foie avec le nimésulide.

La plupart des patients prenant cette classe de médicaments sont parmi les personnes âgées qui ont besoin de la prévention constante des événements cardiovasculaires aigus. Sur la base de l'analyse 181,441 histoires WA Ray et al (2002) ont conclu que malgré le blocage de la COX-1 et COX-2 combinés, les AINS non sélectifs n'exercent une action cardioprotecteur (contrairement à l'aspirine à faible dose), de sorte que ils peuvent être prescrits avec l'acide acétylsalicylique. Ainsi, les blocs ibuprofène l'effet inhibiteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur la libération de thromboxane et l'agrégation plaquettaire, et un diclofénac à action lente a retardé et donc des effets similaires combinés avec l'acide acétylsalicylique mieux. En même temps, il a constaté que les coxibs et l'acétaminophène ne sont pas en concurrence avec l'acide acétylsalicylique à faible dose contre la fonction de ventilation. Cependant, l'acide acétylsalicylique peut aggraver la tolérabilité des AINS, comme le démontre l'étude CLASS. Ainsi, il est nécessaire lors de la sélection des AINS recevant de l'acide acétylsalicylique patients à faible dose pour tenir compte de la nature de leur interaction.

AINS provoquant des effets secondaires sur la partie du foie

Très rarement	Ibuprofène
	Indométacine
	Naproxène
	Oxaprozine
	Pyroxycam
Rarement	Diclofénac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Ces dernières années, il est devenu urgent dans l'interaction des AINS et des médicaments anti-hypertenseurs, ainsi que l'utilisation des AINS chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. On sait que dans le cadre de la suppression de la COX-1 nécessaire pour maintenir de nombreuses fonctions physiologiques, y compris le flux sanguin rénal, les AINS peuvent neutraliser l'effet de nombreux agents antihypertenseurs, en particulier avec des inhibiteurs de l'ECA et les bêta-bloquants adrénergiques. De plus, l'effet des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sur le système cardiovasculaire n'a pas été suffisamment étudié. Dans une étude comparative randomisée, l'utilisation du célécoxib (200 mg / jour) et le rofécoxib (25 mg / jour) chez plus de 800 patients souffrant d'arthrose recevant un traitement anti-hypertenseur pour l'hypertension essentielle, A. Welton et al (2001) ont constaté que la pression artérielle systolique il a augmenté dans 17% des patients traités par rofécoxib et le célécoxib en prenant 11%, et la pression artérielle diastolique - à 2,3 et 1,5%, respectivement. Après 6 semaines de traitement chez les patients recevant du rofécoxib, la pression artérielle systolique a augmenté en moyenne de 2,5 mm Hg. Art. Par rapport à l'initiale, et dans le groupe de patients prenant le célécoxib, même diminué de 0,5 mm Hg. Art. Les auteurs sont arrivés à la conclusion sur la compatibilité des coxibs et des médicaments anti-hypertenseurs, mais la tolérance de célécoxib était mieux - moins développé le syndrome de l'œdème et la déstabilisation de la pression artérielle. Près de la moitié des patients dans les deux groupes de médicaments préparés numéro diurétiques hypotenseurs, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes du calcium, des bloqueurs bêta-adrénergiques en monothérapie, le reste des patients dans chaque groupe (48,5 et 44,9%, respectivement - célécoxib et rofécoxib) et la thérapie de combinaison plus d'un tiers (37,9 et 37,1%) dans chaque groupe - l'acide acétylsalicylique à faibles doses. Ainsi, les résultats de cette étude indiquent la compatibilité de rofécoxib et le célécoxib inhibiteurs spécifiques de la COX-2 avec divers médicaments anti-hypertenseurs, ou des combinaisons de ceux-ci, ainsi qu'une combinaison avec l'acide acétylsalicylique, en présence du risque de thrombose.

En plus de PG médiée, les AINS ont également d'autres effets qui ne sont pas associés à PG et COX. Parmi eux - un impact direct sur divers processus dans les cellules et les membranes cellulaires. Ainsi, les AINS inhibent l'activation et la chimiotaxie des granulocytes neutrophiles, réduisent la production de radicaux libres d'oxygène dans ceux-ci. En tant que substances lipophiles, les AINS sont incorporés dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires et, empêchant ainsi l'interaction entre les protéines, inhibent la transmission du signal. Certains AINS in vitro inhibent l'entrée des phagocytes dans la zone d'inflammation.

Avec l'inhibition de la synthèse de GH, il existe des données sur d'autres mécanismes de l'activité analgésique des AINS. Ils comprennent: opioidnopodobnoe l'action antinociceptive central: le blocage du NMDA-petseptorov (augmentation de la synthèse des acides kinureninovoy), les changements de conformation et la sous-unité G-protéine, l'inhibition de signaux de douleur afférents (les neurokinines, l'acide glutamique), des niveaux élevés de 5-hydroxytryptamine. L'existence du mécanisme PG-indépendant de la preuve indirecte de données de dissociation entre les effets anti-inflammatoires (COX-dépendante) et analgésique (antinociceptifs) des AINS.

Classification des AINS

Un certain nombre d'AINS affecte la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes in vitro. JT Dinger et M. Parker (1997) ont proposé la classification des AINS en fonction de leur effet in vitro sur la synthèse des composants de la matrice cartilagineuse dans l'arthrose:

inhibiteur:

• l'indométhacine,
• naproxène,
• ibuprofène,
• le nimésulide,

neutre:

• la pyroxycycline,
• nodules,

stimulant:

• ténidap,
• acéclofénac.

Cependant, l'extrapolation des résultats de ces études au corps humain est discutable. GJ Carrol et al (1992) a été réalisée l'aspiration du liquide articulaire mensuel du genou chez 20 patients souffrant d'arthrose qui prenaient piroxicam, et a montré une légère diminution de la concentration de sulfate de kératan. Malgré le fait que les résultats obtenus puissent indiquer une diminution du catabolisme des protéoglycanes, comme le soulignent les auteurs, d'autres interprétations sont possibles.

Les salicylates inhibent l'activité de la phospholipase C dans les macrophages. Certains AINS in vitro inhibent la production du facteur rhumatoïde, empêchent l'adhésion des granulocytes neutrophiles aux endothéliocytes et réduisent l'expression des L-sélectines, inhibant ainsi la migration des granulocytes vers la zone inflammatoire.

Un autre effet biologique important non lié aux GES des AINS est l'effet sur le métabolisme de l'oxyde nitrique. Ainsi, les AINS inhibent la transcription dépendante de NF-kV, ce qui conduit à un blocage de la NO-synthase inductible. Dernière induite par les cytokines pro-inflammatoires, produit de grandes quantités de NO, ce qui conduit à des signes accrus d'inflammation -. Hyperémie, une perméabilité vasculaire accrue, etc. L'acide acétylsalicylique à des doses thérapeutiques inhibe l'expression de la NO-synthase inductible et la production subséquente de NO.

Ainsi, en fonction de la nature du blocage de la COX, les AINS sont divisés en inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la COX. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont un plus petit spectre d'effets secondaires et une meilleure tolérabilité. Les AINS de sélectivité relative pour chaque isomère est définie comme le rapport de la COX-2 / COX-1 et 1C est calculé à partir de l'indicateur ₅₀ du médicament pour les deux isoformes qui exprime la concentration de médicament qui inhibe la synthèse des PG de 50%. Le coefficient de sélectivité inférieur à 1 indique une sélectivité relative pour COX-2, tandis que le coefficient supérieur à 1 est une sélectivité relative pour COX-1.

Classification des AINS en fonction de leur capacité à bloquer sélectivement l'activité de COX-1 ou COX-2

Inhibiteurs sélectifs de la COX-1	Inhibiteurs de COX-1 et COX-2	Inhibiteurs sélectifs de la COX-2	Inhibiteurs de la COX-2 hautement sélectifs
Acide acétylsalicylique à faibles doses	La plupart des AINS	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celécoxib Rofokoksik Flosulide

Pour déterminer la sélectivité COX des AINS, divers modèles expérimentaux sont utilisés. Il convient de noter qu'une sélectivité des études de comparaison directe des AINS obtenus dans différents laboratoires n'est pas possible, puisque les indicateurs 1C ₅₀ et le rapport de la COX-2 / COX-1 est très variée , même en utilisant la même méthodologie. Cette variabilité peut dépendre du type de cellules utilisées en tant que modèle, tels que la préparation d'enzyme, le temps d'incubation avec la méthode des AINS d'induire une teneur en protéines de la COX-2 dans le milieu de culture et d' autres. Ainsi, par exemple, la nabumétone présente des propriétés de la COX-2 sélectifs dans le modèle utilisant des membranes microsomales de l' enzyme de souris, mais la COX-2-sélectivité ne suffit pas de le montrer sur l'enzyme humaine dans les modèles cellulaires ou des membranes microsomales ou des cellules dans le sang humain ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Ainsi, pour mieux évaluer la sélectivité des AINS, il est nécessaire que les résultats soient confirmés sur plusieurs modèles. Les plus révélateurs ont été des études utilisant des cellules sanguines humaines. Bien que la valeur absolue puisse varier, l'ordre du rapport COX-2 / COX-1 est généralement le même lorsque les composés sont examinés de plusieurs façons.

Les inhibiteurs de COX non sélectifs n'ont pas perdu leur pertinence en raison de leur activité anti-inflammatoire élevée, effet analgésique prononcé, mais leur utilisation est associée à une plus grande probabilité de développer des effets secondaires.

Il existe plusieurs dizaines d'AINS, similaires en termes de propriétés chimiques, pharmacologiques et de mécanisme d'action.

À ce jour, il n'y a aucune preuve évidente de la supériorité d'un AINS sur un autre en termes d'efficacité. Même si, selon l'étude multicentrique, les avantages du médicament dans ce groupe sont révélés, cela n'est souvent pas confirmé dans la pratique clinique de routine. Cependant, il est réaliste d'évaluer et de comparer la tolérabilité des AINS. La sécurité est la principale caractéristique par laquelle les médicaments de ce groupe diffèrent.

Dans une étude multicentrique, The LINK Study, il a été démontré que l'utilisation prolongée de l'indométhacine permettait d'augmenter de 2 fois la perte de cartilage articulaire par rapport au placebo. L'hépatotoxicité est plus souvent observée avec le traitement par le diclofénac. La méningite aseptique est une réaction secondaire rare mais sévère à la prise d'ibuprofène et de sulindac. La cystite est une complication observée avec l'acide tiaprofénique; L'alvéolite peut être induite par le naproxène, l'indométhacine provoque la somnolence. Des changements dans la formule sanguine, ainsi que diverses éruptions cutanées peuvent parfois se produire lorsque tous les AINS sont pris. Selon N. Bateman (1994), parmi les AINS non sélectifs, l'ibuprofène et le diclofénac sont les plus sûrs, et les plus toxiques sont le piroxicam et l'azaprope. Cependant, D. Henry et ses co-auteurs (1996) ont déterminé que la tolérabilité de l'ibuprofène à fortes doses ne différait pas de celle du naproxène et de l'indométhacine. Dans le même temps, l'efficacité et l'innocuité des dérivés de l'acide propionique formé la base pour la libération des formulations de ces médicaments en vente libre (l'ibuprofène, le kétoprofène et le naproxène), qui sont largement utilisés pour le soulagement de la douleur de diverses étiologies.

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Classification des AINS par structure chimique

I. Dérivés d'acides
Acides arylcarboxyliques
A. Dérivés de l'acide salicylique (salicylates)	B. Les dérivés de l'acide anthranilique (fenamates)
Acide acétylsalicylique	Acide flufénamique
Diflunisal	Acide méthphénamique
Trisalicylate	ACIDE MEKLOFÉNAMIQUE
Benorilat	Acide niflumique
Salicylate de sodium	Acide toxique
Acides arylalcanoïques
A. Dérivés de l'acide arylacétique	B. Dérivés de l'acide hétéroarylacétique
Diclofénac	Tolmétine
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Kétorolac
B. Dérivés d'acide indole / indoleacétique	D. Dérivés de l'acide arylpropionique
Indométacine	Ibuprofène
Sulindak	Flurbiprofène
Eto-dolac	Kétoprofène
Acémetacin	Naproxène
	Fenoprofène
	Fenbufen
	Suprofène
	Indoprofène
	Tiaprofénique acide
	Pirprofène
Acides Enolik
A. Dérivés de pyrazolone de pyrazolidinediones)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Montre Oxford	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Dérivés non acides
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramide
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Préparations combinées
Diclofénac + misoprostol
Phénylbutazone + dexaméthasone et autres.

En raison des effets secondaires graves du système digestif causées par les AINS dépendent de la dose du médicament, prescrire des patients AINS COX-nonsélectif souffrant d'arthrose pour soulager la douleur devrait être faible, par exemple. Dose E. « antalgique », qui peut être augmentée à « anti-inflammatoire ", Si le premier s'est avéré inefficace. Les patients à risque d'AINS non sélectifs pour la COX, même à faible dose, doivent être prescrits en association avec des gastroprotecteurs.

L'étude clinique contrôlée par placebo de 6 mois MUQUEUSE (Misoprostol Ulcère Complications Résultats de l'évaluation de la sécurité) en ajoutant misoprostol de GES analogue synthétique (800 ug / jour) à AINS ont donné lieu à plus faible incidence d'effets secondaires graves du système digestif à 40% par rapport au placebo. En même temps, malgré le grand nombre de patients examinés (environ 9.000.000.), La réduction des risques de misoprostol des effets secondaires presque atteint la signification statistique (p = 0,049). De plus, l'utilisation du misoprostol était associée à d'autres effets secondaires liés à la dose, en particulier à la diarrhée. Le misoprostol à la dose de 400 mg / jour est mieux toléré que 800 mcg / jour, mais selon fibrogastroskopii provoque moins d'effets gastro.

En variante, il est conseillé d'utiliser des antagonistes de misoprostol H ₂ bloqueurs des récepteurs (par exemple, la famotidine) ou un inhibiteur de pompe à protons (par exemple l' oméprazole). Les deux groupes de médicaments ont démontré une efficacité dans le traitement et la prévention des ulcères induits par les AINS dans des études utilisant la fibrogastroscopie. Cependant, aux doses thérapeutiques habituelles H ₂ antagonistes étaient moins efficaces que le misoprostol, l' oméprazole, alors qu'il n'a pas des performances inférieures dans le traitement des ulcères induits par les AINS, distingue une meilleure tolérance et caractérisé par un taux de rechute plus faible.

Le méloxicam est un inhibiteur sélectif de la COX-2. L'innocuité du méloxicam in vivo et son efficacité chez les patients souffrant d'arthrose sont notées dans de nombreuses publications.

La tâche principale d'une étude multicentrique, prospective, en double aveugle, randomisée méloxicam à grande échelle d' étude internationale d' évaluation de la sécurité (MELISSA) était d'étudier la tolérance de méloxicam (en Ukraine est enregistré et utilisé le médicament Movalis société de production «Boehringer Ingelheim») dans de grands groupes relativement non randomisés de patients avec et compléter les données obtenues d'autres études dans des contextes plus limités (Hawkey C. Et al., 1998). Comme il a été choisi préparation de référence diclofénac - une préparation avec un niveau de toxicité relativement faible pour le tube digestif. Selon les études Distel M. Et al (1996) et J. Hosie et al (1996), la dose de méloxicam est de 7,5 mg / jour a été recommandé d'utiliser une courte durée pendant une exacerbation des symptômes de l' arthrose. L'étude comprenait des patients atteints d'arthrose 10,051 qui ont été divisés en trois groupes en fonction du traitement reçu (meloxicam - 7,5 mg / jour, la forme de dosage de diclofénac à libération modifiée de substance active - 100 mg / jour ou un placebo pendant 28 jours) . Dans le groupe traité avec le méloxicam, rapportés de manière significative moins d' effets secondaires du système digestif que chez les patients traités par le diclofénac (Fig. 99). Le groupe de meloxicam à 5, et dans le groupe de diclofénac chez 7 patients ont eu des effets secondaires graves (perforation de l' ulcère de l' action ulcérogène, saignement gastro - intestinal) (p> 0,05). Endoscopiques de 4 patients traités par le diclofénac, les complications ulcère sont détectés, alors que des espèces non identifiées dans le groupe méloxicam. Dans le groupe de durée totale méloxicam d'hospitalisation en raison d'événements indésirables était de 5 jours, alors que dans le groupe de diclofénac - 121 jours. Parmi refuser un traitement en relation avec les 254 (5,48%) patients ont pris méloxicam et 373 patients (7,96%) - diclofénac (p <0,001). Les effets secondaires de l'appareil digestif ont été la cause de l' échec des patients de poursuivre le traitement dans 3,02% des cas dans le groupe de meloxicam et 6,14% du groupe diclofénac (p <0,001). Cependant, un nombre significativement plus élevé de patients traités avec le méloxicam, a refusé un traitement supplémentaire en raison de son efficacité insuffisante (80 à 4635 au sein du groupe 49 du méloxicame et diclofénac dans le groupe 4.688, p <0,01). Dans le groupe des patients prenant diclofénac, a également noté une nette amélioration sur la douleur VAS que dans le groupe de méloxicam. Ainsi, les résultats démontrent que le méloxicam significativement meilleur profil de tolérance par rapport à d' autres AINS, y compris le diclofénac, qui peuvent être causés par la sélectivité COX-2 ainsi que d' autres facteurs (par exemple, la dose).

Une méta-analyse de 10 études comparatives randomisées de l'efficacité et / ou la tolérance de méloxicam en doses de 7,5 mg / jour et 15 mg / jour et l'AINS de référence (piroxicam - 20 mg / jour, le diclofénac - 100 mg / j, le naproxène - 750 mg / jour) elle a montré que la première a causé beaucoup moins d'effets secondaires par rapport aux AINS (référentiel de rapport relatif - OS - 0,64, IC à 95% 0,59-0,69) (P. Schoenfeld, 1999). En particulier, les patients recevant meloxicam, rarement mentionné l'action ulcérogène, perforation d'un ulcère et saignements gastro-intestinaux (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), ils ont refusé rarement un traitement ultérieur en ce qui concerne le développement de effets secondaires (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), et moins fréquemment plaints de dyspepsie (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Le nimésulide est un AINS qui est chimiquement différent des autres membres de cette classe sans propriétés acides. Le nimésulide est un représentant d'un groupe relativement nouveau de dérivés de sulfonanilides (Bennett A., 1996). Fait intéressant, initialement le nimésulide a été caractérisé comme un faible inhibiteur de la COX, qui a été trouvé dans diverses études in vitro. On a supposé que pour le nimésulide, le mécanisme "non-staglandine" est plus important. Selon JR Vane et RM Boning (1996), la sélectivité du nimésulide, déterminée in vitro en utilisant un système de cellules intactes, est de 0,1.

Pharmacocinétique en raison non seulement de sa sélectivité pour la COX-2, mais avec la caractéristique de sa structure chimique (par opposition à d'autres AINS, le nimésulide a de faibles propriétés acides) et le temps de demi-vie (y nimésulide - 1,5-5 heures à piroxicam - environ 2 jours).

Le blocage de l'enzyme phosphodiestérase IV entraîne également d'autres effets positifs du nimésulide:

• l'oppression de la production de radicaux libres d'oxygène,
• blocage des métalloprotéases (stromélysine (protéoglycanase) et collagénase)
• effet antihistaminique.

Les résultats de nombreuses études indiquent l'efficacité et la sécurité élevées du nimésulide chez les patients souffrant d'arthrose. Dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle P. Blardi et al (1991) ont étudié l'efficacité du nimésulide chez 40 patients avec « arthrose différentes localisations » nimésulide et a trouvé avantage à réduire la sévérité de la douleur dans les articulations et la raideur matinale. Dans une autre étude avec un design similaire RL Dreiser et al (1991) a trouvé un avantage significatif de nimésulide par rapport au placebo dans le traitement de 60 patients souffrant d'arthrose du genou pendant 2 semaines en fonction de la douleur VAS et API Lequesne, l'incidence des effets secondaires dans le groupe de patients , qui a reçu le médicament, n'a pas dépassé celui dans le groupe placebo.

Dans le tableau. Les résultats d'études contrôlées comparant l'efficacité et la tolérance du nimésulide avec les AINS de référence sont résumés. La durée du traitement dans ces études variait de 3 semaines à 6 mois, les médicaments nimésulide et de référence administrés à des doses thérapeutiques, sauf étude menée V. Fossaluzza et al (1989), dans laquelle la dose quotidienne de naproxène (500 mg) était nettement insuffisant.

Le célécoxib est le premier représentant d'un groupe d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2. Le médicament répond à tous les critères d'un AINS spécifiques de la COX-2 - inhibe la COX-2 in vitro et in vivo, présente une activité anti-inflammatoire et analgésique chez l' homme, la dose nécessaire pour inhiber la synthèse des PG dans l'estomac et l' agrégation plaquettaire altérée in vivo, plusieurs fois plus élevés thérapeutique. Pour l' inhibition de la COX-1 devrait célécoxib concentration 375 fois plus élevé que celui pour la suppression de la COX-2.

L'une des premières études comparatives à grande échelle de l'efficacité du célécoxib (Ukraine enregistré le médicament Celebrex, qui est promu conjointement par la société «Pfizen» et «Pharmacia Corp.») était une étude menée par L. Simon et al (1999), dans lequel 1149 patients souffrant d'arthrose ont été répartis en plusieurs groupes: célécoxib à 100, 200 et 400 mg 2 fois par jour (240.235 et 218 patients, respectivement), le naproxène 500 mg deux fois par jour (225 patients) et placebo (213 patients). L'efficacité des deux médicaments était significativement plus élevée que le placebo. La fréquence détectée par endoscopie ulcères des muqueuses des membranes du tractus digestif du groupe placebo était de 4%, il n'a pas été différente de celle chez les patients recevant du célécoxib (100 mg, 2 fois par jour - 6%, 200 mg 2 fois par jour - 4% , dans la dose 400 мг deux fois par jour - 6%, p> 0,05 dans tous les cas). La fréquence des lésions du tube digestif chez les patients traités avec naproxène était significativement plus élevée - 26% (p <0,001 par rapport au placebo et toutes les doses de célécoxib).

CLASS ( de célécoxib à long terme l'étude sur la sécurité de l' arthrite) - une étude multicentrique (386 emplacements) , contrôlée, en double aveugle, randomisée de la tolérance du célécoxib chez 8059 patients souffrant d'arthrose et l' arthrite rhumatoïde. Le médicament d'étude a été administrée à une dose de 400 mg de 2 ou 4 fois par jour, soit, à une dose à 2 ou 4 fois plus élevé que la FDA a permis pour les patients souffrant d' arthrite rhumatoïde et l' arthrose, tandis que les médicaments de référence administrés à des doses thérapeutiques: .. Ibuprofène dose de 800 mg 3 fois par jour et de diclofénac à la dose de 75 mg 2 fois par jour. En outre, pour la prévention des événements cardiovasculaires aigus, l'admission de l'acide acétylsalicylique dans une dose de moins de 325 mg / jour. Les résultats suggèrent que l'incidence des effets indésirables dans le tractus gastro - intestinal supérieur utilisant le célécoxib dans une dose 2-4 fois supérieure au maximum thérapeutique, pendant 6 mois moins que lorsque les médicaments de comparaison (ibuprofène et le diclofénac) dans doses thérapeutiques standard. Les patients prenant des AINS étaient beaucoup plus susceptibles que le célécoxib dans le traitement, a observé le développement d'ulcères symptomatiques du tractus gastro - intestinal supérieur et de ses complications (perforation, sténose, saignement) - dans le groupe célécoxib la fréquence de ces effets indésirables était de 2,08%, dans le groupe de médicaments de comparaison - 3,54% (p = 0,02). Dans une analyse statistique plus détaillée a révélé aucune différence significative dans l'incidence des complications des ulcères gastriques et duodénaux entre les groupes d'étude (0,76 et 1,45%, respectivement, p = 0,09). Selon les auteurs, il a été associé à la partie de réception des patients (> 20%) de l' acide acétylsalicylique - entre cette incidence de la population de patients de complications d'ulcères gastro - duodénaux chez les groupes de célécoxib et de médicaments de comparaison étaient respectivement de 2,01 et 2,12% (p = 0,92) , la fréquence des ulcères symptomatiques et leurs complications - respectivement 4,7 et 6% (p = 0,49). Dans le même temps chez les patients prenant de l' aspirine pas été détecté de différences statistiquement significatives entre l'incidence des complications pepticheskihyazv groupes de célécoxib (0,44%) et les AINS (1,27%, p = 0,04) et de la fréquence des ulcères symptomatiques et leurs complications (1,4 et 2,91%, respectivement, p = 0,02). Cependant, l'incidence des effets secondaires du système cardiovasculaire dans les groupes célécoxib et AINS était la même, indépendamment de l'apport d'acide acétylsalicylique. Ainsi, d' après les études de classe pour le célécoxib à des doses supérieures à celle thérapeutique, caractérisé par une plus faible incidence de tractus gastro - intestinal supérieur de l' ulcère symptomatique par rapport aux AINS à des doses standard. Un traitement concomitant de l' acide acétylsalicylique à faible dose conduit à une dégradation de la tolérance à base de célécoxib dans le traitement de l' ostéoarthrite et l' arthrite rhumatoïde.

Étant donné que le célécoxib n'inhibe la COX-1 plaquettaire et, par conséquent, à la différence des AINS non sélectifs aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, discute récemment largement l'augmentation possible de la fréquence des événements cardiovasculaires, en raison de l'hypercoagulabilité (infarktmiokarda, accident vasculaire cérébral), précédemment décrit chez les patients prenant un autre inhibiteur spécifique de COX-2 - rofécoxib. Cependant, lorsque l'analyse de base de données, qui comprend plus de 13 000 patients traités par le célécoxib, et les résultats de l'étude CLASS chez les patients souffrant d'arthrose et la PR n'a révélé aucune augmentation de la fréquence de ces complications.

Le but d'un autre essai randomisé en double aveugle contre placebo était de comparer l'efficacité et la tolérabilité du célécoxib 200 mg / j et du diclofénac 150 mg / j chez 600 patients atteints d'arthrose du genou. La dynamique des critères d'efficacité primaire (VASH et WOMAC) par rapport au traitement par le célécoxib et le diclofénac pendant 6 semaines était plus prononcée que dans le groupe placebo. Dans le même temps, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans l'efficacité entre ceux qui ont reçu le celebrex et le diclofénac. Chez 51% des patients, des effets indésirables ont été observés (dans le groupe placebo - 50%, dans le groupe célécoxib - dans 50% des cas et dans le groupe diclofénac - dans 54% des cas).

L'apparition d'un oedème périphérique, la flatulence et myalgies étaient plus fréquents dans le groupe de célécoxib et le diclofénac que dans le groupe placebo: D'autres effets secondaires sont survenus avec une fréquence égale chez les patients traités par le célécoxib et le placebo. Chez les patients traités par le diclofénac, le plus souvent dans le groupe célécoxib et les effets secondaires placebo a été enregistré du système digestif (25, 19 et 18%, respectivement), parmi eux - la dyspepsie, la diarrhée, des douleurs abdominales, des nausées et la constipation. En outre, dans le groupe de diclofenac, une augmentation statistiquement significative des enzymes hépatiques, la créatinine sérique et une diminution de la concentration d'hémoglobine par rapport au placebo. Dans le groupe célécoxib, aucun phénomène de ce type n'a été identifié. On peut en conclure que l'efficacité du célécoxib 200 mg / jour dans la réduction des symptômes de l'arthrose de l'articulation du genou est équivalente à celle du diclofénac à la dose de 150 mg / jour, mais celui-ci est supérieure à la sécurité et la tolérance du célécoxib.

Des études récentes suggérant que la participation de la COX-2 au développement rénal normal au cours de l'embryogenèse et le maintien de l'équilibre électrolytique nécessitent une étude plus approfondie des effets secondaires néphrologiques et cardiovasculaires du célécoxib. En outre, la réduction des données d'un autre inhibiteur de la COX-2 spécifique rofécoxib effet antihypertenseur de l'enzyme de conversion d'angiotensine (ACE) et une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle et le développement de l'oedème périphérique. Il est donc particulièrement grand intérêt sont les données A. Whelton et al (2000), qui a analysé les résultats de 50 essais cliniques impliquant plus de 13.000 patients, environ 5 000 d'entre eux ont reçu célécoxib pas moins de 2 ans.

Les effets secondaires les plus fréquents étaient l'œdème périphérique (2,1%), l'hypertension artérielle (0,8%), mais leur développement ne dépendait pas de la dose et de la durée du traitement. En général, la fréquence de l'œdème périphérique chez les patients recevant le célécoxib ne différait pas de celle des patients traités par placebo et était inférieure à celle des AINS non sélectifs. Le développement d'un œdème n'a pas conduit à une augmentation du poids corporel ou augmentation de la pression sanguine dans l'ensemble du groupe, et chez les patients présentant des facteurs de risque de complications des patients, par exemple chez les patients traités avec un traitement diurétique. Il n'y a eu aucune interaction médicamenteuse négative entre le célécoxib et les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'ECA et les diurétiques. Toutes ces données suggèrent fortement que le célécoxib n'a pas seulement un profil de sécurité favorable par rapport au tube digestif, mais aussi bien toléré par les patients présentant un risque élevé de lésions rénales induites par les AINS et les maladies du système cardio-vasculaire. Ainsi, le néphrologique de développement et les effets secondaires cardio-vasculaires ne sont pas signifie classe spécifique la propriété des inhibiteurs de la COX-2 et, probablement en raison de l'idiosyncrasie de rofécoxib ou de ses métabolites.

Une analyse préliminaire a montré les avantages pharmaco célécoxib par rapport aux AINS non sélectifs chez les patients à risque de développement de complications graves induites par les AINS dans le tractus gastro-intestinal en fonction de la prévention de leur coût (utilisation du misoprostol ou oméprazole). Par exemple, chez les patients atteints de PR sans risque de développer une gastropathie AINS, l'incidence de ces complications est de 0,4%. En supposant que le célécoxib réduit l'incidence des complications de 50%, la prévention des complications sera observée que dans 1 sur 500 patients. Dans le même temps, chez des patients âgés présentant un risque de 5% de complications induites par les AINS, le traitement par le célécoxib peut empêcher leur développement chez 1 patient sur 40. Ce fut la base pour l'inclusion des inhibiteurs de la COX-2 (et principalement célécoxib) dans le traitement OA dans la norme américaine (ACR, 2000).

Le but de notre étude était d'optimiser la qualité du traitement basé sur l'inclusion dans le complexe de traitement médicamenteux de l'inhibiteur de l'OA-COX-2 célécoxib et d'étudier son effet sur la qualité de vie des patients.

15 patients atteints d'arthrose âgés de 49 à 65 ans ont été examinés, la durée moyenne de la maladie était de 5,0 + 2,3 ans. Un critère obligatoire pour l'inclusion dans l'étude était la présence d'articulations du genou. Chez 10 patients atteints d'arthrose, un stade radiographique II a été diagnostiqué chez 5 patients - III. La période de lavage pour les AINS était au moins 7 jours avant le début de l'étude. Les patients atteints d'arthrose ont reçu du célécoxib à la dose de 200 mg / jour pendant 3 mois.

Pour déterminer l'efficacité du traitement chez les patients souffrant d'arthrose ont été évalués indice de Lequesne, la douleur EVA, le succès du traitement en fonction du patient et le médecin. Tous les patients atteints d'arthrose avant et après un cycle de traitement effectué les articulations du genou échographiques sur l'unité capteur SONOLINE Omnia ligne (Siemens) 7,5L70 (fréquence 7,5 MHz) Mode «ortho» dans les plans longitudinaux et transversaux. Au cours de l'échographie effectuée une évaluation en couches de la capsule articulaire et sa membrane synoviale et le liquide synovial du cartilage hyalin, os épiphyse et les tissus péri-articulaires.

La qualité de vie a été évaluée à l'aide du questionnaire SF-36.

Chez les patients souffrant d'arthrose sur fond de traitement par le célécoxib, la sévérité de la douleur par EVA a diminué de 54%, l'indice de Leken de 51%. Les patients ont évalué l'efficacité du traitement par le célécoxib comme très bonne et bonne (respectivement 9 et 6 personnes).

Selon l'analyse des échelles SF-36, l'effet de la maladie sur l'état émotionnel, les fonctions physiques et la santé mentale des patients n'est pas très significatif. Un grand nombre de réponses positives au traitement ont été notées.

La tolérabilité du traitement est jugée bonne et très bonne tant par le médecin que par les patients. Des nausées ont été observées chez 1 patient, 2 - douleur dans la région épigastrique et quadrant supérieur droit, dans 1 - réduction de l'acuité visuelle (il n'y avait pas de changements objectifs dans l'examen de l'ophtalmologiste).

Tous les effets secondaires ont disparu d'eux-mêmes et n'ont pas nécessité l'annulation ou la réduction de la dose du médicament.

Chez 85% des patients atteints d'arthrose, le schéma thérapeutique proposé a permis d'arrêter complètement la douleur, et la synovite précédemment notée (selon l'examen clinique, échographie) n'a été retrouvée chez aucun des patients.

Sous l'influence d'une thérapie complexe, la majorité des indicateurs de qualité de vie et surtout l'activité quotidienne et l'état émotionnel se sont significativement améliorés chez les patients.

Un autre représentant du groupe coxib est le rofécoxib. L'efficacité du rofécoxib chez les patients atteints d'arthrose (à une dose de 12,5 mg / jour et 25 mg / jour) a été, la polyarthrite rhumatoïde (25 mg / jour) et de la douleur du syndrome dans le bas du dos (25 mg / jour) installée une série d'études cliniques. Selon double aveugle appliquant étude comparative randomisée contre placebo célécoxib à 200 mg / jour (63 patients atteints d'arthrose du genou) et le rofécoxib 25 mg / jour (59 patients atteints d'arthrose du genou), après 6 semaines de traitement, aucune différence significative statistiquement dans la dynamique positive des critères clés de performance chez les patients recevant le célécoxib et le rofécoxib ont été trouvés (p> 0,55), tandis que les variations des indices étaient significativement plus élevés que dans le groupe placebo (p <0,05). Le nombre total d'événements indésirables dans les groupes célécoxib et le rofécoxib était le même, mais dans les premiers effets secondaires beaucoup moins marqués du tube digestif, ce qui indique une meilleure tolérance par rapport à célécoxib rofécoxib dans les doses étudiées.

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