Traitement de l'arthrose: anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Le premier AINS largement connu fut l'acide salicylique, synthétisé pour la première fois en 1874; son efficacité dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu fut rapidement découverte. En 1875, le salicylate de sodium fut utilisé pour la première fois dans ce traitement. Au milieu des années 1880, il était largement utilisé pour traiter les fièvres d'origines diverses (paludisme, typhus), le rhumatisme articulaire aigu, la polyarthrite rhumatoïde et la goutte. Un jeune chimiste, Felix Hoffman, qui travaillait dans le laboratoire de la société Bayer en Allemagne, ajouta un groupe acétyle à l'acide salicylique pour améliorer ses propriétés organoleptiques. Ainsi, il y a plus de 100 ans, Bayer lança l'aspirine sur le marché pharmaceutique, et à ce jour, l'acide acétylsalicylique reste l'un des médicaments les plus vendus au monde (plus de 45 000 tonnes par an).

L'indométacine, apparue sur le marché pharmaceutique en 1963, était le fruit d'une longue recherche de nouveaux agents anti-inflammatoires. Peu après, des médicaments comme l'ibuprofène et le naproxène ont été créés.

Plus d'un siècle après la synthèse de l'acide acétylsalicylique et 40 ans après l'introduction de l'indométhacine sur le marché pharmaceutique, le groupe des AINS reste un sujet d'intérêt et de nombreuses controverses, principalement en ce qui concerne les mécanismes d'action et les effets secondaires.

La première publication notant l'effet négatif de l'acide acétylsalicylique sur la muqueuse digestive date de 1938. La gastroscopie de patients traités par acide acétylsalicylique a révélé des érosions et des ulcères gastroduodénaux chroniques. D'autres effets secondaires de ce médicament ont été décrits un peu plus tard. L'utilisation réussie de l'acide acétylsalicylique chez les patients souffrant d'arthrite a contribué à la recherche de médicaments non moins efficaces, mais plus sûrs, principalement pour le tube digestif. Des médicaments tels que la phénylbutazone, l'indométacine et les fénamates ont été développés. Cependant, tous ces médicaments, ayant des effets antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoires similaires à ceux de l'acide acétylsalicylique, provoquaient des effets secondaires caractéristiques de ce dernier. Lorsque différents groupes chimiques de médicaments ont les mêmes propriétés thérapeutiques et présentent le même spectre d'effets secondaires, il devient évident que leur activité est associée au même processus biochimique.

Pendant plusieurs décennies, pharmacologues et biochimistes ont cherché à comprendre le mécanisme d'action des AINS. La solution à ce problème est apparue lors d'études sur les prostaglandines, un groupe de substances biologiquement actives libérées par tous les tissus, à l'exception des érythrocytes, et formées sous l'action de l'enzyme cyclooxygénase (COX) sur l'acide arachidonique mobilisé à partir des membranes cellulaires. J.R. Vane et ses coauteurs, du Royal College of Surgeons, ont observé que la libération de prostaglandines par des cellules pulmonaires de cobaye sensibilisées était inhibée par l'acide acétylsalicylique. En utilisant le surnageant de l'homogénat de cellules pulmonaires de cobaye endommagées comme source de COX, J.R. Vane et ses coauteurs (1971) ont constaté une inhibition dose-dépendante de la formation de prostaglandines sous l'action des acides salicylique et acétylsalicylique et de l'indométacine.

D'autres études utilisant divers AINS ont montré que non seulement ils inhibaient la COX, mais que leur activité contre la COX était corrélée à une activité anti-inflammatoire. L'inhibition de la COX, et donc de la formation de prostaglandines, a été considérée comme un mécanisme d'action unifié des AINS.

Ainsi, l'action analgésique et anti-inflammatoire des AINS est due à l'inhibition de l'activité de la COX, l'enzyme clé du métabolisme de l'acide arachidonique. La première étape de la cascade inflammatoire est la libération d'acides gras polyinsaturés (dont l'acide arachidonique) liés par une liaison ester au glycérol des phospholipides des membranes cellulaires sous l'action des phospholipases A2 _ou C. L'acide arachidonique libre est un substrat du complexe PGN synthétase, qui comprend les centres actifs de la COX et de la peroxydase. La COX convertit l'acide arachidonique en nrG2 _, qui est à son tour converti en PGN2 _sous l'action de la peroxydase. Ainsi, les AINS inhibent la conversion de l'acide arachidonique en _PGS2. De plus, l'acide arachidonique est un substrat pour les 5- et 12-lipoxygénases, catalysant sa conversion en leucotriènes biologiquement actifs et en acides hydroxy-icosatétraénoïques. Les PG ont des propriétés pro-inflammatoires, ils augmentent la perméabilité de la paroi vasculaire et la libération de bradykinines.

L'accumulation de PG est corrélée à l'intensité de l'inflammation et de l'hyperalgésie. Il est connu que toute douleur périphérique est associée à une augmentation de la sensibilité de neurones spécialisés, les nocicepteurs, qui génèrent un signal perçu comme douloureux. Les PG sont un puissant inducteur de sensibilité à la douleur. Ils ne sont pas des modérateurs de la douleur en eux-mêmes; ils sont seulement capables d'augmenter la sensibilité des nocicepteurs à divers stimuli. Les PG transforment les nocicepteurs normaux (« silencieux ») en un état où ils sont facilement excités sous l'influence de n'importe quel facteur.

La découverte de deux isoformes de COX, COX-1 et COX-2, qui jouent des rôles différents dans la régulation de la synthèse de PG, est particulièrement intéressante. La possibilité de l'existence de deux formes de COX a été évoquée pour la première fois après que JL Masferrer et al. (1990) ont publié les résultats d'une étude de l'effet d'un polysaccharide bactérien sur la synthèse de PG par des monocytes humains in vitro. Les auteurs ont montré que la dexaméthasone bloquait l'augmentation de la synthèse de PG sous l'action du polysaccharide, mais n'affectait pas son taux basal. De plus, l'inhibition de la production de PG par la dexaméthasone s'accompagnait de la synthèse d'une nouvelle COX. Les deux isoformes de COX ont été découvertes par des biologistes moléculaires étudiant la transformation néoplasique de cellules embryonnaires de poulet. Ils ont constaté que la structure de la forme inductible de COX diffère de la forme constitutive et est codée par d'autres gènes.

Activité fonctionnelle de COX-1 et COX-2

Fonction	COX-1	COX-2
Homéostatique/Physiologique	Cytoprotection Activation plaquettaire Fonction rénale Différenciation des macrophages	Reproduction Fonction rénale Remodelage du tissu osseux Fonction du pancréas Tonus vasculaire Réparation des tissus
Pathologique	Inflammation	Inflammation Douleur Fièvre Trouble prolifératif

La COX-1 est une enzyme constitutive présente en permanence dans les cellules de divers organes. Elle régule la synthèse des protéases (PG) qui assurent le fonctionnement normal des cellules. L'activité de la COX-1 reste relativement constante, tandis que l'expression de la COX-2 est multipliée par 80 lors d'une inflammation. Cependant, il est prouvé que la COX-1 peut également jouer un rôle dans l'inflammation, tandis que la COX-2 joue un rôle plus complexe dans la régulation des processus physiologiques et pathologiques du corps humain. Ces dernières années, le rôle de la COX-2 dans le développement de l'inflammation, mais aussi dans d'autres processus physiopathologiques, principalement la transformation maligne des cellules, a été étudié.

Bien que les deux isoformes de la COX aient le même poids moléculaire (71 kDa), seuls 60 % de leurs acides aminés sont homologues. Leur localisation cellulaire diffère également: la COX-1 se trouve principalement dans le cytoplasme ou le réticulum endoplasmique, tandis que la COX-2 est localisée au niveau périnucléaire et dans le réticulum endoplasmique.

La COX-2 provoque la synthèse de protéases (PG), responsables de l'inflammation, de la mitogenèse, de la prolifération et de la destruction cellulaires. Les puissants inducteurs de l'activité de la COX-2 sont l'IL-1, le TNF, les facteurs de croissance épidermique et plaquettaire, ainsi que d'autres facteurs biologiquement actifs participant au développement de l'inflammation.

Récemment, des données ont été publiées sur le rôle important de la COX-2 dans le développement de l'hyperalgésie. Selon des données généralisées, l'ARNm de la COX-2 peut être induit dans la moelle épinière après le développement d'une inflammation périphérique. Selon l'Institut de rhumatologie de l'Académie russe des sciences médicales, en cas d'inflammation périphérique, le taux de PG dans le liquide céphalorachidien augmente, ces PG étant très sensibles à l'inhibition de la COX-2. Des études menées ces dernières années ont démontré que la COX-2 est une enzyme naturelle (constitutive) exprimée dans la moelle épinière. Ainsi, la COX-2 induit toutes les zones de transmission de l'influx douloureux: local, spinal et central.

Ainsi, les résultats d'études récentes « effacent » la distinction claire entre COX-1 et COX-2, enzymes constitutives et inductibles, ainsi que physiologiques et pathologiques. Il est évident que les deux isoformes peuvent induire une inflammation dans certains tissus et soutenir le fonctionnement cellulaire normal dans d'autres.

Selon les données les plus récentes, l'existence d'une autre isoforme, la COX-3, est possible. En étudiant les effets des inhibiteurs de la COX chez des rats de laboratoire atteints de pleurésie expérimentale pendant 48 heures après l'injection de l'irritant, les auteurs ont constaté que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ainsi que les inhibiteurs non sélectifs de la COX-2 (par exemple, l'indométacine), présentent une activité anti-inflammatoire au début de la réponse inflammatoire, ce qui coïncide avec l'expression de la protéine COX-2. Cependant, après 6 heures, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont cessé d'agir, tandis que les non sélectifs ont continué d'exercer leur effet. À ce stade, l'expression de la protéine COX-2 n'a pas été observée. Le fait le plus surprenant est qu'après 48 heures, lorsque le processus inflammatoire était presque complètement résolu, l'expression de la COX-2 est réapparue. Cette protéine COX-2 n'a pas induit la synthèse de PGE- ₂ pro-inflammatoire, ni lors de l'expérience ex vivo avec de l'acide arachidonique exogène, ni in vivo. Au contraire, à cette époque, la production in vivo de PG anti-inflammatoires (PGO ₂ et PGR ₂ ), ainsi qu'un représentant de la famille des cyclopenténones (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ) a été observée.

L'inhibition de la nouvelle isoforme de la COX par des inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la COX-2 entre 24 et 48 heures après l'administration du stimulus a entraîné une inflammation persistante, qui n'a pas disparu (comme chez les animaux non traités). Selon DA Willoughby et al. (2000), le phénomène décrit correspond à une troisième isoforme de la COX, la COX-3, qui, contrairement aux deux premières, provoque la formation de prostanoïdes anti-inflammatoires.

Il a été démontré que les AINS inhibent l’activité des deux isoformes de la COX, mais leur activité anti-inflammatoire est associée à l’inhibition de la COX-2.

Après avoir étudié la structure tridimensionnelle de la COX-1 et de la COX-2, il est apparu que les isoformes se différenciaient principalement par la structure de leur zone de liaison à l'acide arachidonique, leur substrat. La zone active de la COX-2 est plus grande que celle de la COX-1 et possède une poche interne secondaire, qui joue un rôle important. En dotant un agent pharmacologique d'une « queue » complémentaire à cette poche, il est possible d'obtenir un médicament dont les dimensions sont trop grandes pour la zone active de la COX-1, mais dont la forme correspond à celle de la COX-2.

La plupart des AINS connus suppriment principalement l'activité de la COX-1, ce qui explique la survenue de complications telles que la gastropathie, le dysfonctionnement rénal, l'agrégation plaquettaire, l'encéphalopathie, l'hépatotoxicité, etc.

Les effets secondaires des AINS peuvent survenir partout où les PG sont produits, le plus souvent dans le système digestif, les reins, le foie et le système sanguin. Chez les personnes âgées, certaines modifications (diminution de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac, mobilité des parois de l'estomac et de l'intestin et du flux sanguin, masse cellulaire muqueuse, diminution du débit plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire, de la fonction tubulaire; diminution du volume hydrique total, diminution du taux d'albumine dans le plasma sanguin; diminution du débit cardiaque) contribuent à un risque accru de développer des effets secondaires des AINS. L'administration simultanée de médicaments de plusieurs groupes (en particulier les glucocorticoïdes) et la présence d'une pathologie concomitante ( maladies du système cardiovasculaire, des reins, du foie, asthme bronchique) augmentent également le risque de développer une toxicité aux AINS.

Des recherches ont montré que des symptômes gastro-intestinaux surviennent chez jusqu'à 30 % des utilisateurs d'AINS. Chez les patients âgés prenant des AINS, le taux d'hospitalisation pour ulcères gastroduodénaux était quatre fois plus élevé que chez les patients du même âge n'en prenant pas. Selon le Système d'information médicale sur l'arthrite, les rhumatismes et le vieillissement (ARAMIS), des complications gastro-intestinales graves ont été observées chez 733 patients sur 1 000 souffrant d'arthrose et prenant des AINS pendant un an. Aux États-Unis, 16 500 décès dus aux AINS sont enregistrés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrose, ce qui est comparable au taux de mortalité dû au sida et dépasse largement celui dû au lymphome de Hodgkin, au cancer du col de l'utérus, au myélome multiple ou à l'asthme. Une méta-analyse de 16 études contrôlées a révélé que le risque relatif d'effets indésirables gastro-intestinaux graves (entraînant une hospitalisation ou un décès) était trois fois plus élevé chez les personnes prenant des AINS que chez celles n'en prenant pas. Selon les résultats de cette méta-analyse, les facteurs de risque d'effets indésirables graves étaient l'âge supérieur à 60 ans, les antécédents de maladies gastro-intestinales (gastrite, ulcère gastroduodénal) et l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes; le risque le plus élevé de développer des effets indésirables gastro-intestinaux a été observé au cours des trois premiers mois de traitement.

Effets secondaires des AINS

Les effets secondaires digestifs comprennent des troubles fonctionnels, des œsophagites, des sténoses œsophagiennes, des gastrites, des érosions muqueuses, des ulcères, des perforations, des saignements gastro-intestinaux et le décès. Outre les effets bien connus des AINS sur les muqueuses gastrique et duodénale, de plus en plus de preuves d'effets secondaires sur les muqueuses de l'intestin grêle et du côlon sont démontrées. Des entéropathies induites par les AINS ont été décrites, accompagnées de sténoses de l'intestin grêle et du côlon, d'ulcères, de perforations et d'atrophie des villosités muqueuses. SE Gabriel et al. (1991) ont décrit une altération de la perméabilité de la paroi intestinale chez des patients sous AINS.

Selon des études endoscopiques, les AINS peuvent provoquer des érosions et des hémorragies de la couche sous-muqueuse dans n'importe quelle partie du tube digestif, mais le plus souvent dans l'estomac, au niveau de la partie prépylorique et de l'antre. Dans la plupart des cas, les complications érosives et ulcéreuses du traitement par AINS sont asymptomatiques.

Récemment, plusieurs études ont établi que le mécanisme de formation des ulcères induits par les AINS ne peut être expliqué par la seule inhibition de la COX-1. L'effet délétère direct des AINS sur les cellules de la muqueuse gastrique, avec des lésions mitochondriales et une perturbation de la phosphorylation oxydative, perturbant à son tour les processus énergétiques cellulaires, est particulièrement important. Il est possible que la formation d'ulcères nécessite la présence de deux facteurs: l'inhibition de la COX-1 et la perturbation de la phosphorylation oxydative. Par conséquent, le flurbiprofène et la nabumétone, des médicaments qui ne perturbent pas la phosphorylation oxydative, sont probablement mieux tolérés par les patients que les autres AINS non sélectifs.

En cas d'utilisation continue d'AINS, l'apparition d'effets secondaires dépend de la posologie et de la durée du traitement. Une prise d'AINS pendant 3 mois provoque des effets secondaires digestifs chez 1 à 2 % des patients, et chez 2 à 5 % des patients sur une année.

Le rôle potentiel d'Helicobacter pylori dans le développement d'effets secondaires digestifs induits par les AINS est actuellement discuté. On sait que 95 % des patients atteints d'ulcère gastroduodénal sont infectés par Helicobacter pylori, tandis que dans la plupart des cas, les effets secondaires induits par les AINS se développent au niveau de la muqueuse gastrique, où le taux d'infection est de 60 à 80 %. De plus, le mécanisme d'atteinte de la muqueuse digestive par Helicobacter pylori n'est pas associé à la synthèse de PG. Néanmoins, il existe des preuves que les AINS jouent un rôle dans la récidive des ulcères; les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal sont donc à risque de développer des effets secondaires lors d'un traitement par AINS. On ignore actuellement si l'éradication d'Helicobacter pylori réduit le risque de développer des effets secondaires digestifs chez les patients traités par AINS.

Les AINS peuvent provoquer des effets indésirables rénaux, notamment une insuffisance rénale aiguë/azotémie prérénale, une vasoconstriction rénale, une néphrite interstitielle allergique, un syndrome néphrotique, un hypoaldostéronisme hyperkaliémique/hyporéninémique, une rétention hydrosodée, une résistance aux diurétiques et une hyponatrémie. Cependant, les données épidémiologiques suggèrent un faible risque de dysfonctionnement rénal avec les AINS.

Facteurs de risque de développement d’effets indésirables rénaux chez les patients prenant des AINS.

• Présence d'une pathologie rénale
• diabète sucré
• Hypertension artérielle
• Insuffisance cardiaque congestive
• Cirrhose
• Diminution du volume sanguin circulant (prise de diurétiques, transpiration)

La néphrotoxicité des AINS résulte de deux mécanismes: l'inhibition de la synthèse des PG et l'idiosyncrasie aux AINS. Dans des conditions de perfusion normales, les reins ne produisent pas de PG; l'utilisation d'AINS est donc sans effet secondaire. Une diminution de la perfusion rénale (en cas d'insuffisance rénale chronique et d'ICC, de déshydratation, d'hépatopathie, chez les personnes âgées) s'accompagne d'une production de PGE₂ _et de PP₂ _. Ces PG induisent une vasodilatation locale pour maintenir un débit sanguin glomérulaire normal et stimulent également la diurèse, la natriurèse et la libération de rénine. La prise d'AINS entraîne une diminution du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire, une augmentation de la sécrétion d'hormone antidiurétique, une rétention de chlorure de sodium et d'eau et une suppression de la libération de rénine. Un état d'hypoaldostéronisme hyporéninémique peut survenir et une insuffisance rénale aiguë peut se développer. L'inhibition de la COX par les AINS peut également entraîner une hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de maladies concomitantes, principalement le diabète sucré, et un nivellement des effets des traitements diurétiques et antihypertenseurs.

La néphrite interstitielle allergique est une manifestation d'une intolérance aux AINS. Elle s'accompagne de fièvre, d'éruptions cutanées et d'éosinophilie. Elle survient une à deux semaines après le début du traitement par AINS et régresse à l'arrêt du traitement. D'autres manifestations d'intolérance aux AINS incluent la néphrose lipoïde et la nécrose papillaire.

Bien que l'hépatotoxicité soit une manifestation rare de l'intolérance aux AINS, la fréquence de cet effet secondaire varie selon l'utilisation des différents médicaments de ce groupe. Ainsi, les lésions hépatiques liées à la prise d'acide acétylsalicylique dépendent de la dose du médicament et de la maladie. Dans le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'hépatotoxicité se développe plus souvent que dans d'autres maladies. L'hépatopathie causée par la prise d'acide acétylsalicylique est souvent asymptomatique, conduit rarement au développement d'une insuffisance hépatique chronique et, très rarement, au décès.

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Types de lésions hépatiques induites par les AINS

Hépatocellulaire	Cholestatique	Mixte
Acide acétylsalicylique Diclofénac Ibuprofène	Bénoxaprofène Nabumétone	Sulindak Piroxicam Naproxène

De plus, il existe des données sur les lésions hépatiques causées par le nimésulide.

La plupart des patients prenant des médicaments de cette classe appartiennent au groupe des personnes âgées nécessitant une prévention constante des événements cardiovasculaires aigus. Sur la base de l'analyse de 181 441 cas, W.A. Ray et al. (2002) ont conclu que malgré le blocage combiné de la COX-1 et de la COX-2, les AINS non sélectifs n'ont pas d'effet cardioprotecteur (contrairement à l'acide acétylsalicylique à faible dose); ils peuvent donc être prescrits en association avec l'acide acétylsalicylique, si nécessaire. Ainsi, l'ibuprofène bloque l'effet inhibiteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur la libération de thromboxane et l'agrégation plaquettaire, tandis que le diclofénac, à action plus lente, présente des effets retardés similaires et est donc mieux associé à l'acide acétylsalicylique. Parallèlement, il a été constaté que les coxibs et le paracétamol n'entrent pas en compétition avec l'acide acétylsalicylique à faible dose en termes de fonction de désagrégation. Cependant, l'acide acétylsalicylique peut aggraver la tolérance des AINS, comme l'a démontré l'étude CLASS. Par conséquent, lors du choix d'un AINS pour un patient recevant de l'acide acétylsalicylique à faible dose, il est nécessaire de prendre en compte la nature de leur interaction.

AINS qui provoquent des effets secondaires sur le foie

Très rarement	Ibuprofène
	Indométacine
	Naproxène
	Oxaprozine
	Piroxicam
Rarement	Diclofénac
	Phénylbutazone
	Sulindak

Ces dernières années, le problème de l'interaction entre les AINS et les antihypertenseurs, ainsi que l'utilisation des AINS dans l'hypertension artérielle, est devenu pertinent. On sait qu'en supprimant la COX-1, nécessaire au maintien de nombreuses fonctions physiologiques, dont la circulation rénale, les AINS peuvent neutraliser l'effet de nombreux antihypertenseurs, en particulier les inhibiteurs de l'ECA et les bêta-bloquants. De plus, l'effet des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sur le système cardiovasculaire n'a pas été suffisamment étudié. Dans une étude comparative randomisée du célécoxib (200 mg/jour) et du rofécoxib (25 mg/jour) chez plus de 800 patients souffrant d'arthrose recevant un traitement antihypertenseur pour une hypertension artérielle essentielle, Welton et al. (2001) ont constaté une augmentation de la PA systolique chez 17 % des patients sous rofécoxib et 11 % de ceux sous célécoxib, et une augmentation de la PA diastolique chez 2,3 % et 1,5 % respectivement. Après 6 semaines de traitement, la PA systolique a augmenté en moyenne de 2,5 mm Hg chez les patients sous rofécoxib par rapport à la valeur initiale, et a même diminué de 0,5 mm Hg dans le groupe célécoxib. Les auteurs ont conclu que les coxibs et les antihypertenseurs sont compatibles, mais que le célécoxib était mieux toléré; le syndrome œdémateux et la déstabilisation de la pression artérielle se sont développés moins fréquemment. Près de la moitié des patients des deux groupes ont reçu des diurétiques, des IEC, des antagonistes calciques et des bêtabloquants en monothérapie par rapport aux antihypertenseurs. Les patients restants de chaque groupe (48,5 et 44,9 % respectivement – célécoxib et rofécoxib) ont reçu un traitement combiné et plus d'un tiers (37,9 et 37,1 %) de chaque groupe – de l'acide acétylsalicylique à faible dose. Ainsi, les résultats de cette étude indiquent la compatibilité des inhibiteurs spécifiques de la COX-2, célécoxib et rofécoxib, avec divers antihypertenseurs ou leurs associations, ainsi qu'une association avec l'acide acétylsalicylique en présence d'un risque de thrombose.

Outre leur action médiée par les PG, les AINS exercent d'autres effets non associés aux PG et aux COX. Parmi eux, un effet direct sur divers processus cellulaires et membranaires. Ainsi, les AINS inhibent l'activation et la chimiotaxie des granulocytes neutrophiles, réduisant ainsi la production de radicaux libres d'oxygène. En tant que substances lipophiles, les AINS s'intègrent dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires et, empêchant ainsi l'interaction entre les protéines, inhibent la transmission du signal. In vitro, certains AINS inhibent l'entrée des phagocytes dans la zone inflammatoire.

Outre l'inhibition de la synthèse des PG, d'autres mécanismes d'activité analgésique des AINS sont connus. Parmi ceux-ci, on peut citer: une action antinociceptive centrale de type opioïde: blocage des récepteurs NMDA (augmentation de la synthèse d'acide kynurénique), modification de la conformation des sous-unités alpha de la protéine G, suppression des signaux douloureux afférents (neurokinines, acide glutamique), et augmentation de la concentration en 5-hydroxytryptamine. L'existence de mécanismes indépendants des PG est indirectement démontrée par les données sur la dissociation entre les effets anti-inflammatoire (COX-dépendant) et analgésique (antinociceptif) des AINS.

Classification des AINS

Plusieurs AINS affectent la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes in vitro. J.T. Dinger et M. Parker (1997) ont proposé une classification des AINS basée sur leur action in vitro sur la synthèse des composants de la matrice cartilagineuse dans l'arthrose:

Inhibiteur:

• indométacine,
• naproxène,
• ibuprofène,
• nimésulide,

Neutre:

• piroxicam,
• nabumétone,

Stimulants:

• tenidap,
• acéclofénac.

Cependant, l'extrapolation des résultats de telles études au corps humain est discutable. GJ Carrol et al. (1992) ont réalisé une aspiration mensuelle du liquide articulaire des articulations du genou de 20 patients atteints d'arthrose prenant du piroxicam et ont constaté une légère diminution de la concentration de sulfate de kératane. Bien que les résultats obtenus puissent indiquer une diminution du catabolisme des protéoglycanes, comme le soulignent les auteurs, d'autres interprétations sont possibles.

Les salicylates inhibent l'activité de la phospholipase C dans les macrophages. Certains AINS in vitro inhibent la production de facteur rhumatoïde, empêchent l'adhésion des granulocytes neutrophiles aux cellules endothéliales et réduisent l'expression des L-sélectines, inhibant ainsi la migration des granulocytes vers la zone inflammatoire.

Un autre effet biologique important des AINS, non lié au PG, est leur influence sur le métabolisme du monoxyde d'azote. Ainsi, les AINS inhibent la transcription dépendante de NF-kB, ce qui entraîne le blocage de la NO synthase inductible. Cette dernière, induite par des cytokines pro-inflammatoires, produit une grande quantité de NO, ce qui entraîne une augmentation des signes d'inflammation (hyperémie, augmentation de la perméabilité vasculaire, etc.). L'acide acétylsalicylique à doses thérapeutiques inhibe l'expression de la NO synthase inductible et la production subséquente de NO.

Ainsi, selon la nature du blocage de la COX, les AINS sont divisés en inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la COX. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 présentent un spectre d'effets secondaires plus restreint et sont mieux tolérés. La sélectivité relative des AINS pour chaque isomère est définie par le rapport COX-2/COX-1 et est calculée à partir de l'indice 1C ₅₀ du médicament pour les deux isoformes, qui exprime la concentration du médicament inhibant la synthèse des PG de 50 %. Un coefficient de sélectivité inférieur à 1 indique une sélectivité relative pour la COX-2, tandis qu'un coefficient supérieur à 1 indique une sélectivité relative pour la COX-1.

Classification des AINS en fonction de leur capacité à bloquer sélectivement l'activité de la COX-1 ou de la COX-2

Inhibiteurs sélectifs de la COX-1	Inhibiteurs de la COX-1 et de la COX-2	Inhibiteurs sélectifs de la COX-2	Inhibiteurs de la COX-2 hautement sélectifs
Acide acétylsalicylique à faible dose	La plupart des AINS	Méloxicam Nabumétone Étodolac Nimésulide	Célécoxib Rofécoxib Flosulide

Différents modèles expérimentaux sont utilisés pour déterminer la sélectivité des AINS pour la COX. Il convient de noter qu'une comparaison directe des résultats d'études de sélectivité des AINS obtenues dans différents laboratoires est impossible, car les valeurs de _CI50 et le rapport COX-2/COX-1 varient considérablement, même avec la même technique. Cette variabilité peut dépendre du type de cellules utilisées comme modèle, du type de préparation enzymatique, du temps d'incubation avec les AINS, de la méthode d'induction de la COX-2, de la teneur en protéines du milieu nutritif, etc. Par exemple, la nabumétone présente des propriétés sélectives pour la COX-2 dans un modèle utilisant l'enzyme murine dans des membranes microsomales, mais sa sélectivité pour la COX-2 est insuffisante pour la démontrer dans des modèles de l'enzyme humaine dans des membranes cellulaires ou microsomales ou dans des cellules sanguines humaines ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Ainsi, pour évaluer plus précisément la sélectivité des AINS, il est nécessaire de confirmer les résultats dans plusieurs modèles. Les études utilisant des cellules sanguines humaines se sont avérées les plus révélatrices. Bien que la valeur absolue puisse varier, l'ordre du rapport COX-2/COX-1 est généralement le même lorsque les composés sont testés par plusieurs méthodes.

Les inhibiteurs non sélectifs de la COX n'ont pas perdu leur pertinence en raison de leur forte activité anti-inflammatoire et de leur effet analgésique prononcé, mais leur utilisation est associée à une probabilité plus élevée de développer des effets secondaires.

Il existe plusieurs dizaines d’AINS qui présentent des propriétés chimiques et pharmacologiques et un mécanisme d’action similaires.

À ce jour, il n'existe aucune preuve claire de la supériorité d'un AINS sur un autre en termes d'efficacité. Même si une étude multicentrique révèle les avantages d'un médicament de ce groupe, cela n'est souvent pas confirmé en pratique clinique courante. Cependant, il est possible d'évaluer et de comparer la tolérance des AINS. La sécurité est le principal critère de distinction entre les médicaments de ce groupe.

Français L'étude multicentrique The LINK Study a démontré qu'avec l'utilisation à long terme de l'indométacine, la perte de cartilage articulaire est multipliée par 2 par rapport au placebo. L'hépatotoxicité est plus souvent observée avec le diclofénac. La méningite aseptique est une réaction indésirable rare mais grave à l'ibuprofène et au sulindac. La cystite est une complication observée pendant le traitement par l'acide tiaprofénique; l'alvéolite peut être induite par le naproxène, l'indométacine provoque de la somnolence. Des modifications de la numération sanguine, ainsi que diverses éruptions cutanées, peuvent occasionnellement survenir avec l'utilisation de tous les AINS. Selon N. Bateman (1994), parmi les AINS non sélectifs, l'ibuprofène et le diclofénac sont les plus sûrs, et le piroxicam et l'azapropazone sont les plus toxiques. Cependant, D. Henry et al. (1996) ont déterminé que la tolérance de l'ibuprofène à fortes doses ne différait pas de celle du naproxène et de l'indométacine. Parallèlement, l'efficacité et l'innocuité des dérivés de l'acide propionique ont servi de base à la commercialisation de formes galéniques sans ordonnance de ces médicaments (ibuprofène, kétoprofène et naproxène), largement utilisés pour soulager la douleur d'étiologies diverses.

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Classification des AINS par structure chimique

I. Dérivés acides
Acides arylcarboxyliques
A. Dérivés de l'acide salicylique (salicylates)	B. Dérivés de l'acide anthranilique (fénamates)
Acide acétylsalicylique	Acide flufénamique
Diflunisal	Acide méfénamique
Trisalicylate	Acide méclofénamique
Bénorilat	Acide niflumique
Salicylate de sodium	Acide tolfénamique
Acides arylalkénoïques
A. Dérivés de l'acide arylacétique	B. Dérivés de l'acide hétéroaryl acétique
Diclofénac	Tolmétine
Fenclofénac	Zomepirac
Alclofénac	Kloperac
Fentiazac	Kétorolac
B. Dérivés d'acide indole/indole acétique	G. Dérivés de l'acide arylropionique
Indométacine	Ibuprofène
Sulindak	Flurbiprofène
Étodolac	Kétoprofène
Acémétacine	Naproxène
	Fénoprofène
	Fenbufène
	Suprofène
	Indoprofène
	Acide tiaprofénique
	Pirprofène
Acides énoliques
A. Dérivés de pyrazolone (pyrazolidinediones)	B. Oxycams
Phénylbutazone	Piroxicam
Oxyphenbutazone	Sudoxicam
Azapropazone	Méloxicam
Féprazone	Féprazone
II. Dérivés non acides
Fluorproquazone	Prokvazon
Flumisol	Tiaramide
Tinoridine	Bufeksamak
Colchicine	Épirizole
Nabumétone	Nimésulide
III. Médicaments combinés
Diclofénac + Misoprostol
Phénylbutazone + dexaméthasone, etc.

Les effets secondaires gastro-intestinaux graves des AINS étant dose-dépendants, les AINS non sélectifs de la COX doivent être prescrits aux patients souffrant d'arthrose pour soulager la douleur, à faible dose, dite « analgésique », qui peut être augmentée à une dose « anti-inflammatoire » si la première dose est inefficace. Chez les patients à risque, les AINS non sélectifs de la COX, même à faible dose, doivent être prescrits en association avec des gastroprotecteurs.

Français Dans l'essai clinique contrôlé par placebo MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) d'une durée de 6 mois, l'ajout de l'analogue synthétique du PG misoprostol (800 µg/jour) aux AINS a entraîné une diminution de 40 % de l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux graves par rapport au placebo. Parallèlement, malgré le grand nombre de patients examinés (environ 9 000 000), la réduction du risque d'effets secondaires avec le misoprostol a à peine atteint la significativité statistique (p = 0,049). De plus, l'administration de misoprostol a été associée à d'autres effets secondaires dose-dépendants, en particulier la diarrhée. Le misoprostol à une dose de 400 µg/jour a été mieux toléré qu'à une dose de 800 µg/jour, mais selon les données de fibrogastroscopie, il a entraîné un effet gastroprotecteur moindre.

En alternative au misoprostol, il est judicieux d'utiliser des antagonistes des récepteurs H2 ₍ par exemple, la famotidine) ou des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, l'oméprazole). Ces deux groupes de médicaments ont démontré leur efficacité dans le traitement et la prévention des ulcères induits par les AINS lors d'études utilisant la fibrogastroscopie. Cependant, aux doses thérapeutiques habituelles, les antagonistes H2 _étaient moins efficaces que le misoprostol, tandis que l'oméprazole ne lui était pas inférieur dans le traitement des ulcères induits par les AINS, était mieux toléré et présentait un taux de récidive plus faible.

Le méloxicam est un inhibiteur sélectif de la COX-2. La sécurité du méloxicam in vivo et son efficacité chez les patients souffrant d'arthrose ont été décrites dans de nombreuses publications.

Français L'objectif principal de l'étude multicentrique, prospective, en double aveugle et randomisée MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) était d'étudier la tolérance du méloxicam (le médicament Movalis, fabriqué par Boehringer Ingelheim, est enregistré et utilisé en Ukraine) dans de grands groupes de patients relativement non randomisés et de compléter les données obtenues dans d'autres études dans des conditions plus limitées (Hawkey C. et al., 1998). Le diclofénac, un médicament présentant un niveau de toxicité relativement faible pour le tractus gastro-intestinal, a été choisi comme médicament de comparaison. Sur la base des résultats des études de M. Distel et al. (1996) et J. Hosie et al. (1996), une dose de méloxicam de 7,5 mg/jour a été recommandée pour une utilisation de courte durée lors d'une exacerbation des symptômes de l'arthrose. L'étude a porté sur 10 051 patients souffrant d'arthrose, répartis en trois groupes selon le traitement reçu (méloxicam – 7,5 mg/jour, forme galénique de diclofénac à libération modifiée – 100 mg/jour, ou placebo pendant 28 jours). Dans le groupe de patients recevant du méloxicam, significativement moins d'effets secondaires digestifs ont été enregistrés que chez les patients traités par diclofénac (Fig. 99). Des effets secondaires graves (effet ulcérogène, perforation d'ulcère, saignement gastro-intestinal) ont été observés chez 5 patients du groupe méloxicam et chez 7 patients du groupe diclofénac (p > 0,05). Par endoscopie, des complications ulcéreuses ont été constatées chez 4 patients recevant du diclofénac, tandis qu'aucune n'a été constatée dans le groupe méloxicam. Dans le groupe méloxicam, la durée totale d'hospitalisation due au développement d'effets secondaires était de 5 jours, tandis que dans le groupe diclofénac, elle était de 121 jours. Français Parmi ceux qui ont refusé le traitement pour cette raison, 254 patients (5,48 %) ont pris du méloxicam et 373 patients (7,96 %) ont pris du diclofénac (p < 0,001). Les effets secondaires du tractus gastro-intestinal ont été la raison du refus des patients de poursuivre le traitement dans 3,02 % des cas dans le groupe méloxicam et dans 6,14 % des cas dans le groupe diclofénac (p < 0,001). Cependant, un nombre significativement plus élevé de patients recevant du méloxicam ont refusé la poursuite du traitement en raison de son efficacité insuffisante (80 sur 4635 dans le groupe méloxicam et 49 sur 4688 dans le groupe diclofénac, p < 0,01). Dans le groupe de patients prenant du diclofénac, une dynamique positive plus prononcée dans le score de douleur EVA a également été notée que dans le groupe méloxicam. Ainsi, les résultats de l'étude indiquent que le profil de tolérance du méloxicam est significativement meilleur par rapport aux autres AINS, y compris le diclofénac, ce qui peut être dû à la sélectivité de la COX-2, ainsi qu'à d'autres raisons (par exemple, la dose).

Une méta-analyse des résultats de 10 études comparatives randomisées sur l'efficacité et/ou la tolérance du méloxicam à des doses de 7,5 mg/jour et 15 mg/jour et des AINS de référence (piroxicam - 20 mg/jour, diclofénac - 100 mg/jour, naproxène - 750 mg/jour) a montré que le premier provoquait significativement moins d'effets secondaires par rapport aux AINS de référence (rapport relatif - OR - 0,64, IC à 95 % 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). En particulier, les patients prenant du méloxicam étaient moins susceptibles de subir des effets ulcérogènes, une perforation d'ulcère et des saignements gastro-intestinaux (OR = 0,52, IC à 95 % 0,28-0,96), ils étaient moins susceptibles de refuser un traitement supplémentaire en raison du développement d'effets secondaires (OR = 0,59, IC à 95 % 0,52-0,67) et étaient également moins susceptibles de se plaindre de dyspepsie (OR = 0,73, IC à 95 % 0,64-0,84).

Le nimésulide est un AINS qui se distingue chimiquement des autres représentants de cette classe par l'absence de propriétés acides. Il appartient à un groupe relativement nouveau de dérivés de sulfonanilides (Bennett A., 1996). Il est intéressant de noter que le nimésulide a été initialement caractérisé comme un faible inhibiteur de la COX, ce qui a été mis en évidence lors de diverses études in vitro. On a supposé que le mécanisme « non prostaglandine » était plus important pour le nimésulide. Selon JR Vane et RM Boning (1996), le coefficient de sélectivité du nimésulide, déterminé in vitro sur un système cellulaire intact, est de 0,1.

La pharmacocinétique du médicament est associée non seulement à sa sélectivité pour la COX-2, mais également à la particularité de sa structure chimique (contrairement aux autres AINS, le nimésulide a de faibles propriétés acides) et à sa demi-vie (nimésulide - 1,5 à 5 heures, piroxicam - environ 2 jours).

Le blocage de l'enzyme phosphodiestérase IV provoque également d'autres effets positifs du nimésulide:

• inhibition de la production de radicaux libres d'oxygène,
• blocage des métalloprotéases (stromélysine (protéoglycanase) et collagénase)
• effet antihistaminique.

Les résultats de nombreuses études indiquent la grande efficacité et la sécurité du nimésulide chez les patients atteints d'arthrose. Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo, P. Blardi et al. (1991) ont étudié l'efficacité du nimésulide chez 40 patients atteints d'arthrose de localisations diverses et ont constaté son efficacité dans la réduction de l'intensité des douleurs articulaires et de la raideur matinale. Dans une autre étude de conception similaire, RL Dreiser et al. (1991) ont constaté un avantage significatif du nimésulide par rapport au placebo dans le traitement de 60 patients atteints d'arthrose du genou pendant deux semaines, selon l'EVA de la douleur et l'AFI de Leken. L'incidence des effets secondaires dans le groupe de patients recevant le médicament n'a pas dépassé celle du groupe placebo.

Le tableau résume les résultats d'études contrôlées comparant l'efficacité et la sécurité du nimésulide à celles des AINS de référence. La durée du traitement dans ces études variait de 3 semaines à 6 mois; le nimésulide et les médicaments de comparaison étaient prescrits à des doses thérapeutiques, à l'exception de l'étude menée par V. Fossaluzza et al. (1989), dans laquelle la dose quotidienne de naproxène (500 mg) était clairement insuffisante.

Le célécoxib est le premier représentant du groupe des coxibs, les inhibiteurs spécifiques de la COX-2. Ce médicament répond à tous les critères d'un AINS spécifique de la COX-2: il inhibe la COX-2 in vitro et in vivo, et présente une activité anti-inflammatoire et analgésique chez l'homme. La dose nécessaire pour inhiber la synthèse des progestatifs dans l'estomac et perturber l'agrégation plaquettaire in vivo est plusieurs fois supérieure à la dose thérapeutique. Pour inhiber l'activité de la COX-1, la concentration de célécoxib doit être 375 fois supérieure à celle nécessaire pour inhiber l'activité de la COX-2.

L'une des premières grandes études comparatives sur l'efficacité du célécoxib (Celebrex, un médicament commercialisé conjointement par Pfizen et Pharmacia Corp., est enregistré en Ukraine) a été menée par L. Simon et al. (1999), dans laquelle 1 149 patients souffrant d'arthrose ont été répartis en plusieurs groupes: célécoxib à 100, 200 et 400 mg deux fois par jour (240, 235 et 218 patients, respectivement), naproxène à 500 mg deux fois par jour (225 patients) et placebo (213 patients). L'efficacité des deux médicaments était significativement supérieure à celle du placebo. Français L'incidence des ulcères de la muqueuse gastro-intestinale détectés par endoscopie dans le groupe placebo était de 4 %, ce qui n'était pas différent de celui des patients recevant du célécoxib (à une dose de 100 mg deux fois par jour - 6 %; à une dose de 200 mg deux fois par jour - 4 %; à une dose de 400 mg deux fois par jour - 6 %; p > 0,05 dans tous les cas). L'incidence des lésions gastro-intestinales chez les patients recevant du naproxène était significativement plus élevée - 26 % (p < 0,001 par rapport au placebo et à toutes les doses de célécoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) est une étude multicentrique (386 centres), contrôlée, en double aveugle et randomisée, évaluant la tolérance du célécoxib chez 8 059 patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde. Le médicament à l'étude a été prescrit à la dose de 400 mg 2 ou 4 fois par jour, soit une dose 2 ou 4 fois supérieure à celle approuvée par la FDA pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrose, tandis que les médicaments de comparaison ont été prescrits à des doses thérapeutiques: ibuprofène 800 mg 3 fois par jour et diclofénac 75 mg 2 fois par jour. De plus, pour la prévention des événements cardiovasculaires aigus, l'acide acétylsalicylique était autorisé à une dose inférieure à 325 mg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que la fréquence des effets secondaires du tractus gastro-intestinal supérieur lors de l'utilisation du célécoxib à une dose 2 à 4 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale pendant 6 mois est inférieure à celle observée lors de la prise de médicaments de comparaison (ibuprofène et diclofénac) à des doses thérapeutiques standard. Chez les patients sous AINS, des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur et leurs complications (perforation, sténose, saignement) ont été observés significativement plus souvent que sous célécoxib: dans le groupe célécoxib, la fréquence de ces effets secondaires était de 2,08 %, dans le groupe témoin de 3,54 % (p = 0,02). Une analyse statistique plus détaillée n'a révélé aucune différence significative dans la fréquence des complications des ulcères gastriques et duodénaux entre les groupes étudiés (0,76 et 1,45 %, respectivement, p = 0,09). Français Selon les auteurs, cela était dû à la prise d'acide acétylsalicylique par certains patients (> 20 %) - parmi cette catégorie de patients, la fréquence des complications des ulcères gastroduodénaux dans les groupes célécoxib et médicament de comparaison était respectivement de 2,01 et 2,12 % (p = 0,92), la fréquence des ulcères symptomatiques et de leurs complications était respectivement de 4,7 et 6 % (p = 0,49). Dans le même temps, chez les patients qui n'ont pas pris d'acide acétylsalicylique, une différence statistiquement significative a été trouvée dans la fréquence des complications des ulcères gastroduodénaux entre les groupes Celebrex (0,44 %) et AINS (1,27 %, p = 0,04), ainsi que la fréquence des ulcères symptomatiques et de leurs complications (1,4 et 2,91 %, respectivement, p = 0,02). Cependant, la fréquence des effets indésirables cardiovasculaires dans les groupes célécoxib et AINS était la même, quelle que soit la prise d'acide acétylsalicylique. Ainsi, selon l'étude CLASS, le célécoxib à des doses supérieures à la dose thérapeutique se caractérise par une incidence plus faible d'ulcères gastro-intestinaux supérieurs symptomatiques que les AINS à doses standard. Un traitement concomitant par aspirine à faible dose a entraîné une aggravation de la tolérance au célécoxib chez les patients souffrant d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde.

Étant donné que le célécoxib n'inhibe pas la COX-1 plaquettaire et, par conséquent, contrairement aux AINS non sélectifs, n'affecte pas l'agrégation plaquettaire, la question d'une possible augmentation de l'incidence des événements cardiovasculaires dus à l'hypercoagulation (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), déjà décrite chez des patients prenant un autre inhibiteur spécifique de la COX-2, le rofécoxib, a été largement débattue récemment. Cependant, l'analyse d'une base de données incluant plus de 13 000 patients traités par célécoxib et les résultats de l'étude CLASS chez des patients atteints d'arthrose et de PR n'ont pas révélé d'augmentation de l'incidence de ces complications.

L'objectif d'une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, était de comparer l'efficacité et la tolérance du célécoxib 200 mg/jour et du diclofénac 150 mg/jour chez 600 patients atteints d'arthrose du genou. La dynamique des principaux critères d'efficacité (EVA et WOMAC) pendant 6 semaines de traitement par célécoxib et diclofénac était plus marquée que dans le groupe placebo. Parallèlement, aucune différence statistiquement significative d'efficacité n'a été constatée entre les patients recevant Celebrex et le diclofénac. Des effets secondaires ont été observés chez 51 % des patients (50 % dans le groupe placebo, 50 % dans le groupe célécoxib et 54 % dans le groupe diclofénac).

L'apparition d'œdèmes périphériques, de flatulences et de myalgies a été plus fréquente dans les groupes célécoxib et diclofénac que dans le groupe placebo. D'autres effets indésirables étaient tout aussi fréquents chez les patients sous célécoxib et sous placebo. Chez les patients sous diclofénac, des effets indésirables digestifs ont été enregistrés plus fréquemment que dans les groupes célécoxib et placebo (25, 19 et 18 %, respectivement), notamment dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, nausées et constipation. De plus, dans le groupe diclofénac, une augmentation statistiquement significative du taux de transaminases hépatiques, de la créatinine sérique et une diminution de la concentration d'hémoglobine ont été observées par rapport au placebo. De tels phénomènes n'ont pas été détectés dans le groupe célécoxib. On peut conclure que l'efficacité du célécoxib à la dose de 200 mg/jour pour réduire les symptômes de l'arthrose du genou est équivalente à celle du diclofénac à la dose de 150 mg/jour, mais le célécoxib est supérieur à ce dernier en termes de sécurité et de tolérance.

Les résultats d'études récentes indiquant le rôle de la COX-2 dans le développement rénal normal pendant l'embryogenèse et le maintien de l'équilibre électrolytique nécessitent une étude plus approfondie des effets secondaires néphrologiques et cardiovasculaires du célécoxib. De plus, des données ont été obtenues sur une diminution de l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) par un autre inhibiteur spécifique de la COX-2, le rofécoxib, ainsi que sur une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle et le développement d'œdèmes périphériques. Par conséquent, les données d'A. Whelton et al. (2000), qui ont analysé les résultats de 50 essais cliniques portant sur plus de 13 000 patients, dont environ 5 000 ont pris du célécoxib pendant au moins deux ans, sont particulièrement intéressantes.

Les effets secondaires les plus fréquents étaient l'œdème périphérique (chez 2,1 %), l'hypertension artérielle (chez 0,8 %), mais leur apparition ne dépendait pas de la dose ni de la durée du traitement. En général, la fréquence des œdèmes périphériques chez les patients recevant du célécoxib ne différait pas de celle observée chez les patients recevant un placebo et était inférieure à celle observée chez les patients prenant des AINS non sélectifs. L'apparition d'œdèmes n'a pas entraîné de prise de poids ni d'augmentation de la pression artérielle, ni dans le groupe dans son ensemble ni chez les patients présentant des facteurs de risque pour cette complication, par exemple chez les personnes recevant un traitement diurétique. Aucune interaction médicamenteuse négative n'a été observée entre le célécoxib et les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, les inhibiteurs calciques, les IEC et les diurétiques. Toutes ces données démontrent de manière convaincante que le célécoxib présente non seulement un profil de sécurité gastro-intestinal favorable, mais qu'il est également bien toléré par les patients présentant un risque élevé de lésions rénales et de maladies cardiovasculaires induites par les AINS. Ainsi, le développement d’effets secondaires néphrologiques et cardiovasculaires n’est pas une propriété spécifique des inhibiteurs de la COX-2 et est probablement associé à une idiosyncrasie au rofécoxib ou à ses métabolites.

Une analyse préliminaire a montré des avantages pharmacoéconomiques du célécoxib par rapport aux AINS non sélectifs chez les patients présentant un risque de complications gastro-intestinales sévères induites par les AINS, compte tenu des coûts de leur prévention (utilisation du misoprostol ou de l'oméprazole). Par exemple, chez les patients atteints de PR sans risque de développer une gastropathie liée aux AINS, l'incidence de ces complications est de 0,4 %. Si l'on suppose que le célécoxib réduit l'incidence de cette complication de 50 %, la prévention d'une complication ne sera observée que chez 1 patient sur 500. Parallèlement, chez les patients âgés présentant un risque de 5 % de complications induites par les AINS, le traitement par célécoxib peut prévenir leur développement chez jusqu'à 1 patient sur 40. Ceci a servi de base à l'inclusion des inhibiteurs de la COX-2 (et principalement du célécoxib) dans le traitement standard de l'arthrose aux États-Unis (ACR, 2000).

L’objectif de notre étude était d’optimiser la qualité du traitement basé sur l’inclusion de l’inhibiteur de la COX-2 célécoxib dans le complexe de traitement médicamenteux de l’arthrose et d’étudier son impact sur la qualité de vie des patients.

Quinze patients atteints d'arthrose, âgés de 49 à 65 ans, ont été examinés; la durée moyenne de la maladie était de 5,0 ± 2,3 ans. La présence d'une atteinte de l'articulation du genou était un critère d'inclusion obligatoire. Un stade II a été diagnostiqué à la radiographie chez 10 patients atteints d'arthrose et un stade III chez 5 patients. La période d'arrêt des AINS était d'au moins 7 jours avant le début de l'étude. Les patients atteints d'arthrose ont reçu du célécoxib à la dose de 200 mg/jour pendant 3 mois.

Afin de déterminer l'efficacité du traitement chez les patients atteints d'arthrose, l'indice de Lequesne, la douleur selon l'EVA et le succès du traitement selon le patient et le médecin ont été évalués. Tous les patients atteints d'arthrose ont subi une échographie des articulations du genou avant et après le traitement, réalisée à l'aide de l'appareil SONOLINE Omnia (Siemens) équipé d'un capteur linéaire 7,5L70 (fréquence 7,5 MHz) en mode « ortho », dans les plans longitudinal et transversal. L'échographie a permis une évaluation couche par couche de l'état de la capsule articulaire et de sa membrane synoviale, ainsi que du liquide synovial, du cartilage hyalin, des épiphyses osseuses et des tissus périarticulaires.

La qualité de vie a été évaluée à l’aide du questionnaire SF-36.

Chez les patients atteints d'arthrose, sous traitement par célécoxib, l'intensité de la douleur a diminué de 54 % selon l'EVA et de 51 % selon l'indice de Lequesne. Les patients ont jugé l'efficacité du traitement par célécoxib très bonne et bonne (respectivement 9 et 6 personnes).

Selon l'analyse des échelles SF-36, l'impact de la maladie sur l'état émotionnel, les fonctions physiques et la santé mentale des patients est insignifiant. Un grand nombre de réponses positives au traitement ont été constatées.

La tolérance du traitement a été jugée bonne et très bonne par le médecin et les patients. Des nausées ont été observées chez un patient, des douleurs épigastriques et hypochondriales droites chez deux patients, et une baisse de l'acuité visuelle chez un patient (aucun changement objectif n'a été constaté lors de l'examen ophtalmologique).

Tous les effets secondaires ont disparu d’eux-mêmes et n’ont pas nécessité l’arrêt ou la réduction de la dose du médicament.

Chez 85 % des patients souffrant d’arthrose, le schéma thérapeutique proposé a permis un soulagement complet de la douleur et aucune synovite précédemment constatée (selon l’examen clinique et l’échographie) n’a été détectée chez aucun des patients.

Sous l’influence d’une thérapie complexe, les patients ont considérablement amélioré la plupart des indicateurs de qualité de vie, en particulier l’activité quotidienne et l’état émotionnel.

Un autre représentant du groupe des coxibs est le rofécoxib. Une série d'études cliniques a établi l'efficacité du rofécoxib chez les patients souffrant d'arthrose (à la dose de 12,5 mg/jour et 25 mg/jour), de polyarthrite rhumatoïde (25 mg/jour) et de syndrome lombaire (25 mg/jour). Selon une étude comparative randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le célécoxib à la dose de 200 mg/jour (63 patients atteints d'arthrose du genou) et le rofécoxib à la dose de 25 mg/jour (59 patients atteints d'arthrose du genou), après 6 semaines de traitement, aucune différence statistiquement significative dans la dynamique positive des principaux critères d'efficacité n'a été observée entre le célécoxib et le rofécoxib (p > 0,55), tandis que les variations des indicateurs étaient significativement plus élevées que dans le groupe placebo (p < 0,05). L’incidence globale des événements indésirables était similaire dans les groupes célécoxib et rofécoxib, mais le premier a présenté significativement moins d’événements indésirables gastro-intestinaux, ce qui indique que le célécoxib était mieux toléré que le rofécoxib aux doses étudiées.

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