Traitement de la schizophrénie

Les neuroleptiques constituent la principale classe de médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie. Ils se divisent en deux grandes catégories: les neuroleptiques typiques et les neuroleptiques atypiques. Les propriétés pharmacologiques, y compris les effets secondaires, de chacune de ces catégories de médicaments sont décrites ci-dessous.

Traitement de la schizophrénie avec des neuroleptiques typiques

La plupart des patients atteints de schizophrénie ont du mal à mettre en œuvre des programmes de réadaptation efficaces sans médicaments antipsychotiques. [ 1 ] Le traitement de la schizophrénie a débuté en 1952 avec la découverte des propriétés antipsychotiques de la chlorpromazine (Delay et Deniker, 1952). Après la démonstration de l'efficacité de la chlorpromazine lors d'un essai clinique multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo, de nouveaux médicaments ont commencé à apparaître pour le traitement de la schizophrénie. Il est extrêmement important de commencer le traitement médicamenteux rapidement, en particulier dans les cinq ans suivant le premier épisode aigu, car c'est à ce moment-là que se produisent la plupart des modifications cérébrales liées à la maladie. Ces agents, qui appartiennent aux neuroleptiques typiques (traditionnels), sont divisés en cinq groupes.

On distingue les neuroleptiques typiques suivants:

• Phénothiazines
• Aliphatique (par exemple, chlorpromazine)
• Pipérazines (par exemple, lerphénazine, trifluopéraïne, fluphénazine)
• Pipéridines (par exemple, thioridazine)
• Bouguereauphénones (par exemple, halopéridol)
• Thioxanthènes (par exemple thiothixène)
• Dibenzoxazépines (par exemple, loxapine)
• Dihydroindolones (par exemple molindone)

Mécanisme d'action

L'effet antipsychotique de tous les neuroleptiques, à l'exception de la clozapine, est étroitement lié à leur capacité à bloquer les récepteurs dopaminergiques D2. Ces récepteurs sont localisés dans les noyaux gris centraux, le noyau accumbens et le cortex frontal, où ils jouent un rôle majeur dans la régulation du flux d'informations entre le cortex cérébral et le thalamus. [ 2 ], [ 3 ] Ainsi, les neuroleptiques classiques peuvent contribuer à rétablir l'homéostasie de ce système. On suppose qu'au niveau cellulaire, les neuroleptiques classiques agissent en bloquant la dépolarisation des neurones dopaminergiques nigrostriataux (groupe cellulaire A9) et mésolimbiques (groupe cellulaire A10). Cependant, l'effet thérapeutique apparaît plus tôt que le blocage de la dépolarisation, ce qui laisse supposer que cet effet physiologique peut prévenir le développement d'une tolérance aux neuroleptiques. La capacité des agents dopaminergiques tels que l'amphétamine, le méthylphénidate et la L-DOPA à provoquer une psychose paranoïaque similaire aux manifestations de la schizophrénie constitue un argument supplémentaire en faveur du rôle clé du système dopaminergique dans le mécanisme d'action des neuroleptiques. Cependant, compte tenu de l'absence de lien entre le métabolisme de la dopamine et la réaction aux neuroleptiques, ainsi que de la résistance de nombreux patients aux neuroleptiques classiques, on peut conclure que l'activité dopaminergique n'est qu'un des facteurs possibles impliqués dans la pathogenèse de la schizophrénie. [ 4 ]

Pour réduire les symptômes positifs de la schizophrénie, au moins 60 à 65 % des récepteurs D2 doivent être impliqués. [ 5 ] Les neuroleptiques typiques agissent également à des degrés divers sur d'autres récepteurs: la sérotonine (5-HT1C et 5-HT2A), les récepteurs muscariniques, alpha- et bêta-adrénergiques, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1, D3 et D4. La clozapine et les neuroleptiques de nouvelle génération ont une affinité plus élevée pour certains de ces récepteurs que pour les récepteurs dopaminergiques D2.

Effets secondaires des neuroleptiques typiques

Les neuroleptiques classiques provoquent un large éventail d'effets secondaires. Les neuroleptiques puissants, comme la fluphénazine et l'halopéridol, sont plus susceptibles de provoquer des effets extrapyramidaux, tandis que les neuroleptiques faibles, comme la chlorpromazine ou la thioridazine, sont plus susceptibles de provoquer somnolence et hypotension orthostatique.[ 6 ]

Le spectre des effets secondaires de chaque médicament dépend des caractéristiques de son action pharmacologique. Ainsi, les neuroleptiques à fort effet anticholinergique provoquent plus souvent des troubles de l'accommodation, de la constipation, une sécheresse buccale et une rétention urinaire. Un effet sédatif est plus fréquent chez les médicaments à fort effet antihistaminique, et une hypotension orthostatique est fréquente chez les médicaments bloquant les récepteurs alpha1-adrénergiques. Une tolérance se développe généralement aux effets associés au blocage des récepteurs histaminiques et alpha1-adrénergiques. Le blocage de la transmission cholinergique, noradrénergique ou dopaminergique par les neuroleptiques peut entraîner divers troubles de la sphère sexuelle, notamment une aménorrhée ou une dysménorrhée, une anorgasmie, des troubles de la lubrification, une galactorrhée, un gonflement et une douleur des glandes mammaires, et une diminution de la puissance. Les effets secondaires dans la sphère sexuelle s'expliquent principalement par les propriétés cholinergiques et adrénergiques bloquantes de ces médicaments, ainsi que par une augmentation de la sécrétion de prolactine due au blocage des récepteurs de la dopamine.

Les effets secondaires les plus graves sont liés à l'influence des neuroleptiques classiques sur les fonctions motrices. Ils constituent la cause la plus fréquente d'arrêt du traitement. Les trois principaux effets secondaires associés à l'influence sur la sphère motrice sont les troubles extrapyramidaux précoces, la dyskinésie tardive et le syndrome malin des neuroleptiques. [ 7 ]

Principaux effets secondaires

Système nerveux central

• Violation de la thermorégulation
• Troubles extrapyramidaux
• Syndrome malin des neuroleptiques
• Somnolence
• crises d'épilepsie

Système cardiovasculaire

• Modifications de l'ECG
• Hypotension orthostatique
• Tachycardie
• Tachycardie « pirouette »

Cuir

• Réactions allergiques
• Sensibilité accrue de la peau à la lumière

Glandes endocrines

• Aménorrhée
• Galactorrhée
• Dysfonction sexuelle
• Prise de poids

Tractus gastro-intestinal

• Ictère cholestatique
• Constipation

Système sanguin

• Agranulocytose
• Leucopénie

Yeux

• Trouble de l'accommodation
• Rétinite pigmentaire

Système urinaire

• Rétention urinaire

Syndromes extrapyramidaux précoces

Les syndromes extrapyramidaux précoces comprennent le parkinsonisme, la dystonie et l'akathisie. [ 8 ] Les symptômes parkinsoniens (visage en masque, akinésie, tremblements de repos, rigidité) seraient associés au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans les noyaux gris centraux. Ces symptômes surviennent peu après le début de la prise d'un neuroleptique et, s'ils ne sont pas corrigés, peuvent persister longtemps. Il est important de les distinguer des symptômes négatifs apparemment similaires de la schizophrénie, tels que l'aliénation émotionnelle, l'émoussement des affects et l'apathie. Pour corriger les symptômes parkinsoniens, un anticholinergique (par exemple, la benzotropine ou le trihexyphénidyle) est prescrit, la dose de neuroleptique est réduite ou elle est remplacée par un médicament de nouvelle génération.

La réaction dystonique aiguë se manifeste généralement par des contractions soudaines des muscles du visage, du cou ou du tronc, comme un torticolis, une crise oculogyre ou un opisthotonos. Comme le syndrome parkinsonien, la réaction dystonique aiguë survient généralement dès les premiers jours de traitement. Elle répond généralement bien aux injections intramusculaires de diphénhydramine ou de benzotropine. La dystonie tardive touche généralement les muscles du cou et, contrairement à la réaction dystonique aiguë, répond moins bien aux anticholinergiques.

L'akathisie se caractérise par une sensation d'agitation intérieure et un besoin de bouger (par exemple, faire les cent pas) et apparaît généralement tôt dans le traitement. Bien que l'akathisie puisse se développer en même temps que d'autres troubles extrapyramidaux, elle apparaît souvent de manière isolée. [ 9 ] L'akathisie est difficile à tolérer pour les patients et peut être à l'origine d'un comportement agressif ou de tentatives de suicide.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive (DT) se manifeste par des mouvements involontaires qui peuvent impliquer n'importe quel groupe musculaire, mais le plus souvent les muscles de la langue et de la bouche. Au cours des 8 premières années de traitement par neuroleptiques, la DT survient chez environ 3 à 5 % des patients. Il a été établi que 20 à 25 % des patients jeunes et d'âge moyen traités par neuroleptiques classiques développent au moins des manifestations légères de DT, et sa prévalence est encore plus élevée chez les personnes âgées. La dyskinésie tardive est généralement une complication de l'utilisation à long terme de neuroleptiques classiques, et la durée du traitement est le principal facteur de risque de son développement. Cependant, des cas ont été décrits dans lesquels des manifestations de DT sont survenues chez des patients qui n'étaient pas traités pour schizophrénie. [ 22 ] La DT se développe plus souvent chez les femmes âgées et les patients atteints de troubles affectifs. On suppose que la DT est causée par une augmentation du nombre de récepteurs de la dopamine dans le striatum, bien que les systèmes GABAergiques et d'autres neurotransmetteurs puissent également être impliqués dans sa pathogenèse. La gravité de la MP varie, mais elle est généralement légère. Dans les cas graves, elle peut handicaper le patient et est souvent irréversible. [ 23 ]

Bien que plusieurs agents et méthodes aient été proposés pour le traitement de la MP, il n'existe pas de traitement universellement efficace. Il semblerait que la vitamine E puisse avoir un effet modéré dans cette affection. La mesure la plus efficace contre la MP est une réduction de la dose du neuroleptique, mais cela n'est pas toujours possible. Par conséquent, une MP modérée ou sévère peut justifier un passage à la clozapine ou à un autre neuroleptique atypique. [ 24 ]

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une complication rare et potentiellement mortelle du traitement neuroleptique. Il se caractérise par une rigidité musculaire, une hyperthermie, un dysfonctionnement autonome et des modifications de l'état mental. Le SMN se caractérise par une leucocytose et une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase sérique (CPK). [ 25 ] Cette affection peut entraîner une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë. Les facteurs de risque du SMN comprennent les infections, la déshydratation, l'épuisement physique, l'enfance ou la vieillesse, et les variations rapides de la dose de neuroleptiques. L'incidence du SMN est de 0,2 % à 3,2 %. [ 26 ]

La pathogénèse de ce syndrome est mal connue, mais on suppose qu'il résulte d'un blocage excessif des récepteurs de la dopamine et d'une diminution de l'activité du système dopaminergique. Le syndrome neuromusculaire doit être différencié de l'accident vasculaire cérébral, de la catatonie fébrile et de l'hyperthermie maligne. [ 27 ]

Le syndrome malin des neuroleptiques est une urgence aiguë nécessitant une hospitalisation immédiate et un traitement de substitution hydrique. Tout neuroleptique actuellement administré au patient doit être interrompu. Les agonistes dopaminergiques (p. ex., bromocriptine), l'amantadine ou les myorelaxants (p. ex., dantrolène) peuvent être utiles dans certains cas, mais leur efficacité n'a pas été systématiquement étudiée. Une hydratation adéquate et un traitement symptomatique sont essentiels dans le traitement du SMN. Après la résolution d'un épisode de SMN, les neuroleptiques ne doivent pas être repris pendant au moins deux semaines. Par la suite, un neuroleptique de faible puissance ou un médicament de nouvelle génération moins susceptible de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux peut être prescrit. [ 28 ] La dose du nouveau médicament prescrit doit être augmentée progressivement, avec une surveillance régulière des signes vitaux, de la numération leucocytaire et du taux de CPK dans le sang.

Toxicité des neuroleptiques typiques

Les neuroleptiques classiques entraînent rarement des complications potentiellement mortelles. Les manifestations d'un surdosage dépendent principalement de leurs effets antiadrénergiques et anticholinergiques. Les neuroleptiques ayant un puissant effet antiémétique, un lavage gastrique est recommandé pour éliminer le médicament de l'organisme, plutôt que de prescrire des émétiques. L'hypotension artérielle est généralement une conséquence du blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques; elle doit être corrigée par l'administration de dopamine et de noradrénaline. En cas d'arythmie cardiaque, la lidocaïne est indiquée. Un surdosage d'un neuroleptique à action prolongée nécessite une surveillance cardiaque pendant plusieurs jours. [ 29 ]

Traitement de la schizophrénie par la clozapine

La clozapine est une dibenzodiazépine synthétisée pour la première fois en 1959. Apparue sur le marché pharmaceutique européen dans les années 1960, elle a été presque immédiatement reconnue comme plus efficace que les neuroleptiques classiques. Cependant, en 1975, huit patients sont décédés en Finlande des suites de complications infectieuses causées par une agranulocytose induite par la clozapine.

Par conséquent, l'utilisation de la clozapine était limitée et elle était prescrite uniquement aux patients pour lesquels les autres médicaments étaient inefficaces. Le succès de la clozapine chez cette catégorie de patients a donné lieu à une étude multicentrique aux États-Unis afin de déterminer si la clozapine était plus efficace que les neuroleptiques classiques chez les patients résistants aux traitements. Suite à des résultats positifs, la clozapine a été approuvée aux États-Unis par la FDA (Food and Drug Administration) en 1990. Ce médicament a été approuvé pour une utilisation en cas de résistance des symptômes positifs aux neuroleptiques classiques ou d'intolérance à ceux-ci. La clozapine est le seul médicament dont l'avantage par rapport aux neuroleptiques classiques dans la schizophrénie résistante aux traitements a été clairement démontré. De plus, elle atténue les manifestations d'hostilité et d'agressivité, la dyskinésie tardive et réduit le risque de suicide.

Mécanisme d'action de la clozapine

La clozapine module l'activité de plusieurs systèmes de neurotransmetteurs. C'est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Cependant, contrairement aux neuroleptiques classiques, la clozapine présente la plus forte affinité pour les récepteurs EM, et son affinité pour les récepteurs D1 est supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, la clozapine est un puissant bloqueur des récepteurs de la sérotonine, son affinité pour les récepteurs 5-HT2a étant supérieure à celle de tout autre type de récepteur dopaminergique. La clozapine bloque également les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2Ca, 5-HT6 et 5-HT7, les récepteurs adrénergiques alpha1 et alpha2, les récepteurs cholinergiques (nicotiniques et muscariniques) et les récepteurs histaminiques (H1). [ 30 ]

La clozapine diffère des neuroleptiques classiques par plusieurs autres propriétés. Chez les animaux de laboratoire, la clozapine n'induit pas de catalepsie, ne bloque pas les stéréotypies induites par l'apomorphine ou les amphétamines et n'augmente pas les taux sériques de prolactine ni la sensibilité aux récepteurs de la dopamine. De plus, la clozapine bloque la dépolarisation des neurones dopaminergiques A10 uniquement, ce qui concorde avec les données obtenues lors de l'évaluation de l'augmentation de l'expression de la protéine c-fos induite par la clozapine. La clozapine augmente l'expression de c-fos (un nouveau marqueur de l'activité cellulaire) dans le noyau accumbens, le striatum ventral, le cortex cingulaire antérieur et le cortex préfrontal médian. Contrairement à la clozapine, l'halopéridol active l'expression de c-fos dans les structures innervées par les neurones dopaminergiques appartenant au groupe A9, comme le striatum dorsal. Cependant, à ce jour, les propriétés pharmacologiques à l'origine de la forte activité antipsychotique de la clozapine restent floues.

Effets secondaires de la clozapine

Malgré sa grande efficacité, la clozapine est utilisée avec parcimonie en raison du risque d'effets secondaires, bien que ce médicament soit, à bien des égards, plus sûr que d'autres antipsychotiques. Comparée aux neuroleptiques classiques, la clozapine entraîne très rarement des complications extrapyramidales précoces ou tardives. Le parkinsonisme ou l'akathisie sont rares avec la clozapine, et aucun cas de réaction dystonique aiguë n'a été rapporté. De plus, la clozapine ne semble pas provoquer de dyskinésie tardive; bien que plusieurs cas de ce type aient été rapportés, leur lien avec l'utilisation de la clozapine reste incertain. De plus, un lien a été observé entre l'utilisation généralisée du médicament et une diminution de l'incidence de dyskinésie tardive. La clozapine s'est également révélée utile dans le traitement de la dystonie tardive et de l'akathisie sévère. En raison du faible risque de syndrome malin des neuroleptiques, la clozapine devrait être considérée comme le médicament de choix chez les patients ayant déjà présenté cette complication. [ 31 ]

Cependant, l'utilisation de la clozapine peut entraîner un certain nombre d'effets secondaires graves, le plus dangereux étant l'agranulocytose, qui survient chez 0,25 à 1,0 % des patients. Le plus souvent, elle se développe au cours des 4 à 18 premières semaines de traitement, bien que des cas de survenue plus d'un an après le début du traitement aient été décrits. L'agranulocytose peut se développer rapidement ou progressivement. Cette complication est plus fréquente chez les femmes âgées et les personnes prenant d'autres médicaments susceptibles de supprimer l'hématopoïèse. Le mécanisme de l'agranulocytose est inconnu, mais on suppose qu'elle se développe à la suite d'effets toxiques directs, d'une réaction immunitaire ou d'un mécanisme toxique-immun combiné. Il existe des données non confirmées sur un lien possible entre l'haplotype HLA et un risque accru d'agranulocytose. [ 32 ] De plus, on suppose que le métabolite de la clozapine, la norclozapine, a un effet toxique sur les cellules de la moelle osseuse. Selon les recommandations de la FDA, une surveillance hebdomadaire du taux de globules blancs est nécessaire pendant l'administration du médicament. Le risque d'agranulocytose étant maximal au cours des six premiers mois de traitement, ces recommandations peuvent devoir être révisées pour un traitement à plus long terme. Les patients ne doivent pas recevoir de médicaments concomitants qui inhibent la fonction médullaire, comme la carbamazépine. Si le nombre de globules blancs descend en dessous de 2 000/mm³ ⁽ et le nombre de granulocytes en dessous de 1 000/ ^mm³ ), la clozapine doit être arrêtée immédiatement et le patient doit être hospitalisé en isolement (pour prévenir l'infection). Pendant l'hospitalisation, le nombre de globules blancs doit être mesuré au moins tous les deux jours. Le filgastrim, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, peut être utilisé pour favoriser la régénération des granulocytes. Les patients qui développent une agranulocytose ne doivent pas recevoir de nouveau de la clozapine. Aucune donnée ne suggère une augmentation du risque d'agranulocytose due à l'influence d'autres médicaments chez les patients présentant cette complication du traitement par clozapine.

D'autres effets secondaires importants peuvent survenir avec la clozapine, notamment la somnolence, l'hypersalivation et la prise de poids, généralement déjà importante au moment de la prescription de la clozapine en raison d'un traitement antipsychotique antérieur. [ 33 ], [ 34 ] D'autres effets secondaires doivent être mentionnés, notamment la tachycardie, l'hypotension orthostatique et les crises d'épilepsie. Le risque de crises généralisées avec la clozapine est relativement élevé (jusqu'à 10 %); elle peut également induire des paroxysmes myocloniques et atoniques. Des secousses myocloniques précèdent souvent le développement d'une crise généralisée. La probabilité de modifications électroencéphalographiques (EEG) et de crises d'épilepsie est dose-dépendante. Le risque augmente significativement avec des doses de clozapine supérieures à 600 mg/jour. L'apparition de crises d'épilepsie ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement par clozapine, mais nécessite une réduction de la dose à la moitié de la dernière dose sans crise. De plus, l'utilisation d'antiépileptiques tels que l'acide valproïque doit être envisagée. La carbamazépine ne doit pas être utilisée en raison du risque d’agranulocytose.

Toxicité de la clozapine

Un surdosage en clozapine peut entraîner une dépression de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, ainsi que des symptômes associés à l'action cholinolytique (tachycardie, délire), des crises d'épilepsie, une dépression respiratoire et des troubles extrapyramidaux. Une dose supérieure à 2 500 mg peut entraîner le décès.

La grande efficacité de la clozapine, associée à un faible risque de troubles extrapyramidaux, a conduit au développement d'une nouvelle génération d'antipsychotiques. Ces médicaments ont été dotés d'une ou plusieurs propriétés pharmacologiques – caractéristiques de la clozapine – afin d'obtenir un agent tout aussi efficace, minimisant ainsi le risque de troubles extrapyramidaux et d'agranulocytose. Bien que les nouveaux neuroleptiques aient surpassé la clozapine en termes de sécurité, il n'a pas été possible à ce jour de créer un médicament aussi efficace que la clozapine (Conley, 1997). La clozapine et les médicaments de nouvelle génération sont qualifiés d'atypiques, compte tenu des particularités de leur action pharmacologique et de la rareté des complications extrapyramidales. [ 35 ]

Manifestations d'un surdosage de clozapine

• Troubles extrapyramidaux graves (y compris dystonie et rigidité musculaire sévère), somnolence
• Mydriase, diminution des réflexes tendineux profonds
• Tachycardie (neuroleptiques à faible potentiel); hypotension artérielle (blocage des récepteurs alpha-adrénergiques en l'absence d'action sur les récepteurs bêta-adrénergiques)
• Ondes diffuses lentes de faible amplitude EEP; crises d'épilepsie (neuroleptiques à faible potentiel)
• Allongement de l'intervalle QT; tachycardie ventriculaire atypique (torsades de pointes) avec bloc de conduction secondaire ou fibrillation ventriculaire

Traitement de la schizophrénie par la rispéridone

La rispéridone est utilisée depuis 1994. Dérivé du benzisoxazole, il présente une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2a et dopaminergiques D2. Il bloque davantage les récepteurs de la sérotonine que ceux de la dopamine. De plus, la rispéridone bloque efficacement les récepteurs alpha1-adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1, mais est moins active sur les récepteurs alpha2-adrénergiques. Ce médicament n'a pas d'effet significatif sur les récepteurs dopaminergiques D1 et cholinergiques. Comme les neuroleptiques classiques, la rispéridone bloque la dépolarisation des neurones dopaminergiques appartenant aux groupes A9 et A10 et, à fortes doses, provoque une catalepsie et une dystonie musculaire chez les animaux de laboratoire. [ 36 ]

Ces propriétés pharmacologiques de la rispéridone se reflètent dans le spectre des effets secondaires. Le risque de développer un syndrome parkinsonien est dose-dépendant; les symptômes parkinsoniens deviennent généralement prononcés à une dose d'au moins 10 mg/jour. Des cas de MP et de SMN ont été rapportés avec la rispéridone, mais le risque relatif de MP avec ce médicament (comparé aux neuroleptiques classiques) n'est pas clairement établi. Les autres effets secondaires incluent: nausées, vomissements, agitation, anxiété, insomnie, somnolence, augmentation du taux de prolactine sérique et prise de poids. Cependant, dans l'ensemble, la rispéridone est relativement bien tolérée. [ 37 ]

Un surdosage peut provoquer somnolence, crises d'épilepsie, allongement de l'intervalle QT et élargissement du complexe QRS, hypotension artérielle et troubles extrapyramidaux. Des cas mortels par surdosage de rispéridone ont été décrits. [ 38 ]

Traitement par olanzapine

L'olanzapine est utilisée pour traiter la schizophrénie depuis 1996. Son spectre d'action pharmacologique est très proche de celui de la clozapine: l'olanzapine bloque efficacement les récepteurs de la dopamine (D1 et D2), ainsi que les récepteurs de la sérotonine (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), les récepteurs alpha1-adrénergiques, les récepteurs histaminiques (H1) et muscariniques (M1). Cependant, contrairement à la clozapine, son effet sur les récepteurs de la sérotonine, les récepteurs alpha2-adrénergiques et les autres récepteurs cholinergiques est relativement faible. Comme la clozapine, la rispéridone et d'autres neuroleptiques atypiques, l'olanzapine présente une affinité plus élevée pour les récepteurs 5-HT2A que pour les récepteurs dopaminergiques D2. Comme la clozapine, elle bloque la dépolarisation des neurones dopaminergiques du groupe A10, mais pas du groupe A9. La catalepsie et la dystonie chez les animaux de laboratoire ne sont provoquées que par des doses élevées du médicament. [ 39 ]

En raison de ses propriétés pharmacologiques, l'olanzapine, même utilisée à fortes doses, provoque des effets secondaires extrapyramidaux beaucoup moins fréquemment que les neuroleptiques classiques. De plus, l'olanzapine n'a pratiquement aucun effet sur le taux de prolactine dans le sang et ne semble pas provoquer d'effets secondaires cardiovasculaires, notamment de tachycardie. Cependant, l'olanzapine peut provoquer somnolence, vertiges, sécheresse buccale, constipation et prise de poids modérée. [ 40 ]

Un surdosage peut entraîner une sédation, des effets anticholinergiques toxiques (notamment tachycardie et délire), des crises d'épilepsie, une hypotension artérielle et des troubles extrapyramidaux. Les données actuelles sont insuffisantes pour évaluer le risque de décès par surdosage. [ 41 ]

Traitement par quétiapine

La quétiapine bloque faiblement les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, ainsi que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2a et 5-HT1c, mais son affinité pour les récepteurs 5-HT2a est supérieure à celle pour les récepteurs dopaminergiques D2. De plus, elle est capable de bloquer les récepteurs adrénergiques alpha1 et alpha2, mais ne présente pas de propriétés anticholinergiques. La quétiapine n'entraîne pas d'activation du c-fos dans le striatum dorsal et, à doses thérapeutiques, ne provoque ni catalepsie ni dystonie chez les animaux de laboratoire. [ 42 ] Aucun trouble extrapyramidaux significatif, notamment l'akathisie, n'est observé lors de l'administration de quétiapine. Cependant, elle peut provoquer somnolence, céphalées, augmentation transitoire des transaminases hépatiques et prise de poids. La quétiapine n'entraîne pas d'augmentation des taux plasmatiques de prolactine. [ 43 ], [ 44 ]

Traitement par ziprasidone

La ziprasidone présente un profil d'action pharmacologique unique. Puissant antagoniste des récepteurs 5-HT2a et dopaminergiques D2, elle est également un inhibiteur actif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Bien que la ziprasidone bloque la dépolarisation des neurones dopaminergiques A9 et A10, chez les animaux de laboratoire, à fortes doses, elle ne peut provoquer qu'une catalepsie. Aucun effet secondaire extrapyramidal n'a été observé après administration de ziprasidone. [ 45 ]

Plusieurs nouveaux antipsychotiques sont actuellement en phase de développement. Les médicaments de nouvelle génération pourraient avoir un mécanisme d'action différent (par exemple, être des agonistes partiels de la région glycine du complexe récepteur NMDA) et pourraient agir sur diverses manifestations de la schizophrénie, y compris les symptômes négatifs. [ 46 ], [ 47 ]

Traitement du premier épisode psychotique

Une méta-analyse de 2010 a révélé que les taux de rechute étaient plus faibles chez les patients prenant des antipsychotiques de deuxième génération que chez ceux prenant des antipsychotiques de première génération. Chez les patients présentant un premier épisode psychotique ou n'ayant pas été traités depuis plus d'un an, il est conseillé d'initier un traitement par un antipsychotique de nouvelle génération. Actuellement, les médicaments de choix sont la rispéridone, la quétiapine et le sertindole. La mise à jour de 2009 du PORT (Patients' Outcomes Study Group) recommandait des antipsychotiques de première génération à une dose équivalente à celle de la chlorpromazine (300 à 500 mg/jour) pour un premier épisode et une dose initiale d'antipsychotiques de deuxième génération égale à la moitié de la dose minimale requise pour les patients ayant des antécédents d'épisodes multiples. À titre d'exception majeure, il a été noté que la dose de quétiapine pourrait devoir être augmentée à 400 à 500 mg/jour. [ 48 ] Il est recommandé de prescrire la rispéridone à une dose de 1 à 4 mg une fois par jour (au coucher), avec une dose maximale de 6 mg/jour. Le traitement par olanzapine doit être instauré à une dose de 10 mg une fois par jour (au coucher), puis augmenté à 20-25 mg/jour sur une semaine si nécessaire. Le sertindole est initialement prescrit à une dose de 12 mg une fois par jour, puis augmenté à 20-24 mg (toutes les doses sont prises une fois au coucher). Le traitement par quétiapine est instauré à une dose de 75 mg, puis augmenté à 150-300 mg deux fois par jour (la dose quotidienne est de 300-600 mg/jour). D'après les résultats de recherche disponibles, l'olanzapine n'est pas recommandée comme traitement de première intention chez les adolescents diagnostiqués avec une schizophrénie en raison du risque de prise de poids et de diabète. [ 49 ]

La phase initiale du traitement dure trois semaines. En cas de bonne réponse au traitement et d'absence de complications, le traitement est poursuivi à dose efficace pendant 6 à 12 mois. [ 50 ] À ce stade, la nécessité d'un traitement antipsychotique complémentaire doit être évaluée. Durant cette période, le diagnostic peut être clarifié dans les cas émergents. Dans la schizophrénie chronique, un traitement d'entretien à long terme sera très probablement nécessaire.

Si le patient s'est vu prescrire un neuroleptique classique, efficace et bien toléré, il convient de reprendre ce traitement. Parmi les neuroleptiques classiques, l'halopéridol (5-15 mg/jour) et la fluphénazine (4-15 mg/jour) sont les plus fréquemment utilisés; aux doses indiquées, ils n'entraînent généralement pas d'effets secondaires graves. Les patients précédemment traités par des médicaments à effet antipsychotique plus faible (par exemple, la perphénazine ou la chlorpromazine) peuvent se voir prescrire à nouveau ces mêmes médicaments. En raison du risque élevé d'effets secondaires extrapyramidaux, les neuroleptiques classiques ne sont actuellement pas considérés comme des médicaments de premier choix chez les patients nouvellement diagnostiqués comme schizophrènes. [ 51 ]

Les algorithmes thérapeutiques ne mentionnent pas l'électroconvulsivothérapie (ECT) lors du premier épisode. Cependant, elle peut être envisagée, notamment chez les patients présentant un risque de se blesser ou de blesser autrui. L'ECT est plus souvent utilisée chez les patients présentant un premier épisode psychotique, incluant une possible manie psychotique, que chez les patients présentant un premier épisode schizophrène.[ 52 ]

Traitement de l'agitation et de l'insomnie

Les patients deviennent souvent agités et hostiles immédiatement après l'hospitalisation. L'agitation peut généralement être réduite en plaçant le patient dans un environnement calme et contrôlé. De plus, le lorazépam (0,5 à 2 mg), qui a un effet anxiolytique et hypnotique, peut être prescrit pour calmer le patient. [ 53 ] Le lorazépam est généralement utilisé pendant une courte période, nécessaire à la normalisation du comportement du patient. La plupart des patients réagissent favorablement à un environnement calme et mesuré; le lorazépam n'est nécessaire que pendant 1 à 2 jours. Si les benzodiazépines à courte durée d'action sont contre-indiquées, des neuroleptiques sont utilisés à doses relativement élevées pour supprimer l'agitation, comme l'halopéridol (1 à 5 mg par voie orale ou 1 à 2 mg par voie intramusculaire) ou le dropéridol (1 à 2 mg par voie intramusculaire). Ces médicaments doivent être considérés comme des médicaments de réserve en raison du risque de développer des troubles extrapyramidaux, notamment une dystonie. Le dropéridol ne doit être administré que lorsque les conditions sont réunies pour corriger en urgence un éventuel dysfonctionnement cardiovasculaire, car ce médicament, bien que rare, peut provoquer un collapsus potentiellement mortel. Comme le lorazépam, ces médicaments sont prescrits pour une durée limitée (les 1 à 2 premiers jours d'hospitalisation).

La deuxième complication d'un épisode psychotique aigu nécessitant souvent une correction est le trouble du sommeil. Dans ce cas, le médicament de choix est également les benzodiazépines (par exemple, le lorazépam). En cas de contre-indication, la diphénhydramine ou l'hydrate de chloral peuvent être utilisés comme somnifères. L'utilisation de somnifères doit également être limitée dans le temps, car la normalisation du sommeil survient généralement une à deux semaines après le début d'un épisode psychotique aigu. [ 54 ], [ 55 ]

Traitement des troubles extrapyramidaux

Les troubles extrapyramidaux sont l'une des complications les plus graves du traitement neuroleptique. Ils peuvent se manifester par des symptômes de parkinsonisme, d'akathisie et de dystonie, qui apparaissent rapidement ou progressivement. [ 56 ] L'utilisation de neuroleptiques de nouvelle génération réduit au minimum la probabilité de développer un parkinsonisme médicamenteux. Cependant, seule la clozapine, antipsychotique efficace, ne provoque quasiment jamais de parkinsonisme. Néanmoins, en raison du risque d'agranulocytose, son utilisation en première intention est déconseillée. D'autres neuroleptiques atypiques (rispéridone, olanzapine, sertindole et quétiapine), bien que moins souvent responsables de troubles extrapyramidaux que les neuroleptiques classiques, peuvent néanmoins induire un parkinsonisme, surtout à fortes doses. Par conséquent, lors de l'utilisation de ces médicaments, il est important de ne pas dépasser les doses habituellement recommandées et de surveiller régulièrement l'état des patients.

L'un des principaux avantages des neuroleptiques atypiques est la possibilité d'éliminer les symptômes du parkinsonisme médicamenteux en réduisant la dose sans compromettre l'effet antipsychotique. [ 57 ] Si l'aggravation des symptômes du parkinsonisme limite significativement la durée de vie du patient, des antiparkinsoniens à action rapide, tels que la diphénhydramine ou la benzotropine, doivent être prescrits pour les corriger. Leur utilisation réduit également le risque de développer une réaction dystonique aiguë. Cependant, la principale méthode pour corriger les symptômes du parkinsonisme chez un patient prenant un neuroleptique atypique consiste à réduire la dose du médicament, et l'antiparkinsonien n'est prescrit que pour une durée limitée. [ 58 ]

Le syndrome parkinsonien qui se développe lors de la prise de neuroleptiques classiques est généralement plus prononcé et persistant. La principale méthode de correction consiste également à réduire la dose du neuroleptique, ce qui, dans la plupart des cas, produit l'effet souhaité. Un médicament antiparkinsonien peut être utile, mais, si possible, il ne doit être utilisé qu'en cas de crise aiguë. Si un syndrome parkinsonien ou un autre effet secondaire extrapyramidaux se développe lors de la prise prolongée d'un neuroleptique classique et ne s'atténue pas avec la réduction de la dose, un neuroleptique atypique doit être pris. [ 59 ] Si un syndrome parkinsonien persiste lors de la prise d'un neuroleptique atypique, un autre médicament du même groupe doit être pris. Si ces mesures sont inefficaces, la clozapine peut être prescrite.

Traitement de l'akathisie

L'akathisie peut être associée à d'autres syndromes extrapyramidaux. Elle est causée par des neuroleptiques atypiques et typiques. Cette complication est corrigée par une réduction de la dose de neuroleptique et la prescription complémentaire de bêtabloquants. Dans certains cas, il est nécessaire de changer de médicament pour un neuroleptique d'une autre classe. La clozapine peut réduire l'akathisie résistante aux autres traitements.

• Recommandation (niveau D) Pour réduire le risque de développer une akathisie aiguë, les cliniciens doivent éviter d’augmenter rapidement la dose de médicaments antipsychotiques.
• Recommandation (niveau D) Les cliniciens devraient envisager une réduction de la dose chez les patients atteints d’akathisie persistante recevant une dose stable de médicament antipsychotique, étant donné le risque potentiel d’aggravation clinique du trouble mental.
• Recommandation (Niveau D) Lorsqu’ils évaluent les risques et les avantages de l’utilisation d’antipsychotiques combinés chez un patient, les cliniciens doivent prendre en compte le risque accru d’akathisie et le manque de preuves de l’efficacité clinique de cette stratégie.
• Recommandation: (Niveau D) Si une polypharmacie antipsychotique est prescrite et qu'une akathisie persistante et cliniquement significative est observée, les cliniciens doivent tenter d'obtenir un traitement mono-antipsychotique en diminuant progressivement et en arrêtant l'un des antipsychotiques ou en passant à un autre antipsychotique si cela peut être réalisé sans détérioration clinique.[ 60 ]

Traitement d'entretien de la schizophrénie

La plupart des recommandations actuelles concernant le premier épisode psychotique recommandent de poursuivre le traitement antipsychotique pendant un certain temps après la rémission du premier épisode afin de prévenir les rechutes. Par exemple, les Recommandations cliniques australiennes pour les psychoses précoces indiquent que le traitement antipsychotique peut être poursuivi pendant 12 mois ou plus, et la recommandation du National Institute for Health and Care Excellence intitulée Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management stipule: « Avertissez le patient qu'il existe un risque élevé de rechute s'il arrête son traitement dans les 1 à 2 ans. » [ 61 ] Une fois les symptômes résolus et l'état du patient stabilisé, un traitement d'entretien à long terme est administré pour prévenir l'aggravation des symptômes ou les rechutes. Le traitement à ce stade est généralement administré en ambulatoire; il est donc important de minimiser les effets secondaires et de garantir le respect des recommandations thérapeutiques. La qualité de vie et le rapport coût-efficacité sont particulièrement importants pendant cette phase de traitement. Atteindre ces objectifs n'est possible qu'avec une réadaptation psychosociale efficace associée à une pharmacothérapie. [ 62 ]

Le traitement antipsychotique au long cours est depuis longtemps reconnu comme l'approche optimale pour la plupart des patients atteints de schizophrénie. Des études contrôlées montrent que les exacerbations sont trois fois moins fréquentes avec les neuroleptiques qu'avec un placebo. De fortes doses de neuroleptiques (équivalentes à 600-1200 mg de chlorpromazine) sont utilisées en traitement d'entretien depuis de nombreuses années. Dans ce contexte, la fréquence des rechutes et des réhospitalisations a diminué dans les années 1960-1980, tout en restant significative. Des tentatives ont été faites pour accroître l'efficacité du traitement en prescrivant des doses très élevées. Cependant, les études contrôlées n'ont montré aucun avantage à cette stratégie. De plus, lors de la prescription de doses élevées, la fréquence des dyskinésies tardives a augmenté et la volonté des patients de coopérer (observance) a diminué. [ 63 ]

Afin d'améliorer l'observance thérapeutique, des formulations à effet retard à longue durée d'action de fluphénazine et d'halopéridol ont été introduites, dans lesquelles le principe actif était lié au décanoate lipidique. Ces formulations sont administrées par voie intramusculaire. Une seule injection assure une concentration sanguine stable du médicament pendant quatre semaines. Lors des essais cliniques, les formulations à effet retard ont permis une meilleure prévention des rechutes que les agents oraux (Davis et al., 1993). Par conséquent, de nombreux experts estiment que les formulations à effet retard sont sous-utilisées aux États-Unis. [ 64 ]

Il a été établi que si la dose de neuroleptique dépasse 375 mg de chlorpromazine, l'efficacité du traitement d'entretien n'augmente pas. Parallèlement, chez environ la moitié des patients, la dose minimale efficace équivaut à environ 50 à 150 mg de chlorpromazine. Selon les recommandations actuelles, la dose d'entretien standard devrait être de 300 à 600 mg de chlorpromazine.

Au cours de la dernière décennie, diverses méthodes ont été testées pour améliorer le rapport risque/efficacité du traitement d'entretien. Il s'est avéré qu'une réduction significative de la dose d'entretien permettait de réduire le risque d'effets secondaires, d'améliorer l'observance thérapeutique et de maintenir l'effet thérapeutique sur la plupart des paramètres. Les résultats de ces études ont suscité un vif intérêt et ont conduit à des modifications des pratiques thérapeutiques. L'utilisation prolongée d'un neuroleptique à une dose de 10 % de la dose standard a entraîné une augmentation de la fréquence des exacerbations, mais le degré d'adaptation sociale du patient était plus élevé et le risque d'effets secondaires plus faible. La prescription d'une dose de 20 % de la dose standard a également augmenté la fréquence des exacerbations, mais elles étaient moins prononcées. De plus, ces exacerbations pouvaient être traitées en ambulatoire, en complément d'une administration orale. Parallèlement, d'autres manifestations de la maladie, notamment les symptômes négatifs, ont été réduites.

Des résultats similaires ont été obtenus lorsque les patients ne recevaient pas de traitement d'entretien et qu'un traitement antipsychotique intensif était débuté uniquement dès les premiers symptômes d'une rechute. Cependant, ce schéma s'est avéré plus contraignant pour les patients comme pour les psychiatres, et ses résultats étaient généralement moins convaincants qu'avec un traitement d'entretien à faible dose. Une étude comparant directement l'efficacité d'un traitement d'entretien standard et à faible dose à celle d'un traitement administré uniquement dès l'apparition des symptômes a montré qu'avec l'utilisation continue d'une faible dose, la dose totale de médicament (sur la période d'étude) était plus faible et la fréquence des rechutes des symptômes psychotiques était plus faible qu'avec le traitement des exacerbations seules. Cependant, ces deux schémas ont réduit l'impact des antipsychotiques sur le patient et la gravité des symptômes négatifs par rapport au traitement d'entretien à dose standard. Cependant, à la fin des deux ans d'étude, le taux de rechute dans les groupes de traitement alternatif était plus élevé que chez les patients recevant un traitement d'entretien à dose standard, mais aucune différence significative n'a été observée concernant la gravité des symptômes psychotiques.

Les données fournies nous permettent de formuler les recommandations suivantes.

1. Pour la plupart des patients, un traitement d’entretien à long terme avec des doses constantes de neuroleptique est optimal.
2. Les doses de neuroleptiques classiques doivent être significativement inférieures à celles utilisées auparavant (600 à 1 000 mg de chlorpromazine). Actuellement, il est courant d'utiliser des doses de 200 à 400 mg, et chez de nombreux patients, des doses de 150 à 300 mg (en équivalent chlorpromazine) sont efficaces.
3. Les préparations à effet retard améliorent l'observance du traitement chez les patients qui acceptent ce type de traitement. L'expérience la plus riche en traitement d'entretien à faible dose a été obtenue avec les préparations à effet retard. Si une surveillance régulière des patients est possible, on administre 12,5 mg de décanoate de fluphénazine toutes les 2 à 3 semaines, 25 à 50 mg de décanoate d'halopéridol toutes les 4 semaines et 25 à 75 mg de respéridone (Consta) toutes les 2 semaines. Ces doses produisent l'effet recherché chez la plupart des patients. En cas d'exacerbation périodique de la psychose, un neuroleptique complémentaire peut être prescrit par voie orale pendant plusieurs semaines.
4. Chez les patients qui refusent l'utilisation à long terme de neuroleptiques, ainsi qu'en rémission à long terme après un seul épisode psychotique, le traitement n'est effectué que pendant une exacerbation.
5. Les effets secondaires persistants sont une indication de réduction de la dose.
6. L'apparition des premiers symptômes de dyskinésie tardive est une indication d'arrêt du traitement d'entretien (avec reprise de l'administration de neuroleptiques uniquement en cas d'exacerbation de la psychose), de réduction significative de la dose de neuroleptique ou de son remplacement par la clozapine.

Ces recommandations pourraient être révisées après la publication des résultats des études sur le traitement d'entretien par neuroleptiques de nouvelle génération. Des données existent déjà sur l'efficacité accrue de la clozapine dans la prévention des exacerbations chez les patients chroniques résistants aux neuroleptiques classiques. Le risque relatif d'effets secondaires extrapyramidaux laisse présager une meilleure adhésion des patients aux recommandations médicales, ce qui augmentera l'efficacité du traitement. Cependant, concernant les neuroleptiques de nouvelle génération, on ignore encore si une réduction de leur dose permet d'optimiser le rapport risque/efficacité. En revanche, il est important de comparer les résultats du traitement d'entretien avec des neuroleptiques atypiques et de faibles doses de neuroleptiques classiques. Un traitement par rispéridone à la dose de 4 mg/jour présentera des avantages indéniables par rapport à la prescription d'halopéridol à la dose de 15 à 20 mg/jour. Il reste à déterminer si ces avantages seraient maintenus en comparant l'halopéridol à une dose de 4 à 6 mg/jour ou le décanoate de fluphénazine à une dose de 12,5 mg toutes les trois semaines. Le choix du médicament dépend sans aucun doute également du rapport coût-efficacité.

Résistance au traitement dans la schizophrénie

La schizophrénie résistante au traitement, c'est-à-dire la persistance de symptômes positifs malgré ≥ 2 études évaluant la dose et la durée adéquates du traitement antipsychotique et une observance documentée, constitue un problème clinique grave aux manifestations hétérogènes. Une réponse partielle ou inadéquate au traitement est l'un des problèmes les plus complexes de la pharmacothérapie de la schizophrénie. Par le passé, la résistance au traitement était surmontée en variant la dose du médicament ou en prescrivant des agents supplémentaires tels que le lithium, les anticonvulsivants ou les benzodiazépines. Avec l'avènement de la clozapine, les neuroleptiques de nouvelle génération sont devenus plus largement utilisés dans le traitement de ces patients. Cela s'explique par le fait que les neuroleptiques atypiques sont plus efficaces ou entraînent nettement moins d'effets secondaires que les médicaments traditionnels.

La résistance au traitement est comprise comme la persistance de symptômes psychotiques (perception déformée de la réalité et comportement désorganisé) et de troubles associés, malgré une pharmacothérapie adéquate. [ 65 ]

Neuroleptiques typiques

Les neuroleptiques classiques ont longtemps été les médicaments de choix pour le traitement de la schizophrénie. Leur efficacité est considérée comme équivalente. Une seule étude comparative sur plus de 100 a constaté des différences d'efficacité. Dans les études contrôlées, moins de 5 % des patients résistants à l'un des neuroleptiques classiques ont pu obtenir un succès en le remplaçant par un autre médicament traditionnel. Le choix du médicament a été principalement guidé par la volonté de réduire le risque d'effets secondaires et de pouvoir varier la dose. Les agents puissants comme l'halopéridol et la fluphénazine sont plus susceptibles de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux, mais moins susceptibles de provoquer somnolence et hypotension orthostatique que les agents plus faibles comme la chlorpromazine et la thioridazine. L'halopéridol et la fluphénazine sont les seuls neuroleptiques disponibles sous forme de préparations retard pour administration parentérale. Ils améliorent l'observance du traitement et produisent parfois un effet plus prononcé. [ 66 ]

Le choix du neuroleptique pour un patient dépend de l'efficacité et de la tolérance des médicaments prescrits. En l'absence d'amélioration clinique après trois semaines de traitement, il est nécessaire de vérifier le respect du schéma thérapeutique prescrit par un dosage sanguin du médicament. Si le patient prend son médicament régulièrement, en l'absence d'amélioration notable après 4 à 8 semaines, un changement de médicament est nécessaire.

Antipsychotiques atypiques

Lorsque les neuroleptiques classiques sont inefficaces, les neuroleptiques atypiques deviennent les médicaments de choix. Parmi ce groupe, quatre médicaments sont les plus fréquemment utilisés: la clozapine, la rispéridone, l’olanzapine et la quétiapine. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Clozapine

Son utilisation est recommandée lorsque les neuroleptiques classiques ne produisent pas l'effet escompté, soit en raison de leur faible efficacité, soit d'effets secondaires importants. La clozapine reste le seul médicament dont la capacité à surmonter la résistance au traitement de la schizophrénie, établie selon des critères stricts, est considérée comme prouvée.

Malgré l'efficacité clinique significative de la clozapine, son utilisation n'améliore pas l'adaptation sociale ni ne réduit les coûts de prise en charge chez tous les patients, en particulier au cours de la première année de traitement. Cela s'explique en partie par le fait que la clozapine est généralement prescrite aux patients difficiles à traiter et séjournant longtemps en hôpital psychiatrique. De plus, elle est utilisée par un nombre limité de psychiatres habitués à son utilisation. D'autres études montrent qu'un traitement à long terme par clozapine est rentable.

La stratégie optimale d'utilisation de la clozapine consiste à augmenter progressivement la dose. Un effet est attendu avec une dose de 200 à 600 mg/jour. Seule une bonne tolérance du médicament permet d'augmenter la dose au-delà de 600 mg/jour. Il est déconseillé d'augmenter la dose de clozapine en cas d'apparition de secousses myocloniques, qui peuvent être annonciatrices de crises d'épilepsie. Chez les patients répondant à la clozapine, une amélioration apparaît généralement dans les 8 semaines suivant l'atteinte de la dose optimale.

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Rispéridone

La rispéridone supprime efficacement les symptômes positifs de la schizophrénie. De plus, lorsque le médicament est prescrit à une dose allant jusqu'à 6 mg/jour, le risque de développer des troubles extrapyramidaux n'est pas plus élevé qu'avec un placebo. Cependant, à une dose de 10 mg/jour et plus, le médicament provoque des troubles extrapyramidaux, et cet effet secondaire est dose-dépendant. Ainsi, des doses faibles et élevées de rispéridone peuvent avoir des effets cliniques différents. Rien ne prouve que des doses élevées de rispéridone (8 mg/jour et plus) soient plus efficaces; pour la plupart des patients, une dose de 2 à 6 mg/jour est donc considérée comme optimale.

Bien qu'il existe des preuves de la supériorité de la rispéridone sur l'halopéridol, la question de sa supériorité sur les antipsychotiques conventionnels dans la schizophrénie résistante aux traitements, définie selon des critères clairs, demeure. Bien que des cas d'amélioration de la rispéridone chez des patients auparavant résistants aux traitements aient été rapportés, ces études étaient ouvertes ou rétrospectives et n'étaient pas contrôlées.

Une étude de ce type a révélé que la rispéridone était aussi efficace que la clozapine dans le traitement de la douleur chronique. Cependant, l'étude n'a pas stratifié les patients en fonction de leur résistance au traitement et n'était pas suffisamment vaste pour comparer correctement l'efficacité des deux médicaments.

Il est bien établi que la rispéridone est inefficace chez les patients résistants à la clozapine. Cependant, des études ont montré qu'elle pouvait améliorer la qualité de vie et réduire la durée d'hospitalisation chez les patients résistants au traitement. La rispéridone étant nettement plus sûre que la clozapine et mieux tolérée que les antipsychotiques classiques, elle est recommandée chez les patients résistants au traitement avant le passage à la clozapine.

Olanzapine

Son action pharmacologique est similaire à celle de la clozapine et elle est efficace dans la schizophrénie traitable par neuroleptiques. Elle provoque moins souvent des troubles extrapyramidaux que les neuroleptiques classiques, et l'akathisie survient avec la même fréquence sous traitement qu'avec placebo. Lors d'un essai clinique ouvert, l'olanzapine s'est avérée efficace chez certains patients significativement résistants aux antipsychotiques. Cependant, ce résultat n'a pas pu être confirmé par une étude en double aveugle; seule une diminution de l'anxiété et de la dépression a été observée. À la dose la plus efficace (15-25 mg/jour), l'olanzapine est significativement mieux tolérée que la chlorpromazine. L'olanzapine peut être prescrite aux patients résistants aux neuroleptiques classiques, mais il est peu probable qu'elle améliore significativement l'état des patients résistants à la rispéridone.

Quétiapine

Son affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT1A) est supérieure à celle des récepteurs de la dopamine. C'est un neuroleptique relativement peu actif. Son effet est maximal à une dose de 300 à 450 mg/jour, comme la clozapine. Ce médicament est plus sûr que les neuroleptiques classiques, et le risque de développer des troubles extrapyramidaux (y compris l'akathisie) lors de son utilisation n'est pas plus élevé qu'avec un placebo.

Lors du traitement de patients résistants au traitement, les points suivants doivent être gardés à l’esprit.

1. La résistance au traitement est déterminée par la présence de troubles psychotiques persistants ou d’autres manifestations psychopathologiques difficiles à traiter.
2. La résistance au traitement est un spectre de conditions, et les patients qui sont complètement résistants (réfractaires) au traitement constituent la partie la plus grave de ce spectre.
3. La clozapine est le médicament antipsychotique le plus efficace chez les patients résistants au traitement.
4. Bien que les antipsychotiques de nouvelle génération soient plus sûrs que la clozapine et les antipsychotiques classiques, leur efficacité chez les patients résistants au traitement n’a pas été définitivement déterminée.

Traitement de la schizophrénie par des méthodes alternatives

Si le traitement traditionnel de la schizophrénie s'avère inefficace, il convient de recourir à des thérapies alternatives, notamment les médicaments adjuvants, la réserpine et l'électroconvulsivothérapie (ECT). L'efficacité de ces méthodes n'étant pas prouvée, elles ne peuvent être utilisées que dans certaines situations.

Préparations au lithium

L'ajout de lithium permet à certains patients schizophrènes de surmonter la résistance au traitement. Un essai de quatre semaines suffit pour évaluer l'efficacité du lithium. Bien que le lithium soit plus efficace chez les patients souffrant de troubles affectifs, son utilisation produit également des résultats positifs chez d'autres catégories de patients. Selon certaines données, le lithium réduit l'hostilité chez les patients résistants et pourrait être particulièrement utile en cas d'agitation. [ 82 ]

Bien que les études sur le lithium (en tant qu'adjuvant) chez les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement aient montré des résultats positifs, elles ont été menées sur de petits groupes de patients. Par conséquent, l'efficacité du lithium ne peut être considérée comme prouvée. La prudence est de mise lors de l'utilisation du lithium en association avec un neuroleptique classique ou la clozapine, en raison du risque de délire et d'encéphalopathie.

Anticonvulsivants

La carbamazépine et l'acide valproïque sont efficaces dans le traitement du trouble bipolaire avec manifestations psychotiques. Cependant, ils sont souvent utilisés comme traitement adjuvant dans la schizophrénie. Plusieurs études contrôlées ont démontré l'efficacité incontestable de la carbamazépine comme traitement adjuvant chez les patients schizophrènes, mais ces études ont porté sur un nombre restreint de patients. Les améliorations observées étaient généralement modérées et concernaient davantage des aspects comportementaux et d'adaptation sociale. La carbamazépine ne peut constituer une alternative aux neuroleptiques, car elle ne permet pas de prévenir les rechutes de la schizophrénie.

La carbamazépine doit être utilisée avec prudence, car elle peut provoquer désorientation, ataxie et agranulocytose. De plus, elle peut réduire la concentration d'halopéridol dans le sang d'environ 50 %. En raison du risque d'hépatite toxique, la prudence est de mise lors de la prescription d'acide valproïque.

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Benzodiazépines

Plusieurs études ont été rapportées sur l'utilisation des benzodiazépines comme traitement adjuvant dans la schizophrénie résistante aux traitements. Les résultats sont mitigés: certaines études en double aveugle ont montré un effet positif des benzodiazépines, tandis que d'autres ont démontré leur inefficacité. L'irritabilité et l'anxiété étant fréquentes chez les patients schizophrènes, il n'est pas surprenant que les benzodiazépines leur soient souvent prescrites. Cependant, la prudence est de mise lors de la prescription de ces médicaments, car leur utilisation peut entraîner une somnolence persistante, une fatigue, une ataxie, une pharmacodépendance et une désinhibition comportementale. De plus, les benzodiazépines peuvent potentialiser l'effet toxique de la clozapine. Les anxiolytiques dans la schizophrénie sont principalement utilisés pour soulager l'agitation ou traiter les symptômes prodromiques (premiers symptômes de rechute) chez les patients qui refusent de prendre des neuroleptiques.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidépresseurs

De nombreux patients schizophrènes souffrent de dépression pendant l'épisode aigu et sont souvent démoralisés pendant la phase chronique. Les neuroleptiques peuvent aggraver les symptômes dépressifs. Par le passé, les antidépresseurs étaient rarement utilisés dans la schizophrénie, par crainte d'un déclenchement psychotique. Cela est probablement peu probable. En général, les antidépresseurs ne sont que modérément efficaces chez la plupart des patients schizophrènes et n'inversent pas la démoralisation. Cependant, les patients souffrant de dépression persistante ou d'un épisode dépressif survenant indépendamment de troubles psychotiques doivent recevoir des antidépresseurs à la dose efficace la plus faible. Il a été démontré que la clozapine a un effet positif sur l'humeur dépressive et réduit le risque de suicide.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Autres traitements pour la schizophrénie

Bien que plusieurs études menées ces dernières années aient démontré les effets bénéfiques des bêtabloquants et de la réserpine dans la schizophrénie résistante aux traitements, aucun essai contrôlé n'a été mené sur ces médicaments selon les critères diagnostiques actuels. Par conséquent, il existe peu de preuves de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'un ou l'autre de ces médicaments.

Il n'existe pas non plus d'essais contrôlés sur l'ECT dans la schizophrénie résistante aux traitements. Avant l'introduction de la clozapine, plusieurs études sur l'ECT ont montré son efficacité potentielle chez les patients résistants aux médicaments, bien que son effet soit plus important chez les patients ayant des antécédents de maladie plus récents. Deux études ouvertes ont montré que l'ECT pourrait présenter un certain bénéfice chez les patients résistants à la clozapine. Cependant, la durabilité de l'effet et l'efficacité à long terme de l'ECT n'ont pas été rapportées.

Pour augmenter l’efficacité du traitement antipsychotique, les principes suivants doivent être suivis.

1. Définition précise de la cible thérapeutique: les symptômes que le traitement vise à corriger. Les neuroleptiques sont plus efficaces pour traiter les symptômes positifs de la schizophrénie, notamment les hallucinations, les délires, les troubles de la pensée et les comportements inappropriés. Les médicaments de nouvelle génération peuvent également agir sur les symptômes négatifs, tels que l'isolement social, le repli sur soi et l'affaiblissement des émotions, surtout s'ils sont causés par des neuroleptiques classiques. La clozapine est particulièrement efficace dans le traitement des patients hostiles et agressifs atteints de psychose. Le choix de la cible thérapeutique permet une évaluation plus précise de l'efficacité du médicament.
2. L'efficacité d'un neuroleptique ne peut être évaluée qu'après sa prescription à des doses optimales pendant une durée suffisamment longue. Cette règle est particulièrement importante avant d'inclure des médicaments auxiliaires dans le schéma thérapeutique. Dans le cas contraire, le choix du traitement optimal peut s'avérer difficile. Les neuroleptiques classiques sont souvent prescrits à des doses trop élevées, ce qui nuit à l'efficacité du traitement (même en cas de psychose aiguë) en raison des effets secondaires et de la faible observance du patient.
3. Il convient de garder à l'esprit qu'une résistance apparente au traitement peut être due à une mauvaise tolérance au médicament ou à la non-observance du traitement. Un soutien social insuffisant ou un manque d'assistance psychosociale peuvent également donner l'impression d'une résistance au traitement. Par conséquent, avant de conclure à l'inefficacité d'un médicament, il convient d'exclure ces facteurs. Bien que la dose thérapeutique de la plupart des neuroleptiques ne soit pas précisément établie, la mesure de la concentration sanguine du médicament peut être utile pour vérifier la régularité de la prise du médicament par le patient.
4. Il est nécessaire d'évaluer précisément l'efficacité d'une monothérapie avec un médicament particulier avant de passer à une association médicamenteuse. Le médecin tente souvent (parfois sous pression extérieure) de choisir un traitement qui soulagerait rapidement le patient de toutes ses manifestations psychopathologiques. Cependant, il convient de rappeler que la capacité d'améliorer l'efficacité d'un traitement neuroleptique n'a été démontrée pour aucun des médicaments auxiliaires. L'hostilité, l'irritabilité, l'insomnie et l'isolement peuvent être des conséquences de la psychose et ne peuvent régresser que grâce à un traitement antipsychotique efficace.
5. Le choix du médicament est effectué en tenant compte du risque d'effets secondaires extrapyramidaux. Les neuroleptiques de nouvelle génération sont efficaces à des doses qui n'entraînent pas de complications extrapyramidales chez la plupart des patients. Cela permet d'éviter les effets secondaires persistants, responsables d'une faible efficacité du traitement.
6. Il est important de maintenir une attitude thérapeutique positive. Chaque année, le choix d'antipsychotiques s'élargit. Il est essentiel de maintenir la confiance du patient dans le fait que, même en cas de maladie mentale grave, un traitement efficace sera trouvé.
7. Il est nécessaire d'accorder une attention maximale aux facteurs socio-psychologiques, en protégeant le patient du stress, en favorisant une compréhension adéquate par le patient et sa famille de la nature de la maladie - cela augmente considérablement l'efficacité du traitement.

Les antipsychotiques atypiques ont un mécanisme d'action différent de celui des médicaments classiques. Les médecins doivent donc exploiter au maximum les caractéristiques d'action spécifiques des différentes classes de médicaments lorsqu'ils tentent d'aider les patients résistants au traitement. La clozapine est actuellement le seul médicament capable de surmonter la résistance thérapeutique. L'efficacité d'autres médicaments de nouvelle génération dans le traitement de la schizophrénie résistante au traitement devrait être déterminée par des études en double aveugle bien conçues, avec des critères de sélection stricts des patients.

Éliminer les symptômes négatifs de la schizophrénie

Bien que la plupart des cas de résistance au traitement se concentrent sur la persistance des symptômes positifs, l'importance des problèmes associés à la persistance des symptômes négatifs est de plus en plus reconnue. La clozapine et d'autres antipsychotiques de nouvelle génération (rispéridone, olanzapine, quétiapine) se sont révélés plus efficaces pour réduire les symptômes négatifs que les antipsychotiques conventionnels lors d'études en double aveugle. Cependant, on ignore encore si ces médicaments agissent directement sur les principaux symptômes négatifs de la schizophrénie ou si cet effet est dû à l'atténuation d'autres symptômes.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Traitement des comorbidités

Dépression

De nombreux patients schizophrènes traités par antipsychotiques classiques développent des symptômes dépressifs persistants après l'exacerbation. Dans ces cas, il est nécessaire d'identifier les effets secondaires extrapyramidaux, d'évaluer la gravité des symptômes et l'efficacité du traitement. Si ces causes d'humeur dépressive sont exclues, une « dépression postpsychotique » est diagnostiquée et des antidépresseurs sont prescrits. Les médicaments de choix dans ces cas sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), car, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, ils sont dépourvus d'effet cholinolytique, ce qui peut compliquer le rétablissement et la prise en charge du patient. De plus, en cas de surdosage d'ISRS, le risque de décès est plus faible qu'avec les antidépresseurs traditionnels.

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Dépendance

De nombreux patients atteints de schizophrénie chronique ou de psychoses pseudo-schizophréniques développent une toxicomanie. Ces patients doivent être dépistés et traités rapidement. Le programme en 12 étapes est efficace pour beaucoup d'entre eux. Il est important de l'associer à des antipsychotiques qui contribuent au maintien de la rémission. La toxicomanie augmentant le risque de dyskinésie tardive, il est recommandé de prescrire des neuroleptiques atypiques à ces patients dès que possible.

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Polydipsie psychogène

Les patients atteints de psychoses chroniques souffrent souvent de polydipsie psychogène. Ce trouble semble secondaire à un dysfonctionnement des mécanismes cérébraux de suppression de la soif et résiste souvent à la thérapie comportementale. La polydipsie psychogène est une complication potentiellement dangereuse, car elle peut entraîner des troubles rénaux et cardiaques. Dans ce cas, le médicament de choix est un neuroleptique à action anticholinergique minimale, comme la rispéridone ou le sertindole. En cas d'inefficacité, la clozapine peut être prescrite, ce qui peut être utile dans la polydipsie psychogène chronique, réduisant les symptômes psychotiques d'une part et la consommation d'eau d'autre part.

Non-respect par le patient des prescriptions du médecin (non-observance du patient)

Les patients souffrant de schizophrénie ou de psychoses pseudo-schizophréniques depuis longtemps peuvent avoir des difficultés à suivre les prescriptions médicales. Nombre d'entre eux étant incapables d'évaluer correctement leur état, ils cessent souvent de suivre les prescriptions médicales au fil du temps. Les effets secondaires et l'absence d'effet notable du traitement peuvent expliquer ce non-respect. En cas de suspicion d'interruption du traitement, un examen approfondi est nécessaire afin de détecter des manifestations, même minimes, de troubles extrapyramidaux et d'akathisie. Souvent, ces symptômes, à peine perceptibles à l'examen, peuvent perturber considérablement le patient. Leur traitement actif améliore significativement l'observance. Pour éviter le développement de troubles extrapyramidaux, un ajustement précis de la dose de neuroleptique peut être nécessaire, permettant de maintenir l'effet antipsychotique tout en minimisant les effets secondaires. Parmi les médicaments de nouvelle génération, le sertindole et la quétiapine présentent le risque le plus faible de complications extrapyramidales, avec la clozapine. L'olanzapine et la rispéridone peuvent provoquer des troubles extrapyramidaux (bien que dans une moindre mesure que les neuroleptiques classiques), ce qui nécessite une surveillance régulière de l'état du patient. En particulier, le risque de complications extrapyramidales lors de l'utilisation de la rispéridone devient important si sa dose dépasse 8 mg/jour.

Si les patients ne suivent pas les recommandations malgré l'absence d'effets secondaires, il est recommandé de prescrire un médicament à effet retard. Actuellement, deux médicaments de ce type sont utilisés: le décanoate d'halopéridol et le décanoate de fluphénazine. Le décanoate d'halopéridol est prescrit à une dose de 25 à 100 mg par voie intramusculaire une fois toutes les 4 semaines. Bien que le traitement soit parfois initié à une dose plus élevée, le médicament est mieux toléré si la dose ne dépasse pas 100 mg. Le décanoate de fluphénazine est prescrit à une dose de 25 à 50 mg par voie intramusculaire une fois toutes les 3 à 4 semaines. Lors de l'utilisation de médicaments à effet retard, il est nécessaire d'examiner attentivement le patient à la recherche de troubles extrapyramidaux et de tenter de déterminer la dose minimale efficace (Schooler, 1996).

Effets secondaires persistants

Si le patient développe une bradykinésie ou une rigidité musculaire persistante, la dose de neuroleptique est probablement trop élevée et doit être réduite. Si les symptômes persistent après la réduction de dose, le médicament doit être remplacé par un neuroleptique d'une autre classe. Si le patient est traité par un neuroleptique classique, il est recommandé de passer à un neuroleptique atypique. La bradykinésie et la rigidité musculaire peuvent régresser quelques mois après l'arrêt du neuroleptique classique, car le médicament continue d'être libéré lentement du « retard ». Il est donc important d'expliquer au patient qu'après le changement de médicament, une amélioration n'est envisageable qu'après plusieurs semaines.

De même, si l'akathisie persiste, il convient de tenter de réduire la dose du neuroleptique pris, mais au préalable, de vérifier si elle dépasse la dose minimale efficace. Si l'akathisie persiste, l'ajout de propranolol ou d'un autre bêtabloquant peut être utile. Il est parfois judicieux de passer à un antipsychotique d'une autre classe, y compris d'un neuroleptique atypique à un autre. Si l'akathisie ne peut être corrigée de cette manière, il est conseillé de prescrire de la clozapine.

Les patients prenant des neuroleptiques présentent souvent des troubles de la sphère sexuelle, tels qu'un manque de lubrification ou une impuissance. Les femmes peuvent présenter une aménorrhée ou une dysménorrhée; les hommes comme les femmes peuvent souffrir de galactorrhée, de douleurs et de gonflements des glandes mammaires. Une diminution de l'érection, une lubrification insuffisante et des rapports sexuels douloureux peuvent également être expliqués par la prise de médicaments à forte activité cholinolytique. Ces complications peuvent être traitées par une réduction de la dose ou la prescription d'un médicament à faible activité cholinolytique. Les médicaments à forte activité adrénergique peuvent également provoquer des troubles de la sphère sexuelle. Ainsi, des troubles de l'éjaculation ont été rapportés lors d'un traitement par thioridazine; il est probable que d'autres neuroleptiques puissent en être la cause. Dans de tels cas, une réduction de la dose du médicament est également indiquée et, en cas d'inefficacité, un changement de médicament. Un gonflement et une sensibilité des glandes mammaires, ainsi que des irrégularités menstruelles, peuvent être associés à une augmentation du taux de prolactine, provoquée par la prise d'un neuroleptique bloquant les récepteurs de la dopamine. De telles complications sont observées aussi bien avec les neuroleptiques classiques, notamment ceux à haut potentiel, qu'avec la rispéridone. Bien qu'une réduction de la dose puisse être utile dans ce cas, il est souvent nécessaire de passer à un médicament d'une autre classe.