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Synthèse, sécrétion et métabolisme des hormones thyroïdiennes

 
, Rédacteur médical
Dernière revue: 06.07.2025
 
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Le précurseur de T4 et T3 est l'acide aminé L-tyrosine. L'ajout d'iode au cycle phénolique de la tyrosine permet la formation de mono- ou de diiodotyrosines. Si un second cycle phénolique est ajouté à la tyrosine via une liaison éther, la thyronine est formée. Un ou deux atomes d'iode peuvent être attachés à chacun des deux ou aux deux cycles phénoliques de la thyronine en position méta par rapport au résidu d'acide aminé. T4 est la 3,5,3',5'-tétraiodothyronine et T3 la 3,5,3'-triiodothyronine, c'est-à-dire qu'elle contient un atome d'iode de moins dans le cycle « externe » (dépourvu de groupement d'acide aminé). Lorsqu'un atome d'iode est retiré du cycle « interne », T4 est convertie en 3,3',5'-triiodothyronine ou en T3 inverse ( pT3 ). La diiodothyronine existe sous trois formes (3',5'- T2, 3,5-T2 ou 3,3'- T2 ). Lorsque le groupe amino est séparé de T4 ou T3 , les acides tétraiodo- et triiodothyroacétiques sont respectivement formés. La grande flexibilité de la structure spatiale de la molécule d'hormone thyroïdienne, déterminée par la rotation des deux cycles thyronine par rapport à la partie alanine, joue un rôle essentiel dans l'interaction de ces hormones avec les protéines de liaison du plasma sanguin et les récepteurs cellulaires.

La principale source naturelle d'iode est constituée par les fruits de mer. Les besoins quotidiens minimaux en iode (en iodure) pour l'homme sont d'environ 80 µg, mais dans certaines régions où le sel iodé est utilisé à titre préventif, la consommation d'iodure peut atteindre 500 µg/jour. La teneur en iodure est déterminée non seulement par la quantité provenant du tube digestif, mais aussi par la « fuite » de la glande thyroïde (normalement environ 100 µg/jour), ainsi que par la désiodation périphérique des iodothyronines.

La glande thyroïde a la capacité de concentrer l'iodure du plasma sanguin. D'autres tissus, comme la muqueuse gastrique et les glandes salivaires, possèdent une capacité similaire. Le transfert d'iodure dans l'épithélium folliculaire est énergétiquement dépendant, saturable et s'effectue en conjonction avec le transport inverse du sodium par l'ATPase (sodénosine triphosphatase) membranaire. Le système de transport d'iodure n'est pas strictement spécifique et entraîne l'introduction dans la cellule de plusieurs autres anions (perchlorate, pertechnétate et thiocyanate), qui agissent comme des inhibiteurs compétitifs de l'accumulation d'iodure dans la glande thyroïde.

Comme indiqué précédemment, outre l'iode, la thyronine est un composant des hormones thyroïdiennes. Elle est formée au cœur de la molécule protéique thyroglobuline. Sa synthèse a lieu dans les thyrocytes. La thyroglobuline représente 75 % des protéines totales contenues dans la glande thyroïde et 50 % des protéines synthétisées à un instant T dans celle-ci.

L'iodure pénétrant dans la cellule est oxydé et lié de manière covalente aux résidus tyrosine de la molécule de thyroglobuline. L'oxydation et l'iodation des résidus tyrosyle sont catalysées par la peroxydase présente dans la cellule. Bien que la forme active de l'iode qui iode la protéine ne soit pas connue avec précision, la formation de peroxyde d'hydrogène est nécessaire pour que cette iodation (c'est-à-dire le processus d'organification de l'iode) se produise. Il est vraisemblablement produit par la NADH-cytochrome B ou la NADP-H-cytochrome C réductase. Les résidus tyrosyle et monoiodotyrosyle de la molécule de thyroglobuline subissent tous deux une iodation. Ce processus est influencé par la nature des acides aminés adjacents, ainsi que par la conformation tertiaire de la thyroglobuline. La peroxydase est un complexe enzymatique lié à la membrane dont le groupe prosthétique est formé par l'hème. Le groupe hématine est absolument nécessaire à l'activité de l'enzyme.

L'iodation des acides aminés précède leur condensation, c'est-à-dire la formation de structures thyronines. Cette dernière réaction nécessite la présence d'oxygène et peut se produire par la formation intermédiaire d'un métabolite actif de l'iodotyrosine, tel que l'acide pyruvique, qui se fixe ensuite au résidu iodotyrosyle de la thyroglobuline. Quel que soit le mécanisme exact de condensation, cette réaction est également catalysée par la peroxydase thyroïdienne.

Le poids moléculaire de la thyroglobuline mature est de 660 000 daltons (coefficient de sédimentation: 19). Sa structure tertiaire semble unique, facilitant la condensation des résidus iodotyrosyle. En effet, sa teneur en tyrosine diffère peu de celle des autres protéines, et l'iodation des résidus tyrosyle peut se produire dans n'importe laquelle d'entre elles. Cependant, la réaction de condensation est probablement réalisée avec une efficacité suffisante uniquement dans la thyroglobuline.

La teneur en acides aminés iodés de la thyroglobuline native dépend de la disponibilité de l'iode. Normalement, la thyroglobuline contient 0,5 % d'iode sous forme de 6 résidus de monoiodotyrosine (MIT), 4 de diiodotyrosine (DIT), 2 de T4 et 0,2 de T3 par molécule de protéine. La T3 inverse et les diiodothyronines sont présentes en très faibles quantités. Cependant, en cas de carence en iode, ces rapports sont perturbés: les rapports MIT/DIT et T3 / T4 augmentent, ce qui est considéré comme une adaptation active de l'hormogenèse thyroïdienne à la carence en iode, la T3 ayant une activité métabolique supérieure à celle de la T4.

L'ensemble du processus de synthèse de la thyroglobuline dans la cellule folliculaire de la glande thyroïde se déroule dans une seule direction: de la membrane basale vers la membrane apicale, puis dans l'espace colloïdal. La formation des hormones thyroïdiennes libres et leur passage dans le sang supposent l'existence d'un processus inverse. Ce dernier comporte plusieurs étapes. Initialement, la thyroglobuline contenue dans le colloïde est capturée par les prolongements des microvillosités de la membrane apicale, formant des vésicules de pinocytose. Elles migrent vers le cytoplasme de la cellule folliculaire, où elles sont appelées gouttelettes colloïdales. À leur tour, elles fusionnent avec les microsomes, formant des phagolysosomes, et migrent vers la membrane basale. Au cours de ce processus, la protéolyse de la thyroglobuline se produit, entraînant la formation de T4 et de T3 . Ces dernières diffusent de la cellule folliculaire dans le sang. Dans la cellule elle-même, une désiodation partielle de T4 se produit également avec formation de T3. Certaines iodotyrosines, l'iode et une petite quantité de thyroglobuline pénètrent également dans le sang. Ce dernier élément est essentiel pour comprendre la pathogenèse des maladies auto-immunes de la thyroïde, caractérisées par la présence d'anticorps anti-thyroglobuline dans le sang. Contrairement aux idées reçues, selon lesquelles la formation de ces auto-anticorps était associée à une lésion du tissu thyroïdien et à la pénétration de la thyroglobuline dans le sang, il est désormais prouvé que la thyroglobuline y pénètre normalement.

Lors de la protéolyse intracellulaire de la thyroglobuline, non seulement les iodothyronines, mais aussi les iodotyrosines contenues dans la protéine, pénètrent en grande quantité dans le cytoplasme de la cellule folliculaire. Cependant, contrairement à la T4 et à la T3 , elles sont rapidement désiodées par une enzyme présente dans la fraction microsomale, formant de l'iodure. La majeure partie de ce dernier est réutilisée dans la glande thyroïde, mais une partie quitte la cellule pour passer dans le sang. La désiodation des iodotyrosines fournit deux à trois fois plus d'iodure pour la nouvelle synthèse des hormones thyroïdiennes que le transport de cet anion du plasma sanguin vers la glande thyroïde, et joue donc un rôle majeur dans le maintien de la synthèse des iodotyronines.

La glande thyroïde produit environ 80 à 100 μg de T4 par jour. La demi-vie de ce composé dans le sang est de 6 à 7 jours. Environ 10 % de la T4 sécrétée est dégradée quotidiennement dans l'organisme . Sa vitesse de dégradation, comme celle de la T3 , dépend de sa liaison aux protéines sériques et tissulaires. Dans des conditions normales, plus de 99,95 % de la T4 et plus de 99,5 % de la T3 présentes dans le sang sont liées aux protéines plasmatiques. Ces dernières agissent comme tampon pour le taux d'hormones thyroïdiennes libres et servent simultanément de lieu de stockage. La répartition de la T4 et de la T3 entre les différentes protéines de liaison est affectée par le pH et la composition ionique du plasma. Dans le plasma, environ 80 % de la T4 est complexée à la globuline liant la thyroxine (TBG), 15 % à la préalbumine liant la thyroxine (TBPA) et le reste à l'albumine sérique. La TSH se lie à 90 % de la T3 , et la TSPA à 5 % de cette hormone. Il est généralement admis que seule la petite fraction des hormones thyroïdiennes, non liée aux protéines et capable de diffuser à travers la membrane cellulaire, est métaboliquement active. En chiffres absolus, la quantité de T4 libre dans le sérum est d'environ 2 ng %, et celle de T3 de 0,2 ng %. Cependant, plusieurs données ont récemment été obtenues sur l'activité métabolique possible de la partie des hormones thyroïdiennes associée à la TSPA. Il est possible que la TSPA soit un médiateur nécessaire à la transmission du signal hormonal du sang aux cellules.

La TSH, d'un poids moléculaire de 63 000 daltons, est une glycoprotéine synthétisée dans le foie. Son affinité pour la T4 est environ dix fois supérieure à celle pour la T3 . Le composant glucidique de la TSH est l'acide sialique et joue un rôle important dans la complexation hormonale. La production hépatique de TSH est stimulée par les œstrogènes et inhibée par les androgènes et les fortes doses de glucocorticoïdes. De plus, des anomalies congénitales de la production de cette protéine peuvent affecter la concentration totale d'hormones thyroïdiennes dans le sérum sanguin.

Le poids moléculaire de la TSPA est de 55 000 daltons. La structure primaire complète de cette protéine a maintenant été établie. Sa configuration spatiale détermine l'existence d'un canal passant par le centre de la molécule, dans lequel se trouvent deux sites de liaison identiques. La complexation de la T4 avec l'un d'eux réduit fortement l'affinité du second pour l'hormone. Comme la TSH, la TSPA a une affinité beaucoup plus élevée pour la T4 que pour la T3 . Il est intéressant de noter que d'autres sites de la TSPA sont capables de se lier à une petite protéine (21 000) qui interagit spécifiquement avec la vitamine A. La fixation de cette protéine stabilise le complexe de la TSPA avec la T4 . Il est important de noter que les maladies non thyroïdiennes graves, ainsi que le jeûne, s'accompagnent d'une baisse rapide et significative du taux sérique de TSPA.

Parmi les protéines répertoriées, l'albumine sérique présente la plus faible affinité pour les hormones thyroïdiennes. Comme l'albumine ne se lie normalement pas à plus de 5 % de la quantité totale d'hormones thyroïdiennes présentes dans le sérum, les variations de son taux n'ont qu'un très faible effet sur la concentration de ces dernières.

Comme indiqué précédemment, l'association d'hormones et de protéines sériques non seulement prévient les effets biologiques de la T3 et de la T4 , mais ralentit également considérablement leur dégradation. Jusqu'à 80 % de la T4 est métabolisée par monodésiodation. La séparation d'un atome d'iode en position 5' produit de la T3, dont l'activité biologique est bien plus importante; la séparation de l'iode en position 5 produit de la pT3 , dont l'activité biologique est extrêmement faible. La monodésiodation de la T4, quelle que soit sa position, n'est pas un processus aléatoire, mais est régulée par plusieurs facteurs. Cependant, la désiodation se produit généralement à la même vitesse dans les deux positions. De faibles quantités de T4 subissent une désamination et une décarboxylation avec formation d'acide tétraiodothyroacétique, ainsi qu'une conjugaison avec les acides sulfurique et glucuronique (dans le foie), suivie d'une excrétion biliaire des conjugués.

La monodésiodation de la T 4 en dehors de la glande thyroïde est la principale source de T 3 dans l'organisme. Ce processus fournit près de 80 % des 20 à 30 μg de T 3 formés par jour. Ainsi, la sécrétion de T 3 par la glande thyroïde ne représente pas plus de 20 % de ses besoins quotidiens. La formation extrathyroïdienne de T 3 à partir de T 4 est catalysée par la T 4 -5'-désiodinase. Cette enzyme est localisée dans les microsomes cellulaires et nécessite des groupes sulfhydryles réduits comme cofacteur. On pense que la principale conversion de T 4 en T 3 se produit dans les tissus du foie et des reins. La T 3 est moins liée aux protéines sériques que la T 4 et subit donc une dégradation plus rapide. Sa demi-vie dans le sang est d'environ 30 heures. Elle est principalement convertie en 3,3'-T 2 et 3,5-T 2; De faibles quantités d'acides triiodothyroacétique et triiodothyropropionique, ainsi que des conjugués avec les acides sulfurique et glucuronique, sont également formées. Tous ces composés sont pratiquement dépourvus d'activité biologique. Les différentes diiodothyronines sont ensuite converties en monoiodothyronines, puis en thyronine libre, retrouvée dans l'urine.

La concentration de diverses iodothyronines dans le sérum d'une personne en bonne santé est, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, acide tétraiodothyroacétique - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, acide triiodothyroacétique - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.

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