Syndrome néoplasique endocrinien multiple de type I

Le syndrome néoplasique endocrinien multiple, ou NEM de type I (adénomatose endocrinienne multiple de type I, syndrome de Wermer), est une maladie héréditaire caractérisée par des tumeurs des glandes parathyroïdes, du pancréas et de l'hypophyse. Les manifestations cliniques se manifestent par un hyperparasitisme et une hypercalcémie asymptomatique. Pour identifier les porteurs de la maladie, il est nécessaire d'étudier le génome du patient.

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Causes du syndrome MEN de type I

La NEM I est probablement causée par des mutations d'un gène suppresseur de tumeur. Ce gène code pour la protéine ménine, qui régule la prolifération cellulaire.

Environ 40 % des cas de NEM I impliquent des tumeurs de trois glandes: la parathyroïde, le pancréas et l’hypophyse. Presque toutes les combinaisons de tumeurs et de symptômes décrites ci-dessous sont possibles. Un patient porteur d’une mutation du gène NEM I et un patient atteint d’une tumeur NEM I présentent un risque de développer une tumeur ultérieurement. L’âge d’apparition de la maladie varie de 4 à 81 ans, mais le pic de prévalence est observé chez les femmes dans la vingtaine et les hommes dans la trentaine. Les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes.

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Symptômes du syndrome MEN de type I

Le tableau clinique de la maladie dépend des éléments glandulaires touchés.

Formes

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Parathyroïde

L'hyperparathyroïdie est présente dans 90 % des cas. La manifestation la plus fréquente est l'hypercalcémie asymptomatique: environ 25 % des patients souffrent de néphrolithiase ou de lithiase tubulomédullaire. Contrairement aux cas sporadiques d'hyperparathyroïdie, l'hyperplasie diffuse ou les adénomes multiples sont plus fréquents que les adénomes solitaires.

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Pancréas

Des tumeurs des îlots pancréatiques sont observées dans 30 à 74 % des cas de ce syndrome. Les tumeurs sont généralement multicentriques; une hyperplasie diffuse ou des adénomes multiples sont fréquents. Dans 30 % des cas, les tumeurs des îlots pancréatiques sont malignes et ont tendance à métastaser. Les tumeurs malignes des îlots pancréatiques causées par la NEM de type I sont plus souvent bénignes que les tumeurs malignes fortuites des îlots pancréatiques.

Environ 40 % des tumeurs des îlots pancréatiques proviennent des lymphocytes P et sont des tumeurs sécrétant de l'insuline, caractérisées par une hypoglycémie persistante. Les tumeurs cellulaires sont plus fréquentes chez les patients de moins de 40 ans. Les 60 % restants sont des tumeurs extracellulaires et surviennent chez les personnes de plus de 40 ans. Les tumeurs extracellulaires sont plus susceptibles d'être malignes.

La plupart des tumeurs des îlots pancréatiques sécrètent un polypeptide pancréatique dont la signification clinique est inconnue. La gastrine est sécrétée extracellulairement par les tumeurs (l'augmentation de la sécrétion de gastrine dans la NEM I provient du duodénum). Cette augmentation de la sécrétion de gastrine augmente l'acidité gastrique, ce qui peut inactiver la lipase pancréatique et provoquer diarrhée et stéatorrhée. Elle entraîne également des ulcères gastroduodénaux chez plus de 50 % des patients atteints du syndrome de NEM I. Ces ulcères sont généralement multiples et de localisation atypique, avec des saignements importants et une perforation ulcéreuse fréquents. L'ulcère gastroduodénal peut être incurable et compliqué. Parmi les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, 20 à 60 % présentent un syndrome de NEM I.

Une diarrhée sécrétoire sévère peut se développer et entraîner une déplétion hydroélectrolytique dans les tumeurs extracellulaires. Ce complexe, appelé syndrome de selles liquides, d'hypokaliémie et d'achlorhydrie (choléra pancréatique), a été attribué au polypeptide intestinal vasoactif, bien que d'autres hormones ou sécrétagogues (dont les prostaglandines) puissent être impliqués. Une augmentation de la sécrétion de glucagon, de somatostatine, de chromogranine ou de calcitonine, une sécrétion ectopique d'ACTH (provoquant un syndrome de Cushing) et une hypersécrétion de gonadolibérine (provoquant une acromégalie) sont parfois observées dans les tumeurs extracellulaires.

Pituitaire

Les tumeurs hypophysaires surviennent chez 15 à 42 % des patients atteints du syndrome NEM I. 25 à 90 % sont des prolactinomes. Environ 25 % des tumeurs hypophysaires sécrètent de l'hormone de croissance ou de l'hormone de croissance et de la prolactine. Les patients présentent une acromégalie, dont le tableau clinique est indiscernable de celui de l'acromégalie sporadique. Environ 3 % des tumeurs sécrètent de l'ACTH, responsable du syndrome de Cushing. Les autres tumeurs sont non fonctionnelles. L'extension tumorale locale peut entraîner des troubles visuels, des céphalées et un hypopituitarisme.

Autres symptômes

Des adénomes et une hyperplasie adénomateuse de la thyroïde et des glandes surrénales sont parfois observés chez les patients atteints du syndrome NEM I. De ce fait, la sécrétion hormonale est rarement altérée, et l'importance de ces anomalies est incertaine. Les tumeurs carcinoïdes, en particulier celles qui apparaissent dans l'intestin antérieur embryonnaire, sont rares. Des lipomes sous-cutanés et viscéraux multiples peuvent également survenir.

Diagnostics du syndrome MEN de type I

Pour diagnostiquer la maladie, des analyses sanguines d’hormones et divers types d’examens sont utilisés.

Les patients atteints de tumeurs parathyroïdiennes, pancréatiques et hypophysaires, en particulier ceux ayant des antécédents familiaux d'endocrinopathie, doivent bénéficier d'une évaluation clinique à la recherche d'autres tumeurs NEM I. Cette évaluation comprend des questions sur les symptômes d'ulcère gastroduodénal, de diarrhée, de néphrolithiase, d'hypoglycémie et d'hypopituitarisme; la recherche d'anomalies, de galactorrhée chez la femme, de signes d'acromégalie et de lipomes sous-cutanés; et le dosage du calcium sérique, de la parathormone non compliquée (PTH), de la gastrine et de la prolactine.

Des études de laboratoire ou radiologiques supplémentaires doivent être réalisées si les résultats des tests de dépistage suggèrent des anomalies endocriniennes associées au syndrome MEN I. La sécrétion d'insuline par les cellules tumorales pancréatiques est diagnostiquée en détectant une hypoglycémie à jeun avec des taux plasmatiques d'insuline élevés.

Les tumeurs extracellulaires sécrétant de la gastrine du pancréas et du duodénum sont diagnostiquées par des taux plasmatiques basaux de gastrine élevés, des taux élevés de gastrine en réponse à une perfusion de calcium et des augmentations paradoxales des taux de gastrine après une perfusion de sécrétine. Des taux basaux élevés de polypeptide pancréatique ou de gastrine, ou une réponse exagérée de ces hormones à des repas standard, peuvent être un signe précoce d'atteinte pancréatique. La TDM ou l'IRM peuvent être utiles pour localiser la tumeur. Ces tumeurs étant souvent petites et difficiles à localiser, d'autres examens d'imagerie (par exemple, scintigraphie à la somatostatine, échographie endoscopique, échographie peropératoire) doivent être utilisés.

L'acromégalie est diagnostiquée par des niveaux élevés d'hormone de croissance qui ne sont pas supprimés par l'administration de glucose et des niveaux élevés de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 plasmatique.

Chez les patients présentant au moins deux troubles endocriniens associés au syndrome NEM I et non apparentés (cas index), le séquençage direct de l'ADN du gène du syndrome NEM I permet d'identifier la mutation caractéristique dans 80 à 90 % des cas. Si le cas index est détecté, il est recommandé aux parents au premier degré de réaliser un test génétique ou clinique. Un test clinique annuel est nécessaire pour les parents au premier degré dont les résultats cliniques sont positifs. Les personnes présentant des symptômes minimes et n'ayant pas subi de test génétique ou chez lesquelles le test du cas index ne révèle pas la mutation caractéristique doivent se soumettre à un test annuel.

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Traitement du syndrome MEN de type I

Le traitement des lésions parathyroïdiennes et hypophysaires est principalement chirurgical. Les tumeurs des îlots pancréatiques sont plus difficiles à traiter car les lésions sont souvent petites et difficiles à localiser, et présentent souvent de nombreux foyers. Si aucune tumeur isolée n'est détectée, une pancréatectomie totale peut être nécessaire pour contrôler efficacement le choc insulinique. Le diazoxide peut être un complément utile au traitement de l'hypoglycémie; la streptozocine et d'autres médicaments cytotoxiques peuvent améliorer les symptômes tumoraux en réduisant la masse tumorale.

Le traitement des tumeurs extracellulaires sécrétant de la gastrine est complexe. Il faut tenter de localiser et d'exérèser la tumeur. Si la localisation est impossible, un inhibiteur de la pompe à protons permet souvent de soulager l'évolution de l'ulcère. Grâce à la disponibilité de ces médicaments, la nécessité d'une gastrectomie est extrêmement rare.

L'octréotide, un analogue de la somatostatine, peut bloquer la sécrétion hormonale des tumeurs pancréatiques non sécrétant de la gastrine et est bien toléré, notamment lorsqu'il est administré sous forme de préparation à action prolongée toutes les quatre semaines. Le traitement palliatif des tumeurs pancréatiques métastatiques comprend l'embolisation de l'artère hépatique et l'interféron a (en association avec l'octréotide).