Syndrome lymphoprolifératif lié à l'X: symptômes, diagnostic, traitement

Le syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (XLP) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un trouble de la réponse immunitaire au virus d'Epstein-Barr (EBV). Le XLP a été identifié pour la première fois en 1969 par David T. Purtilo et al., qui ont observé une famille dont les garçons étaient décédés d'une mononucléose infectieuse. La maladie a été baptisée « syndrome de Duncan », d'après le nom de famille de la famille. Après un certain temps, ce déficit immunitaire a commencé à être désigné dans la littérature sous le nom de syndrome lymphoprolifératif lié à l'X, et en 1998, le gène SH2D1A (SAP, DSHP), dont la lésion est à l'origine de la maladie de Duncan, a été identifié.

Pathogénèse du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

L'EBV appartient à la famille des virus de l'herpès humain et persiste dans les cellules hôtes tout au long de la vie. Son introduction dans l'organisme entraîne diverses pathologies, allant du portage asymptomatique à l'apparition d'infections graves à EBV, de maladies lymphoprolifératives et oncologiques.

La particule virale est constituée d'une membrane (supercapside), portant les gènes de la capside (antigène de capside viral – VCA et antigène précoce – EA) et les glycoprotéines de surface qui facilitent l'introduction du virus dans la cellule; d'un marqueur (tag-ment), comprenant les protéines nécessaires à la réplication virale; et d'un noyau contenant l'ADN viral, enfermé dans une membrane (nucléocapside). Une partie de ces protéines est responsable de l'introduction dans les cellules cibles et de la réplication du virus. L'action d'autres protéines virales vise à réduire la détection du virus EBV par le système immunitaire de l'hôte pendant la persistance latente. Le génome viral est un ADN double brin composé d'environ 172 000 paires de nucléotides codant pour une centaine de protéines.

Le taux d'infection par le VEB au sein de la population est en moyenne de 90 %. Dans 70 % des cas, l'infection survient avant l'âge de 3 ans. À 50 ans, le taux d'infection atteint 100 %. La plupart des personnes sont porteuses de l'infection de manière infraclinique ou sous forme de syndrome catarrhal léger durant l'enfance et l'adolescence. La primo-infection clinique se manifeste principalement par une mononucléose infectieuse entre 5 et 15 ans. Après une primo-infection par le VEB, le virus persiste dans les lymphocytes B mémoires tout au long de la vie.

L'introduction d'E8V dans les cellules du système immunitaire conduit à la mise en œuvre d'une chaîne d'interactions complexes de protéines virales avec des protéines cellulaires, dont le résultat est l'activation polyclonale des lymphocytes transformés par le virus.

Normalement, la réponse immunitaire à une infection productive (aiguë ou réactivation d'une infection latente) par le virus EBV s'effectue par l'élimination des cellules B infectées par le virus par les lymphocytes T cytotactiques (principalement CD8+) et les cellules NK et par l'action d'anticorps neutralisants, qui inhibent la propagation du virus entre les cellules cibles.

L'activation des lymphocytes T et NK est initiée par l'interaction des ligands des lymphocytes B infectés avec des molécules de surface appartenant à la superfamille des immunoglobulines homologues de CD2: les molécules de signalisation d'activation lymphocytaire SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229) et CD84. La liaison de SLAM avec la protéine associée à SLAM (SAP) dans le cytoplasme des lymphocytes T permet la transmission du signal d'activation lymphocytaire. La SAP est également nécessaire à la transmission du signal d'activation de 2B4 aux cellules NK.

Lorsque des personnes présentant un défaut du gène SAP sont infectées par le virus EBV, le phénotype du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X apparaît. Ces patients se caractérisent par une activation altérée et une cytotoxicité réduite des cellules CD8+ et NK, ainsi que par une synthèse réduite des cytokines pro-inflammatoires et régulatrices.

Symptômes du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

En raison du trouble de la réponse immunitaire conduisant à la prolifération incontrôlée des lymphocytes B transformés par l'EBV et à l'infection de nouvelles cellules cibles par le virus, les manifestations cliniques et immunologiques du XLP débutent. Quatre phénotypes de XLP les plus fréquents ont été décrits: mononucléose infectieuse sévère et souvent mortelle, affections lymphoprolifératives malignes (lymphomes, leucémies – principalement à cellules B), anémie ou pancytopénie, notamment due à un syndrome hémophagocytaire induit par le virus, et dysgammaglobulinémie. Le développement d'une vascularite lymphoïde nécrosante systémique avec choriorétinite a également été décrit. Les causes du développement de l'un ou l'autre phénotype de XLP sont insuffisamment étudiées. Il est fort probable qu'une combinaison de facteurs génétiques et externes prédétermine diverses manifestations cliniques.

Parmi les facteurs externes, le plus important dans le développement de certaines manifestations cliniques est le contact d'un patient atteint de XLP avec le virus EBV. L'infection par ce virus est un mécanisme déclencheur des maladies les plus graves, à évolution rapide et mortelles, telles que la mononucléose infectieuse fulminante et le syndrome hémophagocytaire. Dans 10 % des cas, le phénotype XLP apparaît avant l'infection par le virus EBV. En règle générale, dans ce cas, une dysgammaglobulinémie et des lymphomes se développent.

La manifestation la plus grave de la XLP est la mononucléose infectieuse fulminante, mortelle chez 58 % des patients. Les patients présentent des épisodes de fièvre avec leucocytose et apparition de cellules mononucléaires atypiques, une lymphadénopathie et une hépatosplénomégalie dues à une infiltration lymphocytaire. Une éruption maculopapuleuse, des symptômes catarrhaux et une amygdalite sévère peuvent être observés. La gravité de l'évolution est déterminée par l'atteinte progressive des hépatocytes avec formation d'une nécrose étendue. Les lésions des cellules et des vaisseaux hépatiques surviennent sous l'influence des cytokines produites par les lymphocytes T cytotoxiques migrant de la circulation. L'insuffisance hépatique aiguë rapidement progressive est la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de XLP ayant développé une mononucléose infectieuse.

Les cytopénies aiguës chez les patients atteints de XLP sont moins fréquentes. Il peut s'agir d'une anémie érythrocytaire isolée, d'une anémie aplasique ou auto-immune. Les cytopénies les plus sévères sont dues au développement d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) d'origine virale, résultant de l'expansion des lymphocytes B dans la moelle osseuse, de la cytotoxicité des lymphocytes T et d'une cytokinémie. La LHH d'origine virale peut se développer dans le contexte d'une mononucléose infectieuse sévère ou de manière indépendante. Ses principales manifestations sont une cytopénie progressive avec atteinte d'un ou plusieurs germes hématopoïétiques, une hyperplasie lymphohistiocytaire et une phagocytose des cellules sanguines dans la moelle osseuse, plus rarement dans d'autres organes. Sans traitement, l'activation lymphohistiocytaire entraîne une issue fatale en raison de complications (infections graves, hémorragies, insuffisance cardiopulmonaire) dans près de 100 % des cas.

Comme mentionné précédemment, la dysgammaglobulinémie peut se développer chez les patients EBV-positifs et EBV-négatifs atteints de XLP. Les formes les plus courantes d'hypogammaglobulinémie sont: une diminution des taux de toutes les immunoglobulines, un déficit sélectif en IgA, un déficit en IgA et IgG avec des taux d'IgM normaux ou élevés. L'hypergammaglobulinémie est moins fréquente. Chez les patients atteints de XLP, l'immunodéficience est combinée, ce qui entraîne le développement d'infections bactériennes graves, mais aussi fongiques, virales et opportunistes.

Une lymphoprolifération poly- et oligoclonale incontrôlée chez 30 % des patients atteints de XLP entraîne le développement de lymphomes. Il s'agit le plus souvent de lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens à cellules B, y compris les sarcomes immunoblastiques. Plus rarement, on trouve des lymphomes T et NK, des carcinomes nasopharyngés et gastro-intestinaux, ainsi que des tumeurs musculaires lisses. Leur localisation est le plus souvent extraganglionnaire; environ 80 % d'entre eux se développent dans l'angle iléo-cæcal.

Le diagnostic de XLP est souvent difficile en raison du polymorphisme du tableau clinique et de la rareté de la maladie. Cependant, le pronostic de la maladie dépend parfois d'un diagnostic précoce et correct.

La confirmation définitive du diagnostic de XLP est la détection de la mutation du gène SH2D1A par analyse génétique moléculaire. Cependant, les mutations du gène SAP ne sont détectées que chez 60 à 70 % des patients présentant des caractéristiques cliniques typiques de XLP et des antécédents familiaux. L'absence de mutation lors de l'analyse génétique ne doit pas exclure le diagnostic de XLP. L'étude de l'expression de SAP chez les patients présentant un phénotype XLP sans mutation identifiée et chez les patients dont le diagnostic a été confirmé génétiquement a révélé une faible expression, voire une absence de celle-ci. Par conséquent, une combinaison de l'analyse génétique SH2D1A et de l'évaluation de l'expression de SAP est recommandée pour le diagnostic de la maladie chez les patients présentant des phénotypes XLP typiques et atypiques.

Le diagnostic de XLP est compliqué par l'évolution atypique de la maladie, qui peut se dissimuler sous le masque d'autres déficits immunitaires primitifs, d'une LHH primaire, d'hémoblastoses et d'autres tumeurs malignes. Le plus souvent, une diminution des taux d'une ou plusieurs fractions d'immunoglobulines associée à des complications infectieuses, des maladies auto-immunes (cytopénies immunitaires, syndrome hémophagocytaire, maladies auto-immunes-inflammatoires du tractus gastro-intestinal), des processus malins, et l'exclusion d'autres déficits immunitaires avec défauts de production d'anticorps, conduit au diagnostic de déficit immunitaire commun variable (DICV). Des tests génétiques ont permis de diagnostiquer une XLP chez plusieurs patients atteints de DICV et ayant des antécédents familiaux. Par conséquent, une analyse du gène 5H2D1A doit être réalisée chez tous les patients de sexe masculin présentant un DICV, en particulier s'il existe plusieurs cas de DICV chez des hommes d'une même famille.

Traitement du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

Il n'existe pas d'approches thérapeutiques uniformes pour les patients atteints de XLP. Différents protocoles prophylactiques peuvent être utilisés si le défaut est détecté aux stades précliniques de la XLP. Tout d'abord, la maladie peut être suspectée chez les garçons présentant des antécédents familiaux caractéristiques et un séro- ou PCR négatif pour le VEB. L'acyclovir peut être utilisé en prophylaxie. Son administration précoce s'est avérée inhiber la réplication virale dans l'oropharynx. À des fins prophylactiques, certains auteurs recommandent un traitement par IgIV. Cependant, ni l'acyclovir ni les immunoglobulines intraveineuses ne préviennent l'infection par le VEB.

En cas de développement d'un tableau clinique de l'un des phénotypes XLP, un traitement spécifique est nécessaire. En cas d'hypogammaglobulinémie, il est recommandé d'administrer mensuellement des immunoglobulines intraveineuses à dose d'entretien, ainsi qu'un traitement antibactérien.

Pour le traitement de la mononucléose infectieuse fulminante, une combinaison de doses élevées d'acyclovir - 500 mg/m2 ^et de méthylprednisolone (jusqu'à 5-6 mg/kg/jour), une thérapie IVIG à haute dose avec un titre élevé d'anticorps anti-EBV et une combinaison de thérapie IVIG à haute dose avec l'interféron-alpha ont été utilisées, cependant, lors de l'utilisation des deux schémas thérapeutiques, seul un effet positif à court terme a été obtenu.

En cas de développement d'un syndrome hémophagocytaire, un traitement selon le protocole HLH-94 est recommandé: association de fortes doses de dexaméthasone et d'étoposide (VP-16) pendant 15 mois, ou selon le protocole d'immunosuppression proposé par N. Jabado. Ces deux protocoles permettent de surveiller l'activation lymphocytaire et macrophage dans le cadre de la XLP et, par la suite, de réaliser une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Pour le traitement des tumeurs malignes survenant dans le contexte de la XLP, des protocoles de thérapie antinéoplasique standard appropriés sont utilisés.

Prévision

Compte tenu du mauvais pronostic de la maladie, la méthode radicale de traitement de la XLP est la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant l’infection par le virus EBV, mais l’expérience en matière de transplantation est très limitée.