Syndrome de DiGeorge: symptômes, diagnostic, traitement

Le syndrome de DiGeorge classique a été décrit chez des patients présentant un phénotype caractéristique incluant des malformations cardiaques et faciales, une endocrinopathie et une hypoplasie thymique. Ce syndrome peut également être associé à d'autres anomalies du développement.

Pathogénèse du syndrome de DiGeorge

La plupart des patients atteints du phénotype du syndrome de DiGeorge présentaient une aberration chromosomique hémizygote caractéristique, sous la forme d'une délétion 22qll.2. Cette anomalie chromosomique est l'une des plus fréquentes dans la population (1:4000). D'autres études ont montré que les délétions dans la région 22qll.2 entraînaient diverses variantes cliniques du syndrome. Les anomalies immunologiques varient d'une aplasie thymique complète avec manifestations cliniques de SCID (0,1 % de tous les cas d'aberration) à une fonction immunitaire quasi normale.

Outre l'aberration 22qll.2, la plus fréquente, le phénotype du syndrome de DiGeorge est détecté chez les patients présentant une délétion 10p13-14 (2 % des cas), ainsi que chez les nouveau-nés atteints de fœtopathie alcoolique, de diabète maternel ou de fœtopathie aux isotrétinoïdes. De ce fait, il a été décidé de nommer la maladie dans le groupe principal de patients « syndrome de DiGeorge avec délétion 22qll.2 ».

De plus, la manifestation phénotypique de la délétion 22qll.2 chez de nombreux patients est appelée syndrome vélocardiofacial ou anomalie faciale covotruncale. Ces syndromes n'incluent pas de déficits immunologiques.

À ce jour, le gène responsable des principales anomalies du syndrome de DiGeorge n'a pas été identifié, mais plusieurs candidats situés sur le chromosome 22 sont à l'étude. Nombre des structures endommagées dans le syndrome de délétion 22qll sont des dérivés de l'appareil brachiocéphalique, provenant des membranes des cellules ganglionnaires. On suppose que la défaillance du ou des gènes codant pour des facteurs de transcription exprimés sur les cellules du mésoderme et de l'endoderme pourrait être à l'origine du développement du syndrome de DiGeorge. En leur absence, les cellules des feuillets embryonnaires ne migrent pas correctement lors de la formation du tube neural, du thymus, du cœur et des gros vaisseaux.

Symptômes du syndrome de DiGeorge

Le syndrome de DiGeorge dit « complet », associé à des anomalies immunologiques prononcées, est extrêmement rare. De ce fait, la plupart des patients atteints de ce syndrome consultent d'abord des spécialistes d'autres spécialités, principalement des cardiologues.

Les principales manifestations cliniques du syndrome de DiGeorge sont:

• Anomalies du cœur et des gros vaisseaux (persistance du canal artériel, anomalies de la crosse aortique, tétralogie de Fallot et ses variantes, transposition des gros vaisseaux, crosse aortique droite, coarctation de l'aorte, artères sous-clavières aberrantes). Les anomalies des gros vaisseaux sont souvent associées à des anomalies cardiaques (aplasie ou atrésie de la valve tricuspide, anomalies du septum interventriculaire et interauriculaire).
• Crises hypocalcémiques résultant d'une hypoplasie parathyroïdienne et d'un déficit en hormone parathyroïdienne.
• Déficit en hormone de croissance.
• Anomalies squelettiques faciales: palais gothique, fentes faciales, pont nasal large, hypertélorisme, bouche de poisson, oreilles basses avec boucle sous-développée et extrémité pointue.
• Pathologie ophtalmologique: pathologie vasculaire rétinienne, dysgénésie de la chambre antérieure, colobome.
• Anomalies de la structure du larynx, du pharynx, de la trachée, de l'oreille interne et de l'œsophage (laryngomalacie, trachéomalacie, reflux gastro-œsophagien, surdité, troubles de la déglutition).
• Anomalies dentaires: éruption tardive, hypoplasie de l'émail.
• Anomalies du système nerveux central: myéloméningocèle, atrophie corticale, hypoplasie cérébelleuse.
• Malformations rénales: hydronéphrose, atrophie, reflux.
• Anomalies squelettiques: polydactylie, absence d'ongles.
• Malformations du tube digestif: atrésie anale, fistules anales.
• Retard du développement de la parole.
• Retard du développement moteur.
• Pathologie psychiatrique: syndrome d'hyperactivité, schizophrénie.
• Troubles immunologiques.

Comme mentionné précédemment, le degré des troubles immunologiques est très variable. Certains patients présentent un tableau clinique d'immunodéficience combinée, avec des infections virales sévères (infections disséminées à CMV, adénovirus, rotavirus) et une pneumonie. La plupart des patients ne présentent pas d'infections opportunistes potentiellement mortelles, mais présentent des otites et des sinusites récurrentes, en partie dues à des anomalies structurelles du squelette facial.

En présence d’un déficit sévère en lymphocytes T, les patients atteints du syndrome de DiGeorge souffrent souvent de maladies auto-immunes (cytopénie, thyroïdite auto-immune) et d’un risque accru de développer un cancer.

Les manifestations immunologiques caractéristiques de la forme complète du syndrome sont une diminution significative du nombre de cellules CD3+, CD4+ et CD8+ circulantes et une forte diminution de leur activité proliférative induite par les mitogènes et les antigènes. Le nombre de cellules B et NK est normal. En règle générale, la réponse aux antigènes polysaccharidiques est altérée. Les concentrations sériques d'immunoglobulines sont dans les limites de la normale dans la plupart des cas. Cependant, chez certains patients, divers troubles sont détectés, allant du déficit sélectif en IgA à l'agammaglobulinémie.

Traitement du syndrome de DiGeorge

Du point de vue de ses manifestations cliniques et de l'espérance de vie des patients, la forme complète du syndrome de DiGeorge est comparable au DICS. La littérature décrit des cas isolés de greffes de moelle osseuse chez des patients atteints d'un syndrome de DiGeorge complet. Cependant, compte tenu du mécanisme de développement du syndrome, caractérisé par une altération de la maturation des lymphocytes T due à l'absence d'épithélium thymique, la greffe n'est pas toujours efficace chez ces patients. La transplantation de tissu épithélial thymique est justifiée chez les patients atteints de la forme complète du syndrome. Après transplantation, le nombre et l'activité fonctionnelle des lymphocytes T ont été restaurés.

Les patients atteints de troubles immunitaires partiels nécessitent souvent un traitement antimicrobien et antiviral prophylactique.

En cas de diminution des concentrations sériques d'immunoglobulines, un traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses est mis en place. Un traitement chirurgical est pratiqué pour corriger les anomalies du développement.

Prévision

Le pronostic et la qualité de vie des patients atteints du syndrome de DiGeorge dépendent souvent de la gravité et du degré de correction des défauts cardiologiques et endocrinologiques, plutôt qu'immunologiques.