Sclérodermie et lésions rénales - Causes

Les causes de la sclérodermie n'ont pas été suffisamment étudiées. Actuellement, une importance significative est accordée aux facteurs environnementaux dans le développement de la maladie. Des influences exogènes et endogènes défavorables (infections, refroidissement, médicaments, produits chimiques industriels et ménagers, vibrations, stress, troubles endocriniens) semblent jouer un rôle déclenchant dans le développement de la maladie chez les personnes présentant une prédisposition génétique. Cette prédisposition a été confirmée par la détection de certains antigènes d'histocompatibilité: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A et autres, chez les patients atteints de sclérodermie.

La pathogenèse de la sclérodermie repose sur trois mécanismes principaux: l’immunité affaiblie, la microcirculation et la fibrose. L’accumulation excessive de matrice extracellulaire riche en collagène dans la peau et les organes internes de la sclérodermie systémique constitue l’étape finale d’un processus pathogénique complexe combinant des mécanismes immunitaires, vasculaires et fibrotiques. L’interaction de ces mécanismes est assurée par des cytokines, des facteurs de croissance et d’autres médiateurs produits par les lymphocytes, les monocytes, les plaquettes, les cellules endothéliales et les fibroblastes. Ces dernières années, le rôle des troubles immunitaires dans le développement des lésions vasculaires et de la fibrose dans la sclérodermie systémique a été établi.

• Dysfonctionnement immunitaire. Chez les patients atteints de différentes formes cliniques de sclérodermie systémique, divers auto-anticorps sont détectés très fréquemment, notamment des auto-anticorps spécifiques: angiogenèse, antitopoisomérase (anciennement aHm-Scl-70), anti-ARN polymérase, ainsi que ANCA, antiendothéliaux, etc. Les corrélations établies entre les auto-anticorps spécifiques de la sclérodermie systémique, les manifestations cliniques et les marqueurs génétiques de la maladie suggèrent que le portage de certains antigènes HLA est associé à la synthèse de divers anticorps et à la formation de différents sous-types de la maladie. Ainsi, il a été constaté que les auto-anticorps anti-ARN polymérase dans la forme cutanée diffuse de sclérodermie systémique peuvent être associés à une fréquence élevée de lésions rénales et à un pronostic défavorable, et que les ANCA sont plus souvent détectés chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
• Troubles de la microcirculation. Les troubles de la microcirculation jouent un rôle important dans la pathogenèse de la sclérodermie systémique. Ils résultent de lésions de l'endothélium des petites artères, entraînant un vasospasme, une activation plaquettaire, le développement d'une coagulation sanguine intravasculaire et la prolifération des cellules myo-intimales. Ces processus entraînent une vasoconstriction et une ischémie tissulaire. L'activation des cellules endothéliales peut être due à des lésions d'origine immunitaire (cytokines, anticorps) ou à des facteurs non immunitaires (protéases circulantes, lipoprotéines oxydées, etc.).
• Fibroformation altérée. Des anomalies vasculaires précèdent la fibrose. En réponse à une lésion, les cellules endothéliales libèrent des médiateurs susceptibles d'activer les fibroblastes périvasculaires. Les fibroblastes des patients atteints de sclérodermie systémique synthétisent des quantités excessives de fibronectine, de protéoglycanes et surtout de collagène de types I et III, entraînant une fibrose. Les plaquettes activées au niveau des sites de lésion endothéliale libèrent des facteurs de croissance qui favorisent la fibrose. Ainsi, la fibroformation excessive dans la sclérodermie systémique n'est pas un trouble primaire, mais plutôt le résultat des effets combinés des cytokines et d'autres médiateurs sur les cellules endothéliales artérielles et myointimales et sur les fibroblastes. La fibrose est favorisée par l'ischémie tissulaire résultant d'une lésion endothéliale, d'une coagulation intravasculaire et d'un vasospasme. Les modifications structurelles du lit microcirculatoire dans la sclérodermie systémique sous-tendent les manifestations organiques: lésions de la peau, du cœur, des poumons, du tractus gastro-intestinal, des reins, déterminant dans la plupart des cas le pronostic de la maladie.

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Pathomorphologie de la sclérodermie systémique

La pathologie rénale dans la sclérodermie systémique repose sur une atteinte des artères rénales de moyen et petit calibre. Les modifications morphologiques varient selon la gravité de la lésion vasculaire.

Dans la néphropathie sclérodermique aiguë, on observe macroscopiquement des reins de taille normale et une surface lisse. En cas d'insuffisance rénale aiguë sur fond de lésions chroniques, la surface des reins peut être granuleuse, avec des taches hémorragiques et de multiples infarctus. Au microscope, deux types de lésions vasculaires aiguës sont détectés:

• œdème, gonflement mucoïde et prolifération des cellules de l'intima, principalement des artères interlobulaires et, dans une moindre mesure, des artères arquées;
• nécrose fibrinoïde des artérioles, y compris afférentes et efférentes, ainsi que des capillaires glomérulaires, indiscernable des modifications qui se produisent dans l'hypertension artérielle maligne.

À la suite de ces deux types de lésions, la lumière du vaisseau affecté se rétrécit significativement, favorisée par l'agrégation et la fragmentation des érythrocytes, reflétant les processus de microangiopathie thrombotique. Un rétrécissement brutal des vaisseaux entraîne une ischémie du tissu perfusé. Les modifications vasculaires chroniques se manifestent par une fibroélastose de l'intima artérielle, un épaississement fibreux de l'adventice et une artériolosclérose.

Lors du développement d'une néphropathie sclérodermique aiguë sévère, des modifications se produisent non seulement dans les vaisseaux, mais aussi dans les glomérules. On observe des thrombus de fibrine dans le hile glomérulaire ou dans la lumière des capillaires, de nature focale ou diffuse, une mésangiolyse et une hyperplasie des cellules JGA.

Les changements chroniques dans les glomérules sont représentés par la glomérulosclérose, similaire à celle observée dans les maladies survenant avec coagulation intravasculaire du sang et ischémie des glomérules - syndrome hémolytique et urémique et hypertension artérielle maligne.

Outre les modifications vasculaires et glomérulaires de la sclérodermie systémique, des modifications tubulo-interstitielles sont également observées. Dans les cas graves de néphropathie sclérodermique aiguë, il s'agit d'infarctus corticaux avec nécrose du parenchyme, et dans les cas plus légers, d'infarctus de petits groupes de tubules. Les lésions tubulo-interstitielles chroniques se caractérisent par une atrophie tubulaire, une fibrose et une infiltration lymphocytaire de l'interstitium.

Variantes cliniques et pathogénèse des lésions rénales dans la sclérodermie systémique

La néphropathie sclérodermique est une pathologie vasculaire rénale causée par une lésion occlusive des vaisseaux intrarénaux, entraînant une ischémie organique et se manifestant par une hypertension artérielle et un dysfonctionnement rénal de gravité variable. La sclérodermie systémique présente deux formes d'atteinte rénale: aiguë et chronique.

• La néphropathie sclérodermique aiguë (syn.: véritable sclérodermie rénale, crise rénale sclérodermique) est une insuffisance rénale aiguë qui se développe chez les patients atteints de sclérodermie systémique en l'absence d'autres causes de néphropathie et survient dans la plupart des cas avec une hypertension artérielle sévère, parfois maligne.
• La néphropathie sclérodermique chronique est une pathologie peu symptomatique, caractérisée par une diminution du débit sanguin rénal suivie d'une diminution du liquide de croissance extracorporel (LCS). Aux premiers stades de la maladie, cette diminution est déterminée par la clairance de la créatinine endogène (test de Reberg) ou par des méthodes isotopiques. En règle générale, une diminution du LCS s'accompagne souvent d'une protéinurie minime ou modérée, d'une hypertension artérielle et de signes initiaux d'insuffisance rénale chronique.

Dans la pathogenèse des deux formes de néphropathie sclérodermique, le rôle principal est joué par les troubles vasculaires, tant structurels que fonctionnels. Des modifications pathomorphologiques aiguës (gonflement mucoïde de l'intima artérielle, nécrose fibrinoïde des artérioles, thrombose glomérulaire intracapillaire, infarctus rénaux), de nature diffuse prononcée, sont constamment observées chez les patients atteints d'une véritable sclérodermie rénale, y compris en l'absence d'hypertension artérielle sévère. Des modifications focales aiguës peuvent parfois être détectées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une hypertension artérielle ou une protéinurie. Des modifications chroniques telles que la sclérose intimale artérielle, l'artériolosclérose, la glomérulosclérose, l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle sont caractéristiques des patients atteints de néphropathie sclérodermique à évolution lente, se manifestant cliniquement par une insuffisance rénale stable, une protéinurie modérée avec ou sans hypertension artérielle. Des changements similaires peuvent être observés chez les patients ayant souffert d’une néphropathie sclérodermique aiguë, après laquelle la fonction rénale ne s’est pas complètement rétablie.

Outre les modifications structurelles entraînant un rétrécissement de la lumière vasculaire, le spasme des petites artères rénales contribue également au développement d'une ischémie rénale, aggravant les troubles du flux sanguin intrarénal. Chez les patients atteints de néphropathie sclérodermique, la vasoconstriction fonctionnelle des vaisseaux intra-organiques est considérée comme l'équivalent rénal local du syndrome de Raynaud généralisé. Le mécanisme de ce phénomène n'est pas entièrement élucidé, mais le développement d'un syndrome de Raynaud rénal lors d'une exposition au froid, démontré par plusieurs études, indique le rôle important du système nerveux sympathique.

L'activation du SRAA joue un rôle crucial dans la genèse de la pathologie rénale dans la sclérodermie systémique. Une augmentation des taux plasmatiques de rénine est observée dès le début de la maladie chez les patients atteints de sclérodermie rénale vraie, ainsi qu'en cas d'hypertension artérielle modérée en cas de néphropathie sclérodermique chronique. Ce fait, combiné à l'effet positif évident des IEC dans la sclérodermie systémique, confirme l'hypothèse d'une participation du SRAA à la perturbation du flux sanguin rénal. Le mécanisme de cet effet peut être représenté comme suit: une vasoconstriction fonctionnelle des vaisseaux rénaux se superpose à leurs modifications structurelles, entraînant une altération de la perfusion rénale. L'ischémie de l'AJG qui en résulte s'accompagne d'une augmentation de la sécrétion de rénine et de la formation d'un excès d'angiotensine II, qui, à son tour, provoque une vasoconstriction rénale générale et locale, aggravant les troubles existants. Ainsi, l'activation du RAAS dans la néphropathie sclérodermique est un phénomène secondaire, qui contribue cependant de manière importante à la formation d'un cercle vicieux de vasoconstriction et de lésions vasculaires sous-jacentes à la pathologie rénale.

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