Qu'est-ce qui provoque le carcinome hépatocellulaire?

De nombreux cancérogènes connus peuvent provoquer des tumeurs chez les animaux lors d'expériences, mais leur rôle dans le développement de tumeurs chez l'homme n'a pas été établi. Parmi ces cancérogènes figurent le bêta-diméthylaminoazobenzène (colorant jaune), les nitrosamines, l'aflatoxine et les alcaloïdes du séneçon.

Le processus de cancérogenèse, depuis son initiation jusqu'à sa progression et le développement des manifestations cliniques, comporte de nombreuses étapes. Le cancérogène se lie à l'ADN par des liaisons covalentes. Le développement du cancer dépend de la capacité des cellules hôtes à réparer l'ADN ou de leur tolérance à la cancérogenèse.

Association avec une cirrhose du foie

La cirrhose, quelle que soit son étiologie, peut être considérée comme un état précancéreux. L'hyperplasie nodulaire évolue vers un cancer. La dysplasie hépatocytaire, qui se manifeste par une augmentation de leur taille, un polymorphisme nucléaire et la présence de cellules multinucléées, affecte des groupes de cellules ou des ganglions entiers et peut constituer un stade intermédiaire du développement tumoral. La dysplasie est observée chez 60 % des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire sur fond de cirrhose du foie, et seulement chez 10 % des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire sans cirrhose. En cas de cirrhose avec une forte activité proliférative des hépatocytes, le risque de cancer du foie est plus élevé. De plus, la carcinogenèse peut être associée à une anomalie génétique d'un clone cellulaire spécifique.

Tumeurs hépatiques primitives

	Bénin	Malin
Hépatocellulaire	Adénome	Carcinome hépatocellulaire Carcinome fibrolamellaire Hépatoblastome
Biliaire	Adénome Cystadénome Papillomatose	Cholangiocarcinome Carcinome cholangiocellulaire hépatique mixte Cystadénocarcinome
Mésodermique	Hémangiome	Angiosarcome (hémangioendothéliome) Hémangioendothéliome épithélioïde Sarcome
Autres	Hamartome mésenchymateux Lipome Fibrome

Prévalence du cancer primitif du foie dans le monde

Zone géographique	Fréquence pour 100 000 hommes par an
Groupe 1
Mozambique	98,2
Chine	17.0
Afrique du Sud	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapour	5.5
Ouganda	5.5

Groupe 2
Japon	4.6
Danemark	3.4
Groupe 3
Angleterre et Pays de Galles	3.0
USA	2.7
Chili	2.6
Suède	2.6
Islande	2,5
Jamaïque	2,3
Porto Rico	2.1
Colombie	2.0
Yougoslavie	1.9

Dans une étude portant sur 1 073 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, 658 (61,3 %) présentaient également une cirrhose. Cependant, 30 % des patients africains atteints d'un carcinome hépatocellulaire associé à l'hépatite B ne présentaient pas de cirrhose. Au Royaume-Uni, environ 30 % des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire n'ont pas développé de cirrhose; la survie dans ce groupe de patients était comparativement élevée.

Il existe des différences géographiques significatives dans l'incidence du cancer chez les patients atteints de cirrhose. L'incidence de cette association est particulièrement élevée en Afrique du Sud et en Indonésie, où le cancer se développe chez plus de 30 % des patients atteints de cirrhose, tandis qu'en Inde, au Royaume-Uni et en Amérique du Nord, l'incidence de la cirrhose et du cancer du foie est d'environ 10 à 20 %.

Connexion avec des virus

En cas d'hépatopathie virale, le carcinome hépatocellulaire se développe sur fond d'hépatite chronique et de cirrhose. Presque tous les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire d'origine virale présentent une cirrhose concomitante. La nécrose et l'augmentation de l'activité mitotique des hépatocytes contribuent au développement de ganglions régénératifs, ce qui, dans certaines conditions, conduit à une dysplasie hépatocytaire et au développement d'un cancer. Bien que le cancer soit généralement précédé d'une régénération nodulaire et d'une cirrhose, la tumeur peut également se développer sans cirrhose concomitante. Dans de tels cas, par analogie avec l'hépatite chronique de la marmotte (causée par un représentant de la famille des hépadnavirus, proche du virus de l'hépatite B), la nécrose et l'inflammation sont des conditions nécessaires au développement du cancer.

Lien avec le virus de l'hépatite B

Selon les statistiques mondiales, la prévalence du portage du VHB est corrélée à l'incidence du carcinome hépatocellulaire. L'incidence la plus élevée de carcinome hépatocellulaire est observée dans les pays comptant le plus grand nombre de porteurs du VHB. Il a été démontré que le risque de carcinome hépatocellulaire est plus élevé chez les porteurs du VHB que dans la population générale. Le rôle étiologique d'autres représentants de la famille des hépadnavirus, comme le virus de l'hépatite de la marmotte, a été démontré dans le développement du carcinome hépatocellulaire. L'ADN du VHB est présent dans les tissus du carcinome hépatocellulaire.

La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes impliquant à la fois le virus et l'organisme hôte. Ce processus aboutit à la désorganisation et à la restructuration de l'ADN des hépatocytes. Dans l'hépatite B, le virus s'intègre à l'ADN chromosomique de l'hôte, mais le mécanisme moléculaire de l'effet cancérogène du VHB reste flou. Cette intégration s'accompagne de délétions et de translocations chromosomiques qui affectent la croissance et la différenciation cellulaires (mutagenèse insertionnelle). Cependant, ces délétions ne correspondent pas aux sites d'intégration de l'ADN viral et, dans 15 % des cas de cancer, les séquences du génome viral ne sont pas détectées dans le tissu tumoral. Il a été démontré que l'intégration de l'ADN du VHB dans le génome de l'hôte ne s'accompagne ni d'une expression accrue d'un proto-oncogène spécifique, ni de délétions d'une région spécifique du génome portant un anti-oncogène potentiel. La nature de l'intégration dans le génome de la cellule hôte n'est pas constante et le génome viral peut s'intégrer à différentes régions de l'ADN de la cellule tumorale chez différents patients.

L'antigène X du VHB est considéré comme un transactivateur, augmentant le taux de transcription des oncogènes.

La protéine pré-S de l'enveloppe du VHB peut s'accumuler en quantités toxiques suffisantes pour provoquer le développement tumoral. Une production accrue de cette protéine chez les souris transgéniques entraîne une inflammation et une régénération hépatiques sévères, suivies du développement tumoral. Une dysrégulation de l'expression de la protéine d'enveloppe du VHB pourrait résulter de son intégration dans l'ADN de la cellule hôte.

L'intégration de l'ADN du VHB entraîne la translocation de gènes suppresseurs de tumeurs sur le chromosome 17. Ainsi, les gènes suppresseurs de tumeurs, tels que l'oncogène p53 sur le chromosome 17, pourraient jouer un rôle important dans l'hépatocarcinogenèse dépendante du VHB. Le facteur de croissance transformant-a (TGF-a) est surexprimé chez 80 % des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Il pourrait agir comme cofacteur. Les études histochimiques montrent que le TGF-a est localisé dans les mêmes hépatocytes que l'HBsAg, mais est absent des cellules tumorales.

L'état précancéreux le plus important est l'hépatite B chronique avec une issue en cirrhose. Le VHB conduit au développement du cancer par intégration, transactivation, mutations des gènes suppresseurs de tumeurs et augmentation des niveaux de TGF-a.

Chez les porteurs d’HBsAg infectés par le VHD, le carcinome hépatocellulaire est moins fréquent, probablement en raison de l’effet suppresseur du VHD.

Lien avec le virus de l'hépatite C

Il existe une relation claire entre l'incidence de l'infection par le VHC et la prévalence du carcinome hépatocellulaire. Au Japon, des anticorps anti-VHC sont détectés dans le sérum de la plupart des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, et environ la moitié des cas ont des antécédents de transfusion sanguine. Une corrélation claire entre l'incidence du carcinome hépatocellulaire et le VHC est également observée en Italie, en Espagne, en Afrique du Sud et aux États-Unis. Le rôle du VHC dans le développement du carcinome hépatocellulaire est faible dans les régions d'endémie de l'infection par le VHB, comme Hong Kong. Les résultats des études épidémiologiques ont été influencés par l'introduction de méthodes de diagnostic de l'infection par le VHC plus précises que les tests de première génération. Ainsi, l'incidence de l'infection par le VHC dans le carcinome hépatocellulaire en Afrique du Sud était de 19,5 % au lieu de 46,1 %. Aux États-Unis, 43 % des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HBsAg-négatif) présentent un anticorps anti-VHC détecté à l'aide de tests de deuxième génération ou d'ARN du VHC dans le sérum et le foie. Le VHC semble jouer un rôle étiologique plus important que le VHB dans le développement du carcinome hépatocellulaire. L'incidence du carcinome hépatocellulaire chez les patients anti-VHC est quatre fois plus élevée que chez les porteurs de l'HBsAg. Le développement du carcinome hépatocellulaire en cas d'infection par le VHC ne dépend pas du génotype du virus.

La faible incidence du carcinome hépatocellulaire associé au VHC aux États-Unis par rapport au Japon est liée à l'âge des patients. Le carcinome hépatocellulaire ne se développe que 10 à 29 ans après l'infection. Au Japon, l'infection par le VHC survient probablement principalement dans la petite enfance, par injection à l'aide de seringues non stériles. Les Américains sont principalement infectés à l'âge adulte (toxicomanie, transfusion sanguine), et le carcinome hépatocellulaire n'a pas eu le temps de se développer au cours de leur vie.

Contrairement au VHB, le VHC est un virus à ARN, dépourvu de transcriptase inverse et incapable de s'intégrer au génome de la cellule hôte. Le processus de développement du carcinome hépatocellulaire est mal connu; il semble se produire dans le contexte d'une transformation cirrhotique du foie. Cependant, le génome du VHC peut être détecté dans la tumeur et le tissu hépatique environnant de ces patients.

Il peut y avoir une interaction entre le VHB et le VHC dans le développement du carcinome hépatocellulaire, car chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB (HBsAg-positifs), le carcinome hépatocellulaire se développe plus souvent que chez les patients présentant uniquement un anticorps anti-VHC.

Les porteurs du VHC, comme les porteurs du VHB, doivent être régulièrement dépistés pour le carcinome hépatocellulaire à l'aide d'échographies et de taux sériques d'alpha-foetoprotéine (alpha-FP).

Relation avec la consommation d'alcool

En Europe du Nord et en Amérique du Nord, le risque de développer un carcinome hépatocellulaire primitif est quatre fois plus élevé chez les alcooliques, en particulier les personnes âgées. Ces personnes présentent toujours des signes de cirrhose, et l'alcool lui-même n'est pas cancérigène pour le foie.

L'alcool pourrait être un cocarcinogène du VHB. Des marqueurs de l'hépatite B sont souvent détectés chez les patients atteints de cirrhose alcoolique compliquée d'un carcinome hépatocellulaire. L'induction enzymatique stimulée par l'alcool pourrait favoriser la conversion des cocarcinogènes en carcinogènes. L'alcool pourrait également stimuler la carcinogenèse par immunosuppression. L'alcool inhibe l'alkylation de l'ADN médiée par les carcinogènes.

Dans le carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'ADN du VHB est parfois retrouvé intégré dans l'ADN des hépatocytes dégénérés. Cependant, un carcinome hépatocellulaire peut se développer chez les alcooliques même en l'absence d'infection par le VHB (actuelle ou antérieure).

Mycotoxines

La mycotoxine la plus importante est l'aflatoxine, produite par la moisissure Aspergillus flavis. Elle a un effet cancérigène prononcé chez la truite arc-en-ciel, la souris, le cobaye et le singe. Il existe des différences interspécifiques de sensibilité à l'effet cancérigène de l'aflatoxine. L'aflatoxine et d'autres substances toxiques contenues dans les moisissures peuvent facilement pénétrer dans les produits alimentaires, notamment les arachides et les céréales, surtout lorsqu'elles sont stockées en milieu tropical.

Une corrélation positive entre les concentrations d'aflatoxines alimentaires et l'incidence du carcinome hépatocellulaire a été rapportée dans diverses régions d'Afrique. L'aflatoxine pourrait agir comme cocarcinogène dans l'hépatite virale B.

Des études menées au Mozambique, en Afrique du Sud et en Chine ont révélé des mutations du gène suppresseur de tumeur p53, associées à des concentrations élevées d'aflatoxines dans les aliments. Au Royaume-Uni, où l'exposition à l'aflatoxine est faible, ces mutations étaient rares chez les patients atteints d'un cancer du foie.

Race et genre

Il n’existe aucune preuve d’un rôle de la prédisposition génétique dans le développement du carcinome hépatocellulaire.

À l'échelle mondiale, le carcinome hépatocellulaire touche trois fois plus d'hommes que de femmes. Cela s'explique en partie par la fréquence plus élevée de portage du VHB chez les hommes. Une augmentation de l'expression des récepteurs aux androgènes et une suppression des récepteurs aux œstrogènes sur les cellules tumorales sont possibles. La signification biologique de ce phénomène est inconnue.

Le rôle d'autres facteurs

Le carcinome hépatocellulaire complique rarement l’évolution de l’hépatite chronique auto-immune et de la cirrhose du foie.

Consommation d'aflatoxines et incidence du carcinome hépatocellulaire

Pays	Terrain	Consommation d'aflatoxines, ng/kg par jour	Fréquence du CHC pour 100 000 personnes par an
Kenya	Hautes Terres	3,5	1,2
Thaïlande	Ville de Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppe (haute altitude)	5.1	2,2
Kenya	Montagnes de hauteur moyenne	5.9	2,5
Swaziland	Steppe (altitude moyenne au-dessus du niveau de la mer)	8,9	3.8
Kenya	Basses montagnes	10.0	4.0
Swaziland	Collines de Lebombo	15.4	4.3
Thaïlande	Ville de Ratchaburi	45,6	6.0
Swaziland	Steppe (bas au-dessus du niveau de la mer)	43.1	9.2
Mozambique	La ville d'Inhambane	222,4	13.0

Dans la maladie de Wilson et la cirrhose biliaire primitive, le carcinome hépatocellulaire est également très rare.

Le carcinome hépatocellulaire est une cause fréquente de décès chez les patients atteints d'hémochromatose. Il est fréquent en cas de déficit en alpha- _1- antitrypsine, de glycogénose de type I et de porphyrie cutanée tardive.

Le carcinome hépatocellulaire peut être une complication d’un traitement immunosuppresseur massif chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

La clonorchiase peut être compliquée par un carcinome hépatocellulaire et un carcinome cholangiocellulaire.

Il n’existe aucun lien établi entre la schistosomiase et le cancer du foie.

En Afrique et au Japon, le carcinome hépatocellulaire est associé à une obstruction membraneuse de la veine cave inférieure.