Qu'est-ce qui provoque le carcinome hépatocellulaire?

Il y a beaucoup de cancérogènes qui peuvent provoquer des tumeurs chez les animaux dans une expérience, mais leur rôle dans le développement des tumeurs chez l'homme n'est pas établi. Ces substances cancérigènes comprennent le bêta- diméthylaminoazobenzène (peinture jaune), les nitrosamines, l'aflatoxine et les alcaloïdes du séneçon.

Le processus de la carcinogenèse à partir du moment de l'initiation jusqu'à la progression et le développement des manifestations cliniques a plusieurs étapes. Le carcinogène se lie à l'ADN avec des liaisons covalentes. Le développement du cancer dépend de la capacité des cellules hôtes à réparer l'ADN ou de la tolérance à la cancérogenèse.

Relation avec la cirrhose du foie

La cirrhose, quelle que soit l'étiologie, peut être considérée comme une affection précancéreuse. L'hyperplasie nodulaire progresse vers le cancer. La dysplasie des hépatocytes, qui se manifeste par une augmentation de leur taille, du polymorphisme nucléaire et de la présence de cellules multinucléées, affecte des groupes de cellules ou des ganglions entiers et peut représenter une étape intermédiaire du développement de la tumeur. La dysplasie est retrouvée chez 60% des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avec cirrhose et chez seulement 10% des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire sans cirrhose. Dans la cirrhose avec une forte activité proliférative des hépatocytes, il existe un risque plus élevé de développer un cancer du foie. En outre, la cancérogenèse peut être associée à un défaut génétique d'un clone particulier de cellules.

Tumeurs hépatiques primaires

	Bénin	Malin
Hépatocellulaire	Adénome	Carcinome hépatocellulaire Carcinome fibrolamellaire Hépatoblastome
Bilary	Adénome Cystadénome Papillomatose	Holangiocarcinome Carcinome hépatocholangiocellulaire mixte Cystadénocarcinome
Mésodermique	Gemangiome	Angiosarcome (hémangiendothéliome) Hémangiendothéliome épithélioïde Sarkoma
Autre	Hamartome mésenchymateux Lipome Fibrome

La prévalence du cancer primitif du foie dans le monde

Zone géographique	Fréquence pour 100 000 hommes par an
Groupe 1
Mozambique	98,2
Chine	17,0
Afrique du Sud	14,2
Hawaii	7.2
Nigéria	5,9
Singapour	5.5
Ouganda	5.5

Groupe 2
Japon	4.6
Danemark	3,4
Groupe 3
Angleterre et Pays de Galles	3,0
USA	2,7
Chili	2,6
Suède	2,6
Islande	2,5
Jamaïque	2,3
Porto Rico	2.1
Colombie	2,0
Yougoslavie	1,9

Dans une étude, qui a inclus 1073 patients atteints de carcinome hépatocellulaire, 658 (61,3%) ont également eu une cirrhose. Cependant, chez 30% des patients africains atteints d'un carcinome hépatocellulaire associé à l'hépatite B, la cirrhose était absente. Au Royaume-Uni, environ 30% des patients atteints de carcinome hépatocellulaire n'avaient pas de cirrhose; l'espérance de vie dans ce groupe de patients était relativement élevée.

Il existe des différences géographiques importantes dans l'incidence du cancer chez les patients atteints de cirrhose du foie. La fréquence de cette association est particulièrement élevée en Afrique du Sud et en Indonésie, où le cancer se développe chez plus de 30% des patients cirrhotiques, alors qu'en Inde, au Royaume-Uni et en Amérique du Nord, l'incidence de cirrhose et de cancer du foie est d'environ 10-20%.

Communication avec des virus

Dans les lésions hépatiques virales, le carcinome hépatocellulaire se développe dans un contexte d'hépatite chronique et de cirrhose. Presque tous les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire associé au virus présentent une cirrhose concomitante. La nécrose et l'activité mitotique accrue des hépatocytes contribuent au développement de sites de régénération qui, dans certaines conditions, entraînent la dysplasie des hépatocytes et le développement du cancer. Bien que, dans la plupart des cas, le cancer soit précédé d'une régénération ganglionnaire et d'une cirrhose, la tumeur peut également survenir sans cirrhose concomitante. Dans de tels cas, par analogie avec l'hépatite chronique des marmottes (causée par un représentant de la famille des hépadnavirus proche du virus de l'hépatite B), la nécrose et l'inflammation sont une condition nécessaire au développement du cancer.

Communication avec le virus de l'hépatite B

Selon les statistiques mondiales, la prévalence du portage du VHB est en corrélation avec l'incidence du carcinome hépatocellulaire. L'incidence la plus élevée de carcinome hépatocellulaire est observée dans les pays ayant le plus grand nombre de porteurs du VHB. Il a été montré que le risque de carcinome hépatocellulaire chez les porteurs du VHB est plus élevé que dans la population. Dans le développement du carcinome hépatocellulaire, le rôle étiologique d'autres représentants de la famille des hépadnavirus, par exemple le virus de l'hépatite, a été prouvé. L'ADN du VHB se trouve dans le tissu du carcinome hépatocellulaire.

La carcinogenèse est un processus en plusieurs étapes dans lequel le virus et le corps de l'hôte jouent un rôle. Le résultat final de ce processus est la désorganisation et la réorganisation de l'ADN des hépatocytes. Dans l'hépatite B, le virus est intégré dans l'ADN chromosomique de l'hôte, mais le mécanisme moléculaire de l'effet cancérogène du VHB reste incertain. L'intégration s'accompagne de délétions et de translocations chromosomiques, qui affectent la croissance et la différenciation des cellules (mutagenèse par insertion). Cependant, les délétions ne correspondent pas aux sites d'inclusion de l'ADN viral, et dans 15% des cas, le cancer de la séquence du génome viral dans le tissu tumoral n'est pas détecté. Il a été montré que l'incorporation de l'ADN du VHB dans le génome de l'hôte ne s'accompagne pas d'une augmentation de l'expression d'un proto-oncogène particulier ou de délétions d'une région spécifique du génome portant un anti-oncogène potentiel. La nature de l'intégration dans le génome de la cellule hôte n'est pas constante, et le génome viral chez différents patients peut s'intégrer dans différentes parties de l'ADN des cellules tumorales.

X-antigène HBV est considéré comme un transactivateur qui augmente le taux de transcription des oncogènes.

La protéine pré-S de la couche HBV peut s'accumuler en quantités toxiques suffisantes pour le développement de la tumeur. Une augmentation de la formation de VHB pré-S-protéine chez les souris transgéniques entraîne une inflammation grave du foie et une régénération, suivies par le développement de tumeurs. Une régulation désordonnée de l'expression de la protéine membranaire du VHB peut résulter de l'intégration dans l'ADN de la cellule hôte.

L'intégration de l'ADN du VHB conduit à la translocation de gènes suppresseurs de tumeur sur le chromosome 17. Ainsi, les gènes suppresseurs de tumeur, tels que p53 oncogène sur le chromosome 17, peut jouer un rôle important dans gepatokantcerogeneze dépendant du VHB. Et facteur de croissance transformant (TGF-a) fortement exprimé dans 80% des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Peut-être joue-t-il le rôle de cofacteur. Des études histochimiques ont montré que le TGF-a est localisé dans les mêmes hépatocytes, et celle de HBsAg, mais pas dans les cellules tumorales.

La plus grande valeur en tant qu'état précancéreux est l'hépatite B chronique avec un résultat dans la cirrhose. Le VHB mène au développement du cancer par l'intégration, la transactivation, les mutations des gènes de suppression tumorale et une augmentation du taux de TGF-a.

Chez les porteurs de HBsAg infectés par le HDV, le carcinome hépatocellulaire est moins fréquent, peut-être en raison de l'effet inhibiteur sur le HDV.

Communication avec le virus de l'hépatite C

Il existe une corrélation claire entre l'incidence de l'infection par le VHC et la prévalence du carcinome hépatocellulaire. Au Japon, chez la majorité des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, des anticorps anti-VHC sont détectés dans le sérum et environ la moitié des cas contiennent des informations sur les transfusions sanguines dans l'anamnèse. Une corrélation claire entre l'incidence du carcinome hépatocellulaire et le VHC est également observée en Italie, en Espagne, en Afrique du Sud et aux États-Unis. L'importance du VHC dans le développement du carcinome hépatocellulaire est faible dans les régions endémiques à l'infection par le VHB, par exemple à Hong Kong. Les résultats des études épidémiologiques ont été influencés par l'introduction de méthodes plus précises de diagnostic de l'infection par le VHC dans la pratique que celles de la première génération. Ainsi, la fréquence de l'infection par le VHC dans le carcinome hépatocellulaire en Afrique du Sud n'était pas de 46,1%, mais de 19,5%. Aux États-Unis, 43% des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HBsAg négatif) reçoivent un diagnostic d'anti-VHC en utilisant des systèmes de test de deuxième génération ou de l'ARN-VHC dans le sérum et le foie. Le VHC semble jouer un rôle étiologique plus important dans le développement du carcinome hépatocellulaire que le VHB. L'incidence du carcinome hépatocellulaire chez les patients ayant un anti-VHC est 4 fois plus élevée que celle des porteurs de l'antigène HBs. Le développement du carcinome hépatocellulaire dans l'infection par le VHC ne dépend pas du génotype du virus.

La faible incidence du carcinome hépatocellulaire due au VHC aux États-Unis par rapport au Japon est associée à l'âge des patients. Le carcinome hépatocellulaire se développe seulement 10-29 ans après l'infection. Au Japon, l'infection par le VHC est probablement survenue principalement dans la petite enfance lorsqu'on l'a injectée à l'aide de seringues non stériles. Les Américains ont été infectés principalement à l'âge adulte (toxicomanie, transfusion sanguine), et le carcinome hépatocellulaire n'a pas eu le temps de se développer au cours de leur vie.

Contrairement au VHB, le VHC est un virus contenant de l'ARN, ne possède pas d'enzyme transcriptase inverse et est incapable de s'intégrer dans le génome de la cellule hôte. Le développement du carcinome hépatocellulaire n'est pas clair; apparemment, il se produit dans le contexte de la transformation cirrhotique du foie. Cependant, dans la tumeur et le tissu hépatique environnant de ces patients, le génome du VHC peut être détecté.

Peut-être l'interaction du VHB et du VHC dans le développement du carcinome hépatocellulaire, ainsi que chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire VHC et co-infection par le VHB (HBsAg-positive) se développe plus fréquemment que chez les patients avec la présence de seulement anti-VHC.

Porteurs du VHC ainsi que les porteurs du VHB, doivent être régulièrement criblés pour HCC par ultrasons (US) et déterminer le niveau d'alpha-foetoprotéine (alpha-FP) dans le sérum sanguin.

Connexion avec l'utilisation de l'alcool

En Europe du Nord et en Amérique du Nord, le risque de développer un carcinome hépatocellulaire primaire est quatre fois plus élevé chez les patients alcooliques, en particulier les personnes âgées. Ils montrent toujours des signes de cirrhose, et l'alcool lui-même n'est pas un cancérogène hépatique.

L'alcool peut être un co-cancérigène du VHB. Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique compliquée par le carcinome hépatocellulaire, souvent identifier des marqueurs de l'induction enzymatique de l'alcool Stimulé l'hépatite B peut améliorer la conversion kokantserogenov en substances cancérigènes. L'alcool peut également stimuler la cancérogenèse en raison de l'inhibition de l'immunité. L'alcool ralentit l'alkylation de l'ADN, médiée par des agents cancérigènes.

Dans le carcinome hépatocellulaire, les patients atteints de cirrhose alcoolique ont parfois un ADN intégré de l'ADN HBV des hépatocytes dégénérés. Cependant, le carcinome hépatocellulaire peut se développer chez les personnes atteintes d'alcoolisme et en l'absence d'infection par le VHB (actuelle ou antérieure).

Mycotoxines

La plus grande valeur des mycotoxines est l' aflatoxine, produite par le champignon Aspergillus flavis. Il donne un effet cancérogène prononcé chez la truite arc-en-ciel, la souris, le cochon d'Inde et le singe. Il existe des différences interspécifiques de sensibilité à l'effet cancérogène de l'aflatoxine. L'aflatoxine et d'autres substances toxiques présentes dans les moisissures peuvent facilement pénétrer dans la nourriture, en particulier les arachides (cacahuètes) et les céréales, en particulier lorsqu'elles sont stockées dans des conditions tropicales.

Dans différentes parties de l'Afrique, une corrélation positive a été notée entre la teneur en nourriture de l'aflatoxine et l'incidence du carcinome hépatocellulaire. L'aflatoxine peut agir comme co-cancérigène dans l'hépatite virale B.

Des études au Mozambique, en Afrique du Sud et en Chine ont identifié des mutations dans le gène suppresseur de tumeur p53, qui était associé à une augmentation de la teneur en aflatoxine dans les aliments. Au Royaume-Uni, où la probabilité que l'aflatoxine pénètre dans les aliments est faible, ces mutations étaient rares chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes.

Race et genre

Preuve du rôle de la prédisposition génétique au développement du carcinome hépatocellulaire.

Globalement, le carcinome hépatocellulaire est 3 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes. Cela peut s'expliquer en partie par la fréquence plus élevée du portage du VHB chez les hommes. Il est possible d'améliorer l'expression des récepteurs aux androgènes et de supprimer les récepteurs des œstrogènes sur les cellules tumorales. La signification biologique de ce phénomène est inconnue.

Le rôle d'autres facteurs

Le carcinome hépatocellulaire complique rarement l'évolution de l'hépatite chronique auto-immune et de la cirrhose du foie.

La consommation d'aflatoxine et la fréquence du carcinome hépatocellulaire

Pays	Terrain	La consommation d'aflatoxine, ng / kg par jour	La fréquence de HCC pour 100 000 personnes par an
Kenya	Highlands	3.5	1,2
Thaïlande	Sonkla	5.0	2,0
Swaziland	La steppe (au-dessus du niveau de la mer)	5.1	2,2
Kenya	Montagnes de taille moyenne	5,9	2,5
Swaziland	Steppe (élévation moyenne au-dessus du niveau de la mer)	8,9	3.8
Kenya	Basses montagnes	10,0	4,0
Swaziland	Plateau du Lebombo	15,4	4.3
Thaïlande	Ratburi	45,6	6.0
Swaziland	La steppe (au-dessus du niveau de la mer)	43,1	9.2
Mozambique	Ville d'Inhambane	222,4	13,0

Avec la maladie de Wilson et la cirrhose biliaire primitive, le carcinome hépatocellulaire est également très rare.

Le carcinome hépatocellulaire est une cause fréquente de décès chez les patients atteints d'hémochromatose. Il se produit souvent avec une carence en alpha ₁ -antitrypsine, une glycogénose de type I et une porphyrie cutanée tardive.

Le carcinome hépatocellulaire peut être une complication d'un traitement immunosuppresseur massif chez les patients ayant un rein transplanté.

Le clonorhoz peut être compliqué par un carcinome hépatocellulaire et un carcinome cholangiocellulaire.

La relation entre la schistosomiase et le cancer du foie n'est pas établie.

En Afrique et au Japon, le carcinome hépatocellulaire est associé à une obstruction membraneuse de la veine cave inférieure.