Pathogenèse de l'hépatite A

De nombreuses questions concernant la pathogénèse de l'hépatite A ne sont pas encore définitivement résolues. Le concept pathogénique général, qui peut servir de base, admet l'existence d'un effet cytopathique direct du virus de l'hépatite A sur le parenchyme hépatique.

Introduction du virus de l'hépatite A

L'infection se produit presque toujours par voie buccale. Le virus, présent dans la salive, les aliments ou l'eau, pénètre d'abord dans l'estomac, puis dans l'intestin grêle, où il semble être introduit ou absorbé dans la circulation porte. Il est impossible de déterminer précisément ce qui arrive au virus dans l'estomac, puis dans l'intestin grêle. On peut supposer que, dans certains cas, l'action du suc gastrique est destructrice pour le virus et qu'une élimination complète de l'agent pathogène est donc possible dès le stade de l'infection. Cependant, une telle issue de l'infection, bien que théoriquement possible, reste improbable, car le virus de l'hépatite A, comme les autres entérovirus, est stable à un pH compris entre 3,0 et 9,0, ce qui garantit sa survie, sa progression dans le duodénum, puis dans l'intestin grêle. Selon les théories modernes, le virus de l'hépatite A ne persiste pas dans l'intestin grêle et, de plus, n'a pas d'effet nocif sur la muqueuse. Cette phase de la chaîne pathogénique (entérique) semble plus caractéristique de l'hépatite virale chez l'animal.

Le mécanisme de pénétration du virus de l'hépatite A de l'intestin vers le sang n'est pas précisément connu. Il est plus probable que le virus soit introduit activement par la muqueuse dans le système lymphatique, puis dans les ganglions lymphatiques régionaux. Cependant, la possibilité d'un transport passif avec la participation de « transporteurs » spécifiques facilitant la pénétration du virus à travers la membrane lipidique ne peut être exclue.

Cependant, quel que soit le mécanisme de pénétration à travers la paroi de l'intestin grêle, le virus ne persiste probablement pas dans les ganglions lymphatiques régionaux et, de plus, ne se multiplie pas, comme on le pensait jusqu'à récemment, mais apparaît plutôt rapidement dans la circulation sanguine et le parenchyme hépatique. Cette phase de la chaîne pathogénique peut être conventionnellement appelée diffusion parenchymateuse. Il existe différentes théories sur le mécanisme de pénétration du virus de l'hépatite A dans le parenchyme hépatique. L'idée répandue selon laquelle le virus de l'hépatite A affecte principalement le système réticulo-endothélial du foie peut actuellement être considérée comme erronée. Selon les concepts modernes, le virus pénètre immédiatement dans les hépatocytes, où il trouve des conditions optimales pour sa reproduction. On pense que la pénétration du virus à travers la membrane hépatocytaire peut se faire par pinocytose, mais un processus actif via un récepteur apparenté est plus probable. La présence de tels récepteurs sur la membrane hépatocytaire signifie la susceptibilité d'un individu à l'infection par le virus de l'hépatite A, tandis que leur absence, au contraire, signifie une immunité complète. Les auteurs de cet ouvrage considèrent cette orientation de la recherche scientifique comme particulièrement prometteuse.

Le virus intracellulaire commence à interagir avec les macromolécules biologiques impliquées dans les processus de détoxification. Cette interaction entraîne la libération de radicaux libres, qui initient la peroxydation lipidique des membranes cellulaires. L'intensification de la peroxydation lipidique entraîne une modification de l'organisation structurale des composants lipidiques des membranes, due à la formation de groupes hydroperoxydes. Ce phénomène provoque l'apparition de « trous » dans la barrière hydrophobe des membranes biologiques et, par conséquent, une augmentation de leur perméabilité. Le syndrome de cytolyse, lien central dans la pathogenèse de l'hépatite A, apparaît. Le mouvement des substances biologiquement actives le long du gradient de concentration devient possible. La concentration en enzymes dans les hépatocytes étant des dizaines, voire des centaines de milliers de fois supérieure à leur teneur dans l'espace extracellulaire, l'activité des enzymes cytoplasmiques, mitochondriales, lysosomales et autres augmente dans le sérum sanguin, ce qui indique indirectement une diminution de leur teneur dans les structures intracellulaires et, par conséquent, une réduction du mode bioénergétique des transformations chimiques. Tous les types de métabolisme (protéines, lipides, glucides, pigments, etc.) sont perturbés, ce qui entraîne un déficit en composés énergétiques et une diminution du potentiel bioénergétique des hépatocytes. La capacité des hépatocytes à synthétiser l'albumine, les facteurs de coagulation (prothrombine, proconvertine, proaccélérine, fibrinogène, etc.) et diverses vitamines est altérée; l'utilisation du glucose, des acides aminés pour la synthèse des protéines, des complexes protéiques complexes et des composés biologiquement actifs est altérée; les processus de transamination et de désamination des acides aminés sont ralentis; l'excrétion de la bilirubine conjuguée, l'estérification du cholestérol et la glucuronidation de nombreux composés sont difficiles à éliminer. Tout cela indique une perturbation importante de la fonction détoxifiante du foie.

L'augmentation de la perméabilité de toutes les membranes subcellulaires conduit vraisemblablement au remplacement du potassium intracellulaire par des ions sodium et calcium dans les mitochondries, ce qui augmente encore les « dégradations » du système de phosphorylation oxydative et favorise le développement d'une acidose intracellulaire puis extracellulaire - l'accumulation d'ions H.

La modification de la réaction de l'environnement dans les hépatocytes et la perturbation de l'organisation structurale des membranes subcellulaires entraînent l'activation des hydrolases acides (ARNase, leucine aminopeptidase, cathepsines O, B, C, etc.), facilitée dans une certaine mesure par une diminution de l'activité des macroglobules alpha2, un inhibiteur de la protéolyse. L'action finale des enzymes protéolytiques est l'hydrolyse des cellules hépatiques nécrotiques, avec libération possible de complexes protéiques pouvant agir comme autoantigènes et, avec le virus hépatotrope, stimuler les systèmes immunitaires T et B, activant, d'une part, les cellules tueuses sensibilisées et, d'autre part, provoquant la formation d'anticorps spécifiques capables d'attaquer le parenchyme hépatique. Il convient toutefois de noter que les mécanismes d'auto-agression de l'hépatite A ne sont pas pleinement maîtrisés, de sorte que les formes graves de ce type d'hépatite sont rares.

La phase de convalescence se caractérise par la mise en place de facteurs protecteurs et de processus réparateurs, l'élimination complète du virus et le rétablissement de l'état fonctionnel du foie. Presque tous les patients guérissent avec une restauration complète de la structure et des fonctions de l'organe dans un délai de 1,5 à 3 mois après le début de la maladie. Seuls certains patients (3 à 5 %) peuvent constater une insuffisance des facteurs protecteurs initiaux, et une activité réplicative relativement longue (de 3 à 6 à 8 mois, voire plus) du virus dans les hépatocytes, avec altération de leur structure et de leur fonction, peut être observée. Dans ces cas, la maladie évolue de manière prolongée, avec un mécanisme prolongé de modifications structurelles et fonctionnelles. Cependant, même chez ces patients, les mécanismes protecteurs finissent par l'emporter: l'activité virale est bloquée et la guérison complète s'opère. L'infection par l'hépatite A ne se transforme pas en processus chronique.

Bien entendu, les données ci-dessus n'épuisent pas la pathogenèse complexe de l'hépatite A, qui touche tous les organes et systèmes. Dès les premiers jours de l'infection, le système nerveux central est affecté, comme en témoignent l'apparition de symptômes tels que léthargie, adynamie, maux de tête, insomnie, irritabilité et autres troubles. Ces troubles du système nerveux central sont dus à l'intoxication, résultant, d'une part, de la virémie et de l'effet du virus sur le système nerveux central, et, d'autre part, de la désintégration des cellules hépatiques affectées et de la libération de toxines endogènes, ainsi que d'une altération de la fonction hépatique.

Dès les premiers jours de la maladie, le fonctionnement du tube digestif est perturbé, avec suppression des sécrétions gastriques et de la fonction pancréatique. Cela entraîne une diminution de l'appétit, pouvant aller jusqu'à l'anorexie, souvent accompagnée de nausées, de vomissements et de troubles intestinaux, généralement observés au tout début de la maladie.

En général, on peut dire que dans l'hépatite A, le processus pathologique passe par une série d'étapes successives et interdépendantes. Aux premiers stades, l'action du virus est prédominante, provoquant l'apparition d'un syndrome toxique généralisé, et aux stades suivants, des troubles métaboliques avec apparition possible d'une toxicose métabolique secondaire. Cependant, quel que soit le stade de la maladie, le foie constitue le principal foyer du processus pathologique.

Questions particulières sur la pathogénèse de l'hépatite A

L'importance de la réplication virale

Bien que certains chercheurs signalent un effet cytopathique direct du virus de l'hépatite A, aucune preuve factuelle ne vient étayer cette hypothèse. Des expériences sur des singes et des cultures cellulaires ont montré la localisation de l'antigène viral dans le cytoplasme des hépatocytes, avec une absence totale dans les noyaux. L'étude de la dynamique de reproduction du virus de l'hépatite A a montré que la production maximale d'antigène viral intracellulaire est observée entre la 3e et la 4e semaine suivant le début de l'infection, ce qui coïncide avec la dynamique de détection du virus chez les patients. Cependant, il n'est pas possible de transposer intégralement les résultats obtenus in vitro à la maladie chez l'homme. On pense que la particularité de la reproduction du virus de l'hépatite A in vitro réside dans sa durée de reproduction exceptionnellement longue en culture et son absence totale d'effet cytopathique. Si nous admettons néanmoins que le virus de l'hépatite A n'a pas d'effet cytopathique, nous devons alors admettre que les dommages aux hépatocytes dans l'hépatite A sont associés principalement à la sensibilisation des lymphocytes aux antigènes du virus causal et, éventuellement, aux protéines dénaturées des hépatocytes.

L'importance des indicateurs immunologiques

Actuellement, les mécanismes immunologiques des lésions des cellules hépatiques sont d’une grande importance dans la pathogenèse de l’hépatite virale, y compris l’hépatite A. Des études récentes ont établi que les lésions des cellules hépatiques infectées par l’hépatite A sont réalisées par des lymphocytes T cytotoxiques sensibilisés.

D’autres mécanismes supplémentaires de destruction hépatique dans l’hépatite A peuvent être la cytolyse des cellules K et les dommages causés par les complexes immuns aux hépatocytes.

D'après nos observations et compte tenu des données de la littérature, on peut considérer que l'hépatite A en phase aiguë se caractérise par une lymphopénie T et une lymphocytose T (cellules actives, thermostables et autorosiformes). Parallèlement, le rapport entre lymphocytes T auxiliaires et lymphocytes T suppresseurs diminue.

Le nombre de lymphocytes B ne change pas significativement. Les variations observées dans les indices de la réponse immunitaire dépendent fortement de la gravité de la maladie. Une diminution particulièrement significative des lymphocytes T est observée dans les formes sévères de la maladie; à l'inverse, le nombre de lymphocytes T actifs, T multirécepteurs, thermostables et autorosiformes est d'autant plus élevé que le processus pathologique hépatique est grave. Proportionnellement à la gravité de la maladie, la sensibilisation spécifique aux lipoprotéines hépatiques augmente, tout comme les indices d'activité des cellules tueuses naturelles et de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps.

Les changements observés dans la réponse immunologique reflètent l’adéquation de la réponse immunitaire chez les patients atteints d’hépatite A et visent à éliminer les hépatocytes infectés et à assurer une immunité complète et une guérison complète.

Lors du développement d'une hépatite A prolongée, on observe une diminution plus prononcée du nombre de lymphocytes T, accompagnée d'une mobilisation relativement faible des sous-populations fonctionnellement actives de lymphocytes T et d'une modification modérée du rapport lymphocytes T auxiliaires/suppresseurs vers une prédominance des premiers, ce qui conduit à une augmentation de la synthèse d'IgM et de la sensibilisation des lymphocytes T à LP4. Ce type de réponse immunologique prédétermine un cycle lent du processus infectieux. Dans ces cas, on peut supposer que les antigènes du virus de l'hépatite A présents à la surface des hépatocytes provoquent une faible activation des lymphocytes T inducteurs de la réponse immunitaire et une suppression tout aussi faible des lymphocytes T suppresseurs. Cette interaction des cellules immunocompétentes crée les conditions d'une immunogénèse spécifique lente, aboutissant (par un cycle lent) à la formation d'une immunité protectrice relativement stable.

Les changements dans les mécanismes de formation des complexes immuns sont en parfaite harmonie avec la nature de la réponse immunologique cellulaire.

Les études menées ont montré que chez tous les patients atteints d'hépatite A, au plus fort des manifestations cliniques, la concentration sanguine de complexes immuns augmente fortement, ainsi que leur activité de liaison au complément. Il est important de noter que durant cette période de la maladie, ce sont principalement des complexes de grande taille qui circulent dans le sang, composés en majorité d'immunoglobulines de classe M. Ces complexes immuns, comme on le sait, se lient facilement au complément et sont rapidement éliminés de l'organisme par les cellules du système mononucléo-phagocytaire. En cas d'évolution normale de l'hépatite A, la dynamique des CIC dans le sérum sanguin est étroitement corrélée à la nature du processus pathologique hépatique, tandis que chez les patients présentant une évolution prolongée de la maladie, un taux élevé de complexes immuns est annonciateur d'une évolution défavorable. Dans le même temps, la proportion de complexes immuns moyens et petits avec une faible activité de liaison au complément augmente fortement dans la composition du CIC, et, en outre, la proportion d'immunoglobulines G augmente dans leur composition, ce qui complique leur élimination par les cellules du système macrophage et, par conséquent, peut devenir une cause décisive de l'évolution prolongée de l'hépatite A.

Ainsi, les éléments factuels nous permettent de considérer l'hépatite A, comme l'hépatite B, comme une maladie immunopathologique. Cependant, la similitude entre ces maladies n'est qu'externe et se manifeste principalement par la nature de la réponse immunologique. Les modifications immunologiques de l'hépatite A se produisent sur les antigènes membranaires des hépatocytes avec les antigènes viraux exprimés, ce qui reflète l'effet nécrosogène du pathogène. De plus, bien que l'hépatite A provoque une sensibilisation spécifique des cellules immunocompétentes à la lipoprotéine des hépatocytes, il n'y a toujours pas de cytolyse immunitaire prononcée des hépatocytes, le virus de l'hépatite A ne s'intégrant pas au génome cellulaire. À cet égard, les réactions d'immunocytolyse ne sont pas prolongées dans le temps, mais reflètent uniquement l'adéquation de la réponse immunitaire, favorisant l'élimination rapide des hépatocytes infectés et du virus. Cette élimination est également facilitée dans une certaine mesure par des mécanismes adéquats de formation de complexes immuns, assurant la liaison rapide des antigènes viraux, principalement par les anticorps IgM, avec formation de grands complexes facilement éliminés par le système macrophagique. La combinaison de tous ces mécanismes assure un processus autolimité sans risque de développer une hépatite fulminante ou chronique.

Le rôle des changements biochimiques

Selon l'expression figurée des hépatologues, la pathogénèse de l'hépatite virale est celle des troubles métaboliques. Bien que, d'un point de vue moderne, cette définition ne soit pas totalement exacte, les troubles métaboliques jouent un rôle important dans la pathogénèse de la maladie.

Dans l'hépatite A, tous les types de métabolisme (protéines, lipides, glucides, pigments, etc.) sont perturbés. La base biochimique de ces processus est la libération d'enzymes intracellulaires et leur transfert des hépatocytes vers le sang. Les cellules sont d'abord libérées par des enzymes cytoplasmiques (ALT, AST, F-1-FA, sorbitol déshydrogénase, etc.), puis mitochondriales (glutamate déshydrogénase, urocaninase, malate déshydrogénase, etc.) et lysosomales (cathepsines D, C, leucine aminoneptidase, etc.). La perte d'enzymes par les hépatocytes, principaux catalyseurs des transformations métaboliques, entraîne des perturbations de la phosphorylation oxydative et, par conséquent, une diminution de la synthèse des donneurs d'énergie (ATP, NADP, etc.), à l'origine du trouble métabolique progressif. La synthèse d'albumine, de facteurs de coagulation sanguine et de vitamines est réduite, et le métabolisme des microéléments, des hormones, des glucides, des lipides, etc. est perturbé. Par conséquent, les troubles métaboliques liés à l'hépatite virale surviennent toujours de manière secondaire, suite à une perte massive d'enzymes hépatiques.

Schématiquement, ce qui se passe au niveau des hépatocytes peut être représenté comme une cascade interdépendante de troubles métaboliques passant par trois étapes: troubles enzymatiques, modifications fonctionnelles, nécrose et lyse des hépatocytes avec leur désintégration autolytique. Le rôle le plus important dans la désintégration autolytique des hépatocytes affectés est joué par les enzymes protéolytiques libérées par les organites subcellulaires – les lysosomes. Sous leur action, les structures protéiques se désintègrent, libérant un grand nombre d’acides aminés, qui jouent un rôle important dans l’apparition des symptômes d’intoxication.

Dans le mécanisme de développement du processus pathologique, les troubles du métabolisme pigmentaire jouent également un rôle important. Le foie est l'organe le plus important pour la transformation de la bilirubine, ce qui entraîne la perte de ses propriétés toxiques et l'élimination du pigment. Dans des conditions physiologiques, la bilirubine se forme dans le réseau réticulo-endothélial à partir de l'hémoglobine libérée lors de l'hémolyse des érythrocytes.

Dans l'hépatite virale, les troubles du métabolisme pigmentaire surviennent principalement au niveau de l'excrétion de la bilirubine liée par les hépatocytes. Parallèlement, les fonctions de capture et de conjugaison de la bilirubine libre ne sont pratiquement pas affectées aux premiers stades de la maladie. La principale cause des troubles de l'excrétion de la bilirubine doit être considérée comme une atteinte des systèmes enzymatiques et une diminution du potentiel énergétique des hépatocytes. La bilirubine liée formée lors des transformations métaboliques ne pénètre finalement pas dans les capillaires biliaires, mais directement dans le sang (paracholie). D'autres mécanismes, tels que l'obstruction mécanique due à la formation de caillots biliaires ou la compression des voies biliaires, ne sont pas significatifs dans l'hépatite A. La seule exception concerne les formes cholestatiques de la maladie, dans lesquelles des facteurs mécaniques peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse d'un ictère chronique.

Pathomorphologie de l'hépatite A

La morphologie de l'hépatite A a été étudiée à partir des données de ponctions hépatiques intravitales. Des modifications sont observées dans tous les composants tissulaires du foie: parenchyme, stroma conjonctif, réticuloendothélium et voies biliaires. L'étendue des lésions organiques peut varier, allant de modifications dystrophiques mineures et nécrotiques isolées du tissu épithélial du lobule hépatique dans les formes légères à une nécrose focale plus prononcée du parenchyme hépatique dans les formes modérées et sévères. L'hépatite A ne présente pas de nécrose étendue du parenchyme hépatique et, surtout, une nécrose hépatique massive.

En fonction de la nature des changements morphologiques, on peut distinguer les formes aiguës et prolongées de la maladie.

Dans la forme cyclique aiguë, des lésions diffuses des hépatocytes, des éléments endothéliaux et mésenchymateux sont détectées dans le foie. Une diversité de modifications microscopiques est observée en raison de la décomplexation de la structure du faisceau, de la nature différente des lésions hépatocytaires et de leur polymorphisme important: parallèlement aux modifications dystrophiques généralisées, on observe également des processus de régénération prononcés. La présence d'hépatocytes nécrotiques dispersés sur le lobule est caractéristique, ainsi que la présence de cellules hépatiques individuelles au cytoplasme acidophile homogénéisé et à noyau pycnotique (corps éosinophile). L'obésité des cellules hépatiques n'est pas notée. Seules les cellules nécrotiques perdent du glycogène.

Les modifications des éléments mésenchymateux à l'intérieur du lobule se traduisent par la prolifération de réticuloendothéliocytes étoilés (cellules de Kupffer) et leur transformation en macrophages présents dans la lumière des capillaires. Le cytoplasme de ces cellules est basophile et contient des pigments biliaires et de la lipofuscine. De petits amas lymphohistiocytaires sont observés à la place des hépatocytes nécrotiques, disséminés dans le lobule. Les capillaires centraux des lobules sont dilatés. Le stroma est sans modifications visibles. Dans la voie porte, on observe une prolifération d'éléments lymphohistiocytaires avec un mélange de plasmocytes, d'éosinophiles et de neutrophiles.

Les modifications morphologiques hépatiques sont cycliques. À la fin de la première ou au début de la deuxième semaine de la maladie, un infiltrat abondant et lâche apparaît déjà dans les voies portes et autour des veines hépatiques, sur fond d'œdème des structures conjonctives. Au plus fort de la maladie (deuxième ou troisième semaine), l'intensité des processus altéro-dégénératifs s'intensifie jusqu'à l'apparition d'une nécrose focale, accompagnée d'une augmentation simultanée de la réaction proliférative.

À cette période, la structure du parenchyme hépatique est considérablement perturbée en raison d'une décomplexation et de modifications dystrophiques prononcées des cellules hépatiques. Dans les cas plus graves, des champs de cellules « éclairées » (ballons) prédominent et de nombreuses cellules momifiées (corps de Kounsilman) sont détectées. De petites nécroses focales, voire focales, peuvent être observées, disséminées dans tout le lobule.

Dans l'hépatite A, contrairement à l'hépatite B, les modifications inflammatoires dystrophiques et prolifératives sont localisées à la périphérie des lobules, s'étendant vers le centre, dans le parenchyme, sous forme d'un fin réseau et de traînées. Dans les zones périphériques des lobules, l'apparition de cellules multinucléées ayant tendance à former des structures symplastiques est possible: une augmentation du nombre de plasmocytes est caractéristique.

Des thrombus biliaires peuvent apparaître dans les capillaires biliaires, des traces de grossissement et de collagénisation du cadre réticulaire sont possibles, mais de petites nécroses avec régénération de cellules multinucléées et prolifération de faux canaux biliaires peuvent encore subsister le long de la périphérie des lobules, qui doivent être considérées comme des manifestations de régénération du parenchyme hépatique.

Au cours de la 4e semaine, les modifications nécrotiques-dystrophiques du parenchyme disparaissent, l'infiltration mésenchymateuse diminue significativement. Les « clairances » cytoplasmiques (dystrophie en ballon) disparaissent complètement.

Dans les anciens foyers de nécrose, des zones de raréfaction sont visibles – des « défauts » du parenchyme. Les phénomènes de régénération et de restauration prédominent.

Selon la plupart des morphologistes, à la fin de la 5e ou 6e semaine de la maladie, tous les phénomènes inflammatoires disparaissent et, dans la grande majorité des cas, à la fin du 2e ou 3e mois, le processus pathologique hépatique associé à l'hépatite A est complètement terminé. La structure et la fonction hépatique sont restaurées.

Le degré des modifications destructrices du parenchyme hépatique correspond à la gravité des manifestations cliniques de la maladie.

Les modifications extrahépatiques de l'hépatite A comprennent une hypertrophie des ganglions lymphatiques portes et de la rate, accompagnée d'une hyperplasie réticulaire du stroma et d'une myélose de la pulpe splénique. Des modifications réactionnelles du système réticulo-endothélial du pancréas, des reins et d'autres organes sont également possibles. Des modifications du système nerveux central ont également été décrites.

Chez les patients atteints de formes légères d'hépatite A décédés de causes accidentelles, des troubles circulatoires, des modifications des cellules endothéliales, une méningite séreuse et séreuse-productrice et des modifications dégénératives des cellules nerveuses ont été détectés dans le système nerveux central.

Selon les pathologistes, des lésions du système nerveux central surviennent dans toutes les hépatites virales. Dans ce cas, l'effet principal du virus sur le système nerveux central se manifeste par des lésions de l'endothélium des vaisseaux sanguins (veinules). Des modifications pathologiques de gravité variable apparaissent dans les cellules nerveuses, pouvant aller jusqu'à la nécrobiose de cellules individuelles.

On pense que les changements dans le système nerveux central dans l’hépatite virale sont similaires au syndrome hépato-cérébral dans la dégénérescence hépatolenticulaire.