Pathogenèse de l'hépatite A

De nombreuses questions sur la pathogenèse de l'hépatite A n'ont pas été complètement résolues à ce jour. Dans le concept pathogénique général, qui peut être pris comme base, l'existence d'un effet cytopathique direct du virus de l'hépatite A directement sur le parenchyme hépatique est autorisée.

L'introduction du virus de l'hépatite A

L'infection se produit presque toujours par la bouche. Le virus avec la salive, les masses alimentaires ou l'eau pénètre d'abord dans l'estomac, puis dans l'intestin grêle, où, apparemment, il est injecté, il est absorbé dans la circulation sanguine portale. Répondez à la question de savoir ce qui arrive au virus dans l'estomac, puis dans l'intestin grêle, ce n'est pas possible. On peut supposer que, dans certains cas, l'action du suc gastrique est préjudiciable au virus et, par conséquent, l'assainissement complet du pathogène est déjà au niveau de l'infection. Cependant, un tel résultat de l'infection théoriquement possible, mais il est encore peu probable que l'hépatite A virus comme d'autres entérovirus, stable dans la gamme de pH 3,0-9,0, qui garantit la survie de l'avancement du duodénum, puis une mince département de l'intestin. Selon les idées modernes, le virus de l'hépatite A dans l'intestin grêle ne s'attarde pas et, de plus, n'a pas d'effet néfaste sur la muqueuse. Cette phase de la chaîne pathogénétique (entérale), apparemment; plus caractéristique de l'hépatite virale des animaux.

Le mécanisme de pénétration du virus de l'hépatite A de l'intestin dans le sang n'est pas exactement connu. Plus probablement l'introduction active du virus par la muqueuse dans le système lymphatique, puis aux ganglions lymphatiques régionaux, mais n'exclut pas la possibilité de transport passif avec « vecteur » spécial pour faciliter la pénétration du virus à travers la membrane lipidique.

Cependant, quel que soit le mécanisme de pénétration à travers la paroi intestinale du virus, le plus probable, il ne d'ailleurs, ne reproduit pas reste pas dans les ganglions lymphatiques régionaux et, comme prévu jusqu'à récemment, mais il se révèle assez rapidement dans la circulation générale et parenchyme hépatique. Cette phase de la chaîne pathogénique peut être appelée diffusion parenchymateuse. Il existe diverses idées sur le mécanisme de pénétration du virus de l'hépatite A dans le parenchyme hépatique. L'opinion largement répandue sur les dommages primaires au virus de l'hépatite A du système hépatique réticulo-endothélial peut maintenant être considérée comme erronée. Selon les idées modernes, le virus pénètre immédiatement dans les hépatocytes, où il trouve des conditions optimales pour la reproduction. L'opinion est exprimée que la pénétration du virus à travers la membrane hépatocytaire peut être réalisée par pinocytose, mais le processus actif à travers le récepteur associé est plus probable. La présence de tels récepteurs sur la membrane hépatocytaire signifiera la susceptibilité d'un individu particulier à l'infection par l'hépatite A, alors que leur absence, au contraire, est une immunité complète. Cette direction dans la recherche scientifique aux auteurs de ce livre semble particulièrement prometteuse.

Virus situé commence l'intérieur des cellules à interagir avec les macromolécules biologiques impliqués dans les processus de désintoxication. La conséquence de cette interaction est la libération de radicaux libres, l'initiateur traite la peroxydation lipidique de la membrane cellulaire. Amplification de la peroxydation lipidique conduit à un changement dans l'organisation structurelle des composants lipidiques des membranes due à la formation de groupes hydroperoxydes, ce qui provoque l'apparition de « trous » dans la barrière hydrophobe des membranes biologiques et, par conséquent. Augmenter leur perméabilité. Il y a un élément central dans la pathogenèse de l'hépatite A - syndrome de cytolyse. Il devient possible de déplacer les substances biologiquement actives le long du gradient de concentration. Etant donné que la concentration des enzymes dans les hépatocytes des dizaines et même des centaines de milliers de fois plus grande que leur contenu dans l'espace extracellulaire, le sérum sanguin augmente l'activité de l'enzyme avec cytoplasmique, mitochondrial, lysosomale, et une autre localisation, ce qui indique indirectement la réduction de leur teneur dans les structures intracellulaires et, par conséquent, sur un régime bioénergétique abaissé des transformations chimiques. Brisé toutes sortes d'échange (protéines, lipides, glucides, pigmengny et al.), Résultant en un déficit de composés riches en énergie et le potentiel bioénergétique tombe hépatocytes. Il porte atteinte à la capacité de synthétiser l'albumine hépatocytes, les facteurs de coagulation (prothrombine, proconvertin, proaktselerin, fibrinogène, etc.), diverses vitamines; la détérioration de l'utilisation du glucose, des acides aminés pour la synthèse des protéines, des complexes de protéines complexes de composés biologiquement actifs; retard transamination et désamination des acides aminés; il existe des difficultés dans l'excrétion de la bilirubine conjuguée, l'estérification du cholestérol et de la glucuronidation de nombreux composés. Tout cela indique une violation brutale de la fonction de détoxication du foie.

La perméabilité accrue des membranes intracellulaires, conduisant probablement à potassium intracellulaire remplacer les ions sodium et calcium dans les mitochondries, ce qui améliore encore la dans le système « échec » et la phosphorylation oxydative favorise l'acidose intracellulaire et extracellulaire, et ensuite - l'accumulation d'ions H.

Le gepatopitah modifié de réaction des milieux et de la perturbation de l'organisation structurelle des membranes intracellulaires conduisent à l'activation des hydrolases acides (ARN-ase, la leucine aminopeptidase, la cathepsine G, B, C et ainsi de suite.), Ce qui contribue dans une certaine mesure et un inhibiteur de l'activité tombent a2-makroglobul protéolyse. L'hydrolyse enzymatique protéolytique finale devient cellules hépatiques nécrotiques avec une libération éventuelle de complexes protéiques qui peuvent agir comme un auto-antigènes et, en même temps que le virus hépatotrope, de stimuler la population de lymphocytes T et B, l'activation d'une part, les cellules sensibilisées - tueurs, autre - provoquant la formation d'anticorps spécifiques capables d'attaquer le parenchyme hépatique, devrait cependant être dit que les mécanismes de auto-agression avec une hépatite ne se réalise pas complètement, mais cha Les formes lourdes avec cette forme d'hépatite sont rares.

La phase de reconvalescence est caractérisée par la mise en place de facteurs de protection et de processus réparateurs, l'élimination complète du virus et la restauration de l'état fonctionnel du foie. Pratiquement tous les patients guérissent avec une restauration complète de la structure et des fonctions de l'organe dans la période allant de 1,5 à 3 mois après le début de la maladie. Seulement chez certains patients (3-5%) les facteurs de protection initiaux peuvent être insuffisants, et l'activité réplicative du virus dans les hépatocytes avec une violation de leur structure et de leur fonction peut être observée relativement longtemps (de 3 à 6-8 mois et plus). Dans de tels cas, une évolution prolongée de la maladie avec un mécanisme prolongé de changements structurels et fonctionnels est formée. Cependant, chez ces patients, à la fin, les mécanismes de défense gagnent - l'activité virale est bloquée et une récupération complète survient. Formation d'un processus chronique dans le résultat de l'infection de l'hépatite A ne se produit pas.

Les données fournies, bien sûr, n'épuisent pas la pathogenèse complexe de l'hépatite A, dans laquelle tous les organes et systèmes souffrent. Dès les premiers jours de l'infection affecté le système nerveux central, comme en témoigne l'apparition de symptômes tels que la fatigue, la faiblesse, des maux de tête, l'insomnie, l'irritabilité et d'autres troubles. La raison de l'apparition de l'intoxication du système nerveux central se produit, d'une part, à la suite des actions de virémie et le virus sur le système nerveux central, de l'autre - en raison de la désintégration des cellules du foie infectées et la libération de toxines endogènes, ainsi que des troubles de la capacité fonctionnelle du foie.

Dès les premiers jours de la maladie, la fonction du tractus gastro-intestinal est perturbée, alors qu'il existe une inhibition de la sécrétion gastrique et de la fonction pancréatique. Le résultat est une diminution de l'appétit, allant jusqu'à l'anorexie, souvent des nausées, des vomissements, un dérangement des selles, qui sont habituellement observés au tout début de la maladie.

Collectivement, nous pouvons dire que pour l'hépatite A processus pathologique passe par une série de phases interdépendantes successives, avec les premières étapes d'un effet d'attaque du virus, ce qui provoque l'apparition du syndrome toxique général, et dans les suivantes - troubles métaboliques avec l'émergence éventuelle d'une toxicité métabolique dit secondaire. Cependant, quel que soit le stade de la maladie, le foie est l'arène principale du processus pathologique.

Questions particulières sur la pathogenèse de l'hépatite A

La valeur de la réplication virale

Bien que certains chercheurs rapportent un effet cytopathique direct du virus de l'hépatite A, les preuves réelles à l'appui de cette position ne sont pas données dans les travaux. Dans des expériences sur des singes et des cultures de cellules montre la localisation de l'antigène viral dans le cytoplasme des hépatocytes en l'absence de son dans les noyaux. Dans l'étude de la dynamique de réplication du virus de l'hépatite B A a révélé que la production maximale de l'antigène viral intracellulaire est célébrée la semaine 3-4th depuis le début de l'infection, qui coïncide avec la dynamique de détection du virus chez les patients. Cependant, il n'est pas possible de transférer complètement les résultats obtenus in vitro à la maladie chez l'homme. On croit que l'originalité de la reproduction du virus de l'hépatite A in vitro est qu'il est extrêmement long reproduit dans la culture et il est complètement absent effet cytopathogène. Toutefois, si nous supposons que l'hépatite A virus n'a pas d'effet cytopathogène, il est nécessaire de reconnaître que la défaite des hépatocytes dans l'hépatite A est principalement due à la sensibilisation des lymphocytes aux antigènes du virus, l'agent causal et peut-être dénaturé hépatocytes protéines.

Importance des paramètres immunologiques

Actuellement, dans la pathogenèse de l'hépatite virale, y compris l'hépatite A, une grande importance est attachée aux mécanismes immunologiques de l'altération des cellules hépatiques. Dans des études récentes, il a été établi que la lésion des cellules hépatiques infectées dans l'hépatite A est réalisée par des lymphocytes T cytotoxiques sensibilisés.

D'autres mécanismes supplémentaires d'hépatodéficience dans l'hépatite A peuvent être la cytolyse des cellules K et la lésion immunocomplexe des hépatocytes.

Selon nos observations et en tenant compte des données de la littérature, nous pouvons supposer que pour l'hépatite A, la période aiguë de la maladie est caractérisée par lymphopénie T, lymphocytose T - cellules actives, thermostables et autoréformables. Dans ce cas, le rapport des lymphocytes T avec l'activité auxiliaire et des lymphocytes T avec l'activité suppressive diminue.

Le contenu des cellules B ne change pas de manière significative. Ces changements dans les taux de réponse immunologique dépendent de manière significative de la gravité de la maladie. Une diminution particulièrement significative dans des cellules T observée dans les formes sévères de la maladie, et, à l'inverse, la teneur en actif T-T-mnogorepeptornyh, les cellules thermostables et autorozetkoobrazuyuschih est plus grande, plus le processus pathologique dans le foie. Proportionnelle à l'augmentation de la sévérité de la maladie, la sensibilisation spécifique à la lipoprotéine hépatique augmente, et l'activité des tueurs naturels et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps augmentent.

Les changements notés dans la réponse immunologique reflètent l'adéquation de la réponse immunitaire chez les patients atteints d'hépatite A, visant à éliminer les hépatocytes infectés et à fournir une immunité complète et une récupération complète.

Avec le développement de l'hépatite prolongée A indique une plus grande réduction du nombre de lymphocytes T dans une mobilisation relativement faible fonctionnellement actifs des sous-ensembles de cellules T et le ratio modéré de cisaillement auxiliaires et suppresseurs des lymphocytes T dans la prédominance de la première, ce qui conduit finalement à une synthèse accrue de la production d'IgM, et augmenter également la sensibilisation des cellules T à LP4. Ce type de réponse immunologique détermine le cycle retardé du processus infectieux. Dans ces cas, on peut supposer que l'hépatite A antigènes du virus situés sur la surface des hépatocytes, ce qui provoque une faible activation des inducteurs de la réponse immunitaire des lymphocytes T et comme une faible inhibition des lymphocytes T suppresseurs. Cette interaction de cellules immunocompétentes crée des conditions pour une immunogénèse spécifique retardée, se terminant (par un cycle retardé) par la formation d'une immunité protectrice suffisamment résistante.

En pleine conformité avec la nature de la réponse immunologique cellulaire, il y a des changements dans les mécanismes de la formation d'immunocomplexes.

Des études ont montré que chez tous les patients atteints d'hépatite A à la hauteur des manifestations cliniques de la concentration dans le sang des complexes immuns augmente considérablement et augmente leur activité komplementsvyazyvayushaya. Il est important de noter que, dans cette période de la maladie dans le sang circuler complexes principalement de grande taille, dont la composition est dominée par l'immunoglobuline M. De tels complexes immuns sont connus pour se lier compléter facilement, rapidement dégagé des cellules du corps du système de phagocytes mononucléaires. Lorsque l'hépatite fluidité Une dynamique de la CCE sérique strictement en corrélation avec la nature du processus pathologique dans le foie, alors que chez les patients ayant une maladie prolongée des niveaux élevés de complexes immuns est le précurseur de l'issue défavorable. En même temps, dans le cadre de la CCE augmente considérablement la proportion des petites et moyennes complexes immuns, a une faible activité de fixation du complément, et, en plus, ils comprennent l'augmentation de la proportion de l'immunoglobuline G, ce qui les rend difficiles à l'élimination des cellules du système macrophagique et, par conséquent, pourrait être la raison décisive pour le cours prolongé de l'hépatite A.

Ainsi, les matériaux réels suggèrent l'hépatite A, ainsi que les maladies contre l'hépatite B. Cependant, la similitude de ces maladies et seulement un externe vu principalement sur la nature de la réponse immunologique. Changements immunologiques se produisent dans l'hépatite A antigènes sur la membrane exprimée hépatocytes avec des antigènes viraux, ce qui reflète l'agent pathogène nekrozogenny effet. En outre, bien que l'hépatite A et la sensibilisation se pose des cellules immunitaires spécifiques à hépatocytes de lipoprotéines, mais expriment encore cytolyse immunitaire hépatocytes se produit parce que l'hépatite A est pas intégré dans le génome cellulaire. À cet égard, la réaction de la cytolyse immunitaire ne se prolonge pas dans le temps, et représentent tout seule valeur de la réponse immunitaire, ce qui contribue à l'élimination rapide des hépatocytes infectés et l'élimination du virus, qui dans une certaine mesure également favorisée par des mécanismes adéquats immunokompleksoobrazovaniya assurer une liaison rapide des antigènes principalement d'anticorps IgM classe, avec la formation de grands complexes, facilement éliminés système macrophagique la combinaison de tous ces mécanismes offre samolimitiruyushiys processus sans risque d'hépatite fulminante ou chronique.

Le rôle des changements biochimiques

Selon l'expression figurative des hépatologues, la pathogenèse de l'hépatite virale est la pathogenèse des troubles métaboliques. Bien que d'un point de vue moderne, une telle définition ne puisse pas être considérée comme correcte, les troubles métaboliques jouent un rôle important dans la pathogenèse de la maladie.

Dans l'hépatite A échange cassé toutes les espèces (protéines, lipides, glucides, pigments et autres.). La base biochimique de ces procédés sont la libération d'enzymes intracellulaires et la transition entre les hépatocytes dans le sang des cellules Initialement laissent enzymes localisation cytoplasmique (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Suivi par mitochondrial (glutamate, urokaninaza, la malate déshydrogénase, etc.). Et la localisation lysosomale (cathepsines D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Perte enzymes sont hépatocytes catalyseurs majeurs pour les transformations métaboliques conduit à fosforilioovaniya oxydatif avec facultés affaiblies, et par conséquent de réduire la synthèse des donneurs d'énergie (ATP, NADH, etc.) qui sous-tend les troubles du métabolisme prohressiruyushego. Synthèse réduite de l'albumine, les facteurs de coagulation, des vitamines, des oligo-éléments perturbés change, les hormones, les glucides, les graisses, et d'autres. Par conséquent, les troubles du métabolisme à nouveau l'hépatite virale se produisent toujours, après la perte massive des enzymes hépatiques cellules.

Schématiquement, ce qui se passe au niveau des hépatocytes peut être représenté en cascade conditionné mutuellement des troubles métaboliques qui subissent trois étapes: perturbations enzymatiques, des changements fonctionnels, la nécrose et la lyse des hépatocytes avec leur décomposition autolytique. Le rôle le plus important dans la désintégration autolytique des hépatocytes affectés est joué par les enzymes protéolytiques libérées par les organites subcellulaires - les lysosomes. Sous leur action, les structures protéiques se décomposent avec la libération d'un grand nombre d'acides aminés qui jouent un rôle important dans l'apparition des symptômes d'intoxication.

Dans le mécanisme du développement du processus pathologique, un rôle important est joué par les violations dans le métabolisme des pigments. Il est connu que le foie est l'organe le plus important qui transforme la bilirubine, à la suite de quoi le pigment perd ses propriétés toxiques et est éliminé du corps. Dans les conditions physiologiques, la bilirubine est formée dans le réseau réticulo-endothélial à partir de l'hémoglobine libérée pendant l'hémolyse des érythrocytes.

Dans l'hépatite virale, les troubles de la pigmentation se produisent principalement au niveau de l'excrétion hépatocytaire de la bilirubine liée. Dans le même temps, les fonctions de capture et de conjugaison de la bilirubine libre dans les premiers stades de la maladie ne souffrent pratiquement pas. La principale raison de la violation de l'excrétion de la bilirubine doit être considérée comme une défaite des systèmes enzymatiques et une diminution du potentiel énergétique des hépatocytes. La bilirubine liée formée au cours des transformations métaboliques ne pénètre finalement pas dans le capillaire biliaire, mais directement dans le sang (parachiolia). D'autres mécanismes, tels qu'une obstruction mécanique due à la formation de thrombus biliaires ou à la compression des voies biliaires, avec l'hépatite A ne sont pas significatifs. La seule exception concerne les formes cholestatiques de la maladie, dans lesquelles les facteurs mécaniques peuvent acquérir une signification dans la pathogenèse de l'ictère de longue durée.

Pathomorphologie de l'hépatite A

La morphologie de l'hépatite A a été étudiée sur la base des données de biopsies hépatiques par ponction intravitale. Des changements sont notés dans tous les tissus du foie - parenchyme, stroma du tissu conjonctif, réticuloendothélium, voies biliaires. Le degré de lésion des organes peut varier de modifications mineures dystrophiques et nécrotiques uniques dans le tissu épithélial du lobe du foie dans des formes bénignes à une nécrose focale plus prononcée du parenchyme hépatique dans des formes modérées à sévères. La nécrose généralisée du parenchyme hépatique et, de plus, la nécrose hépatique massive de l'hépatite A ne se produisent pas.

Par la nature des changements morphologiques, on peut distinguer entre les formes aiguës et prolongées de la maladie.

Dans la forme cyclique aiguë du foie, des lésions diffuses des hépatocytes, des éléments endothéliaux et mésenchymateux sont détectés. La diversité des changements microscopiques Célébrée structure du faisceau diskompleksatsii due et la nature différente de la défaite des hépatocytes et leur polymorphisme considérable: il y a une régénération prononcée a balayé avec des changements dégénératifs communs. Caractérisé par les hépatocytes nécrotiques des lobes épars et la présence de certaines cellules du foie homogénéisé avec un cytoplasme acidophile avec noyau pycnotique (corps éosinophiles). L'obésité des cellules hépatiques n'est pas notée. Ne perdez que du glycogène seulement des cellules nécrotiques.

Les changements dans les éléments mésenchymateux à l'intérieur du lobule sont exprimés dans la prolifération de réticulo-endothéliocytes stellaires (cellules de Kupffer), les transformant en macrophages trouvés dans la lumière des capillaires. Le cytoplasme de ces cellules est basophile, contient des pigments biliaires et de la lipofuscine. De petites accumulations lymphohistiocytaires sont notées sur le site des hépatocytes nécrotiques dispersés le long du lobule. Les capillaires au centre des lobules sont agrandis. Stroma sans changements visibles. Dans la prolifération des voies portales des éléments lymphogistocytaires avec un mélange de cellules plasmatiques, des éosinophiles et des neutrophiles sont notés.

Les changements morphologiques dans le foie sont cycliques. À la fin de la 1ère - début de la 2ème semaine de la maladie dans les voies portail et les veines hépatiques autour vegvei dans le contexte de gonflement des structures du tissu conjonctif lâche déjà infiltration abondante. Au plus fort de la maladie (2-3 semaines de la maladie), l'intensité des processus altératifs-dégénératifs augmente jusqu'à l'apparition d'une nécrose focale avec une augmentation simultanée de la réaction proliférative.

La structure du parenchyme hépatique à cette période est perturbée au maximum en raison de la décomplexation et des changements dystrophiques prononcés dans les cellules hépatiques. Dans les cas plus graves, les champs de cellules «éclairées» prédominent et de nombreuses cellules momifiées sont retrouvées (corps de Kaunsilmen). Une petite nécrose focale ou même focale dispersée à travers le lobule peut être détectée,

Dans l'hépatite A, contrairement à l'hépatite B, les changements inflammatoires-dystrophiques et prolifératifs sont localisés autour de la périphérie des lobes, s'étendant vers le centre, à l'intérieur du parenchyme, sous la forme d'un maillage fin et de traces. Dans les zones périphériques des lobules, des cellules multinucléées ayant tendance à former des structures de type symplastique sont possibles: augmentation typique du nombre de plasmocytes

Les capillaires biliaires peuvent apparaître thrombus biliaires, des traces possibles d'un cadre réticulaire rugueux et collagenization, mais toujours à la périphérie des lobules peuvent être sauvés avec une petite nécrose des multi-cœurs régénérer les cellules et la prolifération des voies biliaires fausses qui doivent être considérés comme une manifestation de la régénération du parenchyme hépatique.

Au cours de la 4ème semaine, les changements nécrotico-dystrophiques dans le parenchyme disparaissent, l'infiltration mésenchymateuse est significativement réduite. "Illumination" du cytoplasme disparaît complètement (dystrophie du ballonnet).

Dans les anciens foyers de nécrose, il existe des zones de raréfaction - les «défauts» du parenchyme. Les phénomènes de régénération et de restauration prédominent.

Selon la plupart des morphologistes, tous les phénomènes inflammatoires disparaissent à la fin de la 5ème et 6ème semaine de la maladie et à la fin du 2-3ème mois, le processus pathologique dans le foie avec l'hépatite A est complètement achevé. Il y a une restauration de la structure et de la fonction du foie.

Le degré de modifications destructrices du parenchyme hépatique correspond à la sévérité des manifestations cliniques de la maladie.

Des changements extra-hépatiques dans l'hépatite A, une augmentation des ganglions lymphatiques portaux et de la rate avec une hyperplasie réticulaire du stroma et une myélose de la pulpe de la rate est notée. Il y a aussi des changements réactifs du système réticulo-endothélial du pancréas, des reins et d'autres organes. Les changements sont décrits du côté du système nerveux central.

Les patients avec des formes plus douces de l'hépatite A, qui sont morts de causes accidentelles ont été trouvées dans le système nerveux central des troubles circulatoires, des changements dans les cellules endothéliales, la méningite séreuse et séro-productive, les changements dégénératifs dans les cellules nerveuses.

Selon les pathologistes, la lésion du SNC survient avec toutes les hépatites virales. Dans ce cas, l'effet primaire du virus sur le système nerveux central s'exprime principalement par l'endothélium vasculaire (veinules). Dans les cellules nerveuses apparaissent des changements pathologiques de sévérité variable, allant jusqu'à la nécrobiose des cellules individuelles.

L'opinion est exprimée que les changements du côté du système nerveux central dans l'hépatite virale sont analogues au syndrome hépatocérébral dans la dégénérescence hépatolenticulaire.