Pathogenèse de la tuberculose

Le développement de l'inflammation tuberculeuse dépend de la réactivité du corps et de l'état de ses forces protectrices, de la virulence des mycobactéries tuberculeuses et de la durée de leur persistance dans les poumons. L'action de divers facteurs du processus infectieux peut expliquer une grande variété de réponses tissulaires et cellulaires du service respiratoire, où des changements spécifiques sont combinés avec des changements non spécifiques qui affectent d'une manière ou d'une autre la manifestation et le résultat du processus principal.

Chaque étape est un réarrangement structural complexe de divers systèmes de l'organisme et des organes de la respiration, est accompagné par de profonds changements dans les processus métaboliques, l'intensité des réactions métaboliques du département respiratoire, réfléchi sur l'état morphofonctionnelle ses éléments cellulaires et non cellulaires. Il est important d'étudier les premiers mécanismes de développement de l'inflammation tuberculeuse établis au cours des dernières années.

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Les violations de la microcirculation et l'état de la barrière air-sang

Déjà un jour après l'injection intraveineuse de Mycobacterium tuberculosis dans les poumons de souris il y a des changements caractéristiques dans le système microvasculaire: profils d'extension peuvent être observés erythrocytes de sladzhirovanie réseau capillaire vasculaires localisation pariétale leucocytes polynucléaires. Analyse au microscope électronique de la paroi endothéliale des capillaires pulmonaires activation observée surface des cellules lyuminarnoy, les symptômes de l'oedème intracellulaire des vésicules micropinocytic et la désorganisation de leur fusion dans les grandes vacuoles. Les sites du cytoplasme œdémateux et éclairé des endothéliocytes par endroits forment un gonflement sabotiforme qui diffère en quantité et en taille dans différentes microvaisseaux. Dans certains cas, on observe une exfoliation locale de leurs processus cytoplasmiques de la couche basale sous-jacente, un relâchement et un épaississement de ces derniers.

Quelle que soit la voie d'administration de la tuberculose Mycobacterium dans toutes les expériences de modèle dans les 3-5 premiers jours observés augmentation de la perméabilité de la barrière sang, comme en témoigne l'accumulation de liquide dans le interstitiel, le développement de l'œdème intracellulaire non seulement endothéliale, mais aussi alveolocytes de type 1 (A1). Les changements affectent leurs processus cytoplasmiques dans lesquels il y a des parties du cytoplasme éclairé, oedémateux capable de bombement l'espace intra-alvéolaire.

Dans le domaine de Mycobacterium tuberculosis et la généralisation de la formation de foyers pneumonique d'agrégats primaires mononucléaire granulomateuse et polynucléaires A1 déterminée avec beaucoup épaissie, détruit parfois des processus cytoplasmiques, une des parties nues de la membrane basale. Dans de nombreux types alveolocytes 2 (A2), gonflement du microvillosités apicales. Expansion inégale des profils mitochondriaux et du réseau cytoplasmique. Hyperhydratation des sites épithéliales alvéolaires accompagnée de la libération du fluide, des protéines plasmatiques et des éléments cellulaires dans le inflammatoire espace vnutrial-veolyarnoe.

Des études modernes de la microcirculation ont permis d'établir le rôle prépondérant du système vasculaire dans le développement des phases initiales de l'inflammation. Stimulé par des cytokines, l'endothélium sécrète des substances biologiquement actives - des molécules adhésives (sélectines intégrines). Divers médiateurs (métabolites de l'acide arachidonique) et facteurs de croissance, radicaux oxygène, oxyde nitrique, etc., fournissant une interaction entre l'endothélium et les leucocytes polymorphonucléaires, et entre d'autres éléments cellulaires de l'inflammation. Il a été établi que la L-sélectine intervient dans l'effet dit "neutrophile roulant". Est le stade initial de l'adhésion de ces cellules à l'endothélium. Une autre espèce de sélectine est la P-sélectine - après exposition aux cellules endothéliales, les métabolites de l'histamine ou de l'oxygène sont transloqués à leur surface, facilitant l'adhérence des neutrophiles. La sélectine E est également détectée à la surface des cellules endothéliales activées par les cytokines; il est impliqué dans le processus d'interaction endothéliale des veinules post-capillaires avec les lymphocytes T.

Cytokines. Mono- et polynucléaires alloués provoquent la restructuration du cytosquelette des cellules endotheliales, ce qui entraîne leur réduction et augmentent la perméabilité capillaire. À son tour, le passage-polymorphe noyadernyh leucocytes à travers la paroi du vaisseau sanguin, il peut être accompagnée par des dommages et augmentation de la perméabilité aux protéines de fluides et des plasmas et des changements dans la composition ou l'activité des molécules d'adhésion des résultats de la migration accrue des monocytes et des lymphocytes, en fournissant le développement ultérieur de la réponse inflammatoire. Emergeant dans les organes respiratoires en réponse à l'introduction de mycobacterium tuberculosis, il affecte toutes les structures du service respiratoire.

Pendant la formation et la maturation des granules de tubercules, c.-à-d. à la deuxième étape du développement d'un processus spécifique, les perturbations dans la structure des cloisons inter-alvéolaires se développent. L'œdème, la prolifération cellulaire et la fibrillogenèse dans l'interstitium altèrent de manière significative l'état morphofonctionnel de l'épithélium respiratoire, en particulier près des foyers de la réaction inflammatoire. Les violations des conditions du microenvironnement et des fonctions vitales des alvéolocytes affectent négativement l'état fonctionnel de la barrière aéromagnétique et l'échange gazeux des poumons.

Avec les changements déjà notés dans les cloisons inter-alvéolaires dans la zone de l'œdème, l'attention est attirée sur les changements destructifs prononcés dans l'épithélium alvéolaire, qui peut être tracé sur une étendue considérable. Ils affectent les deux types d'alvéolocytes et ont une directionnalité - gonflement des organites intracellulaires, ce qui conduit à une perturbation de la fonction, puis à la mort cellulaire. Fragments d'alvéolocytes détruits. Y compris A2, peut être détecté dans le contenu intra-alvéolaire. Il existe également des éléments macrophages, des leucocytes polymorphonucléaires, ainsi qu'un nombre important d'érythrocytes et d'éosinophiles, reflétant la perméabilité élevée du réseau capillaire. Parmi les cellules détruites déterminent les filaments de fibrine et leurs conglomérats.

Dans les alvéoles qui retiennent l'air, il est également possible d'observer des signes de gonflement des tissus et des structures cellulaires des cloisons inter-alvéolaires. En outre, sur la surface de l'épithélium alvéolaire se puzyreobrazovaniya processus reflétant les premières étapes de la barrière hémato de dégradation et « inondation » des alvéoles pulmonaires. Au stade final de l'inflammation tuberculeuse observé une augmentation progressive des changements dégénératifs et destructrices dans les composants structuraux des parties terminales du poumon, en particulier dans les zones de parenchyme pulmonaire en bordure des foyers nécrotiques caséeux ou foyers de pneumonie tuberculeuse. Les perturbations du canal microcirculatoire sont très répandues.

Transcapillaire transition des protéines du plasma sanguin contribue à l'entrée dans l'interstitium des complexes immuns circulant la lumière (CIC), qui facilitent le développement des réactions immunologiques et immunopathologiques secondaires à la fois. Le rôle de ce dernier dans la pathogenèse de la tuberculose est prouvé, et il est dû au dépôt intrapulmonaire de la CEC. Un défaut dans le système des phagocytes, un déséquilibre dans la production de cytokines. La régulation des interactions intercellulaires.

La superficie de l'air pulmonaire parenchymateuse est réduite à une zone de coupure de 30%, sa sections alternent avec des zones exprimé œdème intra-alvéolaire, l'atélectasie et distelektaza, l'expansion emphysémateux des alvéoles. Malgré la nature progressive de l'inflammation tuberculeuse non traitée, les processus compensatoires régénératifs se déroulent dans le parenchyme pulmonaire exempt de foyers. D'après nos recherches, dans l'inflammation périfocale de l'activité fonctionnelle de la zone A2 est principalement destiné à maintenir l'intégrité de l'épithélium alvéolaire, la restauration des populations A1, les plus sensibles à l'action des facteurs de processus tuberculeuses. Le fait que A2 participe aux processus de régénération en tant que source cellulaire d'épithélium respiratoire est maintenant universellement accepté. En augmentation marquée A2 activité proliférative dans ces zones révélant 6-10 indique les jeunes alveolocytes adjacents - « croissance rénale » ayant la même structure de base bien développée, le contenu considérable dans le cytoplasme et les mitochondries polyribosomes petit nombre de granules sécrétoires. Parfois, dans ces cellules, vous pouvez voir les chiffres de la mitose. En même temps, les alvéolocytes de type intermédiaire, reflétant la transformation de A2 en A1, sont extrêmement rares. Le maintien d'une fonction d'un organe d'échange de gaz se produit en raison de l'hypertrophie de la formation alvéolaires A2 et les points de croissance de transformation A1 dans les régions éloignées du parenchyme pulmonaire. Ici, les signes ultrastructuraux de la fonction sécrétoire active de A2 sont observés.

Ces données sont en corrélation avec les résultats de l'examen microscopique électronique de l'épithélium alvéolaire dans le matériel d'exploitation. Chez les patients présentant une cicatrisation des foyers d'infection tuberculeuse, des structures adénomateuses se forment, qui ressemblent à des voies alvéolaires. Les cellules qui les recouvrent ont une ultrastructure de A2, qui conserve des granules de sécrétion uniques. Il est caractéristique que la transformation de A2 en A1 ne se produise pas (on ne détecte pas d'alvéolocytes de type intermédiaire), ce qui ne permet pas de relier ces structures aux alvéoles nouvellement formées, comme le notent certains auteurs.

Des procédés de récupération de l'épithélium respiratoire, la transition de la formation a été observée seulement dans le parenchyme pulmonaire plus éloignée, qui définissent des excroissances nodulaires alveolocytes correspondant « croissance rénale. » Ici soit fonction principale d'échange de gaz des poumons, du sang ultrastructure cellulaire barrière ont bien développé avec de nombreuses vésicules micropinocytic.

L'étude des divers modèles d'inflammation tuberculeuse a montré que le développement à la lumière de l'inflammation spécifique associée non seulement à certains changements destructeurs du service respiratoire directement dans le centre de l'infection, mais elle affecte tous parenchyme pulmonaire, où il y a des signes de troubles de la microcirculation. Augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins des cloisons inter-alvéolaires. Avec la progression du processus inflammatoire, les phénomènes d'œdème augmentent, ce qui affecte l'état des alvéolocytes, en particulier A1. Les lumières de beaucoup d'alvéoles sont partiellement ou complètement remplies d'éléments liquides et cellulaires d'inflammation. L'hypoxie et les changements fibrotiques échange de gaz de septa interalvéolaire reflété dans le plomb de la fonction barrière de sang à une insuffisance respiratoire et la mort des animaux expérimentaux.

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Le rôle des macrophages des poumons

Lung macrophages sont un composant unique pour tous les systèmes du corps phagocytes mononucléaires dérivées de la moelle osseuse des cellules souches pluripotentes. Lors de la division d'une cellule souche, des précurseurs de monocytes, des monoblastes et des promonocytes sont produits. Les monocytes circulent dans le sang et partiellement dehors dans le tissu interstitiel du poumon, où pendant un certain temps peut être dans un état inactif. En présence d'inducteurs de différenciation sont activés, se déplacer vers la surface de l'épithélium des voies respiratoires et des bronches, qui passent à travers plusieurs étapes de maturation, de devenir, respectivement, dans des macrophages alvéolaires et des bronches. La fonction principale de ces cellules est la fonction d'absorption, qui est liée à leur capacité à phagocyter un corps étranger. Comme l'un des facteurs, la résistance naturelle, ils fournissent une protection dans les régions des poumons, qui sont les premières à entrer en contact avec des germes et des agents abiogenic, à savoir maintenir la stérilité de la muqueuse épithéliale des poumons sur toute sa longueur. La plupart des matières étrangères, ainsi que des fragments de composants de cellules détruites sensiblement complètement digéré après vacuoles de macrophage conjugaison fagosomnoy (necrophagia, hemosiderophages) avec les lysosomes contenant des enzymes protéolytiques. Pour les macrophages pulmonaires sont caractérisés par une teneur élevée en acide phosphatase, une estérase non spécifique, la cathepsine, la phospholipase A2, et les enzymes du cycle de Krebs, en particulier le succinate. En même temps, nous savons qu'un certain nombre d'agents pathogènes de maladies infectieuses, notamment la tuberculose M., peut persister longtemps dans le cytoplasme des macrophages alvéolaires, car ils ont des parois cellulaires très résistantes, opposant à l'action des enzymes lysosomales. Dans des expériences modèles, chez les animaux non traités, malgré l'activation prononcée de la phosphatase acide et d'autres hydrolases dans le cytoplasme des macrophages alvéolaires gère observer une certaine activité proliférative de la tuberculose Mycobacterium et des petits groupes de l'agent de formation.

La faible activité microbicide des macrophages pulmonaires est associée aux caractéristiques organospécifiques des phagocytes, car ils fonctionnent dans un milieu à forte teneur en oxygène. Processus d'énergie dans leur cytoplasme supportés principalement en raison de catabolisme des lipoprotéines de phosphorylation oxydative est reliée à l'une des principales fonctions de ces cellules contenues dans le surfactant pulmonaire. L'extraction de l'énergie, la localisation des processus oxydatifs affectent le système mitochondrial, dont le développement est corrélé avec l'état fonctionnel du phagocyte. Là aussi se trouve la superoxyde dismutase, une enzyme de défense antioxydante qui catalyse la dissmutation de l'oxygène singulet formé lorsque les électrons traversent la chaîne respiratoire. Cela distingue radicalement les macrophages des poumons des leucocytes polymorphonucléaires, qui reçoivent de l'oxygène et de la bioénergie principalement en raison de la glycolyse. Dans ce dernier cas, le clivage du substrat se produit directement dans le cytosol, et l'oxygène activé et le peroxyde d'hydrogène formés par la myéloperoxydase constituent le principal potentiel bactéricide d'action sur les bactéries.

Les macrophages biocides des poumons peuvent être considérés comme une forme de paiement pour l'adaptation aux conditions aérobies de fonctionnement. Il est évident que, par conséquent, la lutte contre la tuberculose mycobactéries sont réalisées avec des polynucléaires et les monocytes exsudat (également appelée inflammation macrophagique). Pathogénique importante que tous les macrophages pulmonaires, la tuberculose Mycobacterium saisis, sont retirés du surfactant pulmonaire et une dérive des sécrétions bronchiques - certains d'entre eux ont développé dans les interstices, qui est le point de départ de la formation des amas de cellules caractéristiques - granulomes.

Entrant dans l'interstitium, riche en vaisseaux sanguins, les macrophages des poumons à phagocytose incomplète commencent à produire des cytokines inflammatoires. L'activation de l'endothélium adjacent. Sur les membranes de ce dernier, l'expression des immunoglobulines augmente, à l'aide de qui on réalise l'adhésion sélective des monocytes. En quittant le lit vasculaire, ces cellules se transforment en macrophages d'exsudat qui produisent des médiateurs inflammatoires qui attirent non seulement des mono- mais aussi des polynucléaires.

Simultanément, le signal du développement de la réaction granulomateuse provient des lymphocytes T sensibilisés, effecteurs de l'hypersensibilité du type retardé, Parmi les lymphocytes. Que ces cellules commencent à produire, le facteur inhibant la migration des monocytes, et l'IL-2, est d'une grande importance pour la granuloméogenèse. Ils accélèrent l'influx et fixent les monocytes dans le foyer de l'infection, régulent leur transformation en phagocytes, sécréteurs et antigènes présentant des macrophages.

Il est nécessaire de souligner cela. Être mécanisme de défense cellulaire du système respiratoire de la pénétration de l'agent pathogène, la réaction granulomateuse dans l'inflammation pulmonaire tuberculeuse reflète finalement l'échec des phagocytes mononucléaires dans la lutte contre la tuberculose Mycobacterium. Par conséquent, les macrophages doivent proliférer en permanence (augmenter le nombre de la population) et se différencier en phagocytes plus grandes (pour améliorer la qualité de proteoliea). Quelles sont les cellules géantes telles que les corps étrangers. Les dernières phagosomes au microscope électronique, vous pouvez voir non seulement la Mycobacterium tuberculosis, mais aussi de grandes cellules apoptotiques et des fragments de polynucléaires détruits. Aux mêmes signes ultrastructuraux d'activité protéolytique (degré de développement de l'appareil lysosomale) dans ces phagocytes par zone de cytoplasme de l'unité ne diffèrent pas significativement du single-core. À cet égard, les macrophages pulmonaires sont constamment attirés par le foyer de leucocytes polymorphonucléaires, qui ont une plus grande activité biocide. Dernière activation est accompagnée par la libération dans l'environnement extracellulaire et un nombre important d'oxydants hydrolases, conduisant à la désintégration du tissu. Formation de masses caséeuses au centre du foyer.

Les anomalies métaboliques les plus marqués observés chez les patients avec des formes progressives de façon aiguë, la tuberculose pulmonaire qui se produisent avec une prédominance de la réponse inflammatoire exsudative et altérant, avec plus de formes progressives de la tuberculose pulmonaire est caractérisée, en règle générale, exprimée immunosuppression des cellules T. Suppression de l'immunité des lymphocytes T, lymphopénie prononcée conduire à la perturbation des interactions intercellulaires, l'inhibition de la réaction granulomateuse.

La déficience en monocytes et lymphocytes activés, combinée à leur insuffisance morpho-fonctionnelle, peut être une conséquence de l'augmentation de l'apoptose. Le déséquilibre des cytokines qui se produit dans de tels cas peut servir de marqueur d'un défaut du système immunitaire. Le processus de l'apoptose a des caractéristiques morphologiques caractéristiques: la condensation de la chromatine dans la membrane nucléaire, la désintégration du nucléole, la formation de fragments cellulaires (corps apoptotiques) et leur phagocytose par les macrophages.

Avec les caractéristiques de fonctionnement des macrophages pulmonaires est associée non seulement leur capacité à phagocytose, mais aussi au développement d'un grand nombre de cytokines nécessaires à l'activation et la régulation de nombreuses réactions et processus extracellulaires qui ont lieu dans le foyer de l'inflammation tuberculeuse. Avec leur aide, l'autorégulation du renouvellement et la différenciation des mononucléaires est réalisée, les interactions intercellulaires se construisent dans des conditions de processus spécifiques et de régénération.

Le médiateur universel des interactions intercellulaires est IL-1, dont les cibles sont les lymphocytes, les leucocytes polynucléaires, les fibroblastes. Endothéliocytes et autres éléments cellulaires. Dans ce cas, la fonction sécrétoire des macrophages pulmonaires repose sur les principes d'autorégulation, lorsque la même cellule sécurise non seulement les régulateurs des processus extracellulaires, mais les inhibiteurs qui bloquent leur action. Les macrophages sécrétoires dans leur organisation ultrastructurale sont significativement différents de phagocytaires. Ils contiennent rarement des vacuoles de phagosome et des lysosomes secondaires, mais ils possèdent un appareil vésiculaire développé et d'autres signes ultrastructuraux de sécrétion. Particulièrement bien ils sont exprimés dans les cellules épithélioïdes, qui appartiennent aux macrophages sécrétrices hyperactifs.

Certaines étapes de différenciation des macrophages des poumons peuvent être clairement tracées sous la lumière et surtout au microscope électronique dans le matériel de lavage broncho-alvéolaire. Selon l'organisation structurelle du noyau et du cytoplasme, de jeunes mononucléaires non activés et biosynthétiques, ainsi que des macrophages matures phagocytaires et sécréteurs, sont identifiés parmi eux. Les jeunes cellules non activées (de 15 à 18 microns de diamètre) constituent généralement environ 1/5 de tous les éléments des macrophages. Ils ont un noyau arrondi avec des contours lisses: le cytoplasme est faiblement basophile, ne contient pas d'inclusions. Sous le microscope électronique dans ces cellules, on voit des profils rares du réseau cytoplasmique et des mitochondries, plusieurs petits granules de type lysosome et des ribosomes libres.

Les macrophages biosynthétisés activés ont des tailles plus grandes (18-25 microns de diamètre), le noyau diffère par des contours ondulés et un nucléole distinct. Ils ont un cytoplasme basophile, qui contient de longs tubules développés du réseau cytoplasmique granulaire et de nombreux polysomes. Les éléments du complexe lamellaire sont détectés simultanément dans deux ou trois zones où s'accumulent les lysosomes primaires. Les lysosomes secondaires sont représentés par des inclusions simples; Les phagosomes sont rarement détectés, ce qui reflète l'aptitude de la cellule à la fonction phagocytaire.

Diamètre de la lumière des macrophages matures varie sur une large plage (30-55 microns), en fonction de l'activité et des cellules d'orientation fonctionnelle. Les plus grandes tailles sont caractéristiques des macrophages avec des signes structuraux de phagocytose prononcée. La surface de telles cellules forme de nombreuses micro-excroissances et de longs pseudopodes. Le noyau ovale ou arrondi est souvent situé au centre, avec des contours ondulés. Une quantité importante de chromatine condensée se trouve à proximité de la membrane nucléaire, nucléole petites (1-1,2 microns). Dans le cytoplasme sont déterminés par l'incorporation réseau cytoplasmique granulaire court tubules, complexe de réservoir et la plaque de vacuoles, des ribosomes libres. Les cellules contiennent une quantité considérable de mitochondries, primaire (0,5-1 microns) et secondaire (1.2-2 microns), les lysosomes, et différant en taille et en nombre des vacuoles fagosomnye. Ces derniers contiennent des fragments d'éléments de cellules détruites et Mycobacterium tuberculosis (les "charognards", "hemosiderophages"), les inclusions lamellaires nature phospholipide ( "fosfolipofagi") et / ou des granulés de matière grasse neutre (le "lipofagi"), les particules de poussière, le goudron de tabac, le kaolin ( « coniophage "," Smokers macrophages ").

En présence d'un objet permanent de phagocytose, des macrophages multinucléés (plus de 70 μm de diamètre) apparaissent avec cinq noyaux ou plus. Des cellules typiques de corps étrangers - la dernière étape de la différenciation de la fonction phagocytaire des macrophages - définir une partie de granulomes et du tissu de granulation de lésions tuberculeuses. Les macrophages des poumons ayant une activité sécrétoire prononcée (25-40 microns de diamètre) n'ont généralement pas de pseudopodes typiques. La nature de la surface peut être comparée à la robustesse de la dentelle fine. Formé par de nombreuses micro-excroissances relativement courtes. Un noyau arrondi ou ovale contient une petite quantité de chromatine condensée, un gros nucléole clair (1,5-2 μm). Le cytoplasme transparent ne contient pratiquement pas de grandes inclusions. Conduits courts de réseau cytoplasmique granulaire représenté par des profilés simples, alors que l'ensemble bien développé des éléments de plaque - de nombreuses vacuoles et vésicules à contenu transparent électrons ou osmiophil. Les mêmes structures sont détectées dans l'ectoplasme, où elles fusionnent directement avec le plasmolemme. Même chez les fumeurs expérimentés, dans lesquels toutes les cellules phagocytaires contiennent des inclusions caractéristiques de goudron de tabac. Les macrophages sécréteurs ont un petit nombre de lysosomes secondaires et de formations ressemblant à un seul phagasme, c.-à-d. Pratiquement n'absorbent pas le matériel étranger. Les macrophages avec des signes ultrastructuraux de l'activité sécrétoire dans des conditions normales ne sont pas plus de 4-8% dans le lavage broncho-alvéolaire. Étant donné que la fonction de ces cellules est associée au métabolisme, la synthèse et la libération dans le milieu extracellulaire des substances biologiquement actives ensemble, les mécanismes de violation de plomb de défense spécifique et non spécifique à une augmentation de leur nombre, la formation de macrophages avec des capacités sécrétoires augmentation - cellules épithélioïdes. Ils forment symplastes ou résultant de la division mitotique inachevé sont transformés dans des cellules multinucléées caractéristiques Pirogov-Langhans - différenciation finale à l'activité sécrétoire des macrophages.

En fonction de la résistance de l'organisme, la nature de l'action, les processus de transformation des conditions de microenvironnement capacité de phagocytose, ou activité sécrétoire antigène ont leurs propres caractéristiques. On montre que le calcul de la teneur en pourcentage relatif dans les macrophages de type morpho de lavage bronchoalvéolaire auxiliaires (formule de définition de macrophage) dans le diagnostic différentiel de la tuberculose et d'autres granulomatose pulmonaire, permet d'évaluer l'efficacité de la thérapie etiotropic.

Le rapport entre le nombre de macrophages phagocytaires et synthétiseurs actifs des poumons reflète non seulement la nature de la réaction tissulaire dans la zone d'inflammation tuberculeuse, mais peut aussi servir d'indicateur de l'activité du processus pathologique. Le problème de l'exhaustivité de la phagocytose dans la tuberculose reste également pertinent. Les résultats de nos études du matériel expérimental et clinique montrent que le résultat de l'interaction entre la phagocytose et l'agent responsable dépend de l'état fonctionnel du macrophage et des propriétés biologiques du microorganisme.

Condition du système tensioactif

Les progrès directions théoriques et expérimentales dans l'étude des agents tensioactifs pulmonaires permettent de formuler la compréhension actuelle de tensio-actif est un système à plusieurs composants comme des éléments cellulaires et non cellulaires, l'intégrité structurelle-fonctionnelle qui fournit la biomécanique normale de la respiration.

À ce jour, accumulé une certaine quantité de matière factuelle, comme en témoigne non seulement par les possibilités d'adaptation considérables du système tensio-actif dans une profonde restructuration de la ventilation pulmonaire et hémodynamique, mais a exprimé aussi la sensibilité de ses composants à de nombreux facteurs défavorables du processus de la tuberculose, le caractère spécifique est déterminé par la durée de la persistance de l'agent pathogène, parcours vallonné du processus , les perturbations profondes du lit microcirculatoire. Le observé des changements affectent non seulement la zone de formation de foyers d'infection, mais aussi des portions d'exploitation à distance actives du parenchyme pulmonaire. A cet égard, il est essentiel d'évaluer l'utilité des composants morphologiques et fonctionnelles des différents systèmes tensio-actifs, ils mettent en évidence les changements qui pourraient être utilisés pour diagnostiquer les troubles de la fonction respiratoire surfaktantzavisimyh et la correction en temps opportun.

Les premiers signes de destruction du surfactant pulmonaire peuvent être observés dans des expériences modèles utilisant des méthodes spéciales de fixation du poumon. Au stade initial du développement de l'inflammation tuberculeuse, ils sont de nature locale et s'expriment principalement dans les zones d'œdème intralvéolaire. Au microscope électronique, il est possible d'observer les différentes étapes de l'exfoliation et de la destruction du film externe - la membrane du surfactant par le fluide œdémateux. Ces changements se manifestent pleinement dans les foyers d'inflammation tuberculeuse, où le matériau du tensioactif détruit est largement identifié dans la composition des contenus intra-alvéolaires.

Les changements notés dans la muqueuse extracellulaire des alvéoles se produisent dans les foyers de diverses pneumonies bactériennes. Dans ce cas, la partie A2. Principalement dans les alvéoles perifocaux, effectue une production compensatoire de substances tensio-actives. Une image différente est observée dans les organes respiratoires avec le développement de l'inflammation tuberculeuse, puisque l'agent causal a un effet défavorable sur les processus de synthèse intracellulaire du tensioactif. L'injection directe de Mycobacterium tuberculosis dans les poumons des chiens (percer la poitrine) a montré que la perturbation des profils réseau cytoplasmiques observés dans les mitochondries et A2 dans les premières 15-30 minutes; Après quelques heures au site d'infection, les alvéolocytes sont complètement détruits. Le développement rapide d'une carence en surfactants entraîne une diminution des alvéoles et la propagation rapide du processus inflammatoire vers le parenchyme environnant. Dans l'alvéole adjacente, prédominent de petits A2 jeunes avec de petits granules de sécrétion individuels ou de grosses cellules avec des signes de vacuolisation de structures intracellulaires, parfois avec un cytoplasme complètement détruit. Dans ces alvéolocytes, où se trouvent des éléments développés du réseau cytoplasmique et du complexe lamellaire, des corps ressemblant à des plaques osmiophiles géantes (OPT) sont révélés. Ce qui indique un retrait (inhibition) retard du surfactant intracellulaire sur la surface des alvéoles.

Modélisation mathématique de la fonction sécrétoire de l'A2 dans les sièges libres du parenchyme pulmonaire avec une charge fonctionnelle accrue a montré que, malgré une augmentation de la densité apparente et l'abondance des granules sécrétoires matures, le potentiel de réserve de la population n'a pas changé de manière significative. Il a été établi. Que dans des conditions de perméabilité vasculaire accrue, le développement de l'hypoxie et fibrotique changements mezhalveolyarnyh partitions perturbé l'équilibre du processus de pose et la maturation de l'aire protégée dans la prédominance de celle-ci. OPT maturation accélérée conduit souvent à une augmentation des granules sécrétoires composé d'une matrice de substance d'électrons transparente, tandis que la teneur en matière tensio-actif osmiophil peut être négligeable; Le matériau lamellaire des tensioactifs est tassé, occupant seulement 1 / 3-1 / 5 du volume du granule sécrétoire. La violation des stades initiaux de la sécrétion peut expliquer l'apparition d'un nombre significatif de A2 avec OPT vacuolisée. De telles cellules ont typiquement des signes ultrastructuraux de la dégradation (blanchiment matrice cytoplasmique, un gonflement des mitochondries oedémateux, tubules et réseau complexe cytoplasmique lamellaire) qui indique l'atténuation de processus intracellulaires générer tensioactif.

Il est caractéristique qu'une diminution de la synthèse des phospholipides tensioactifs s'accompagne de l'apparition dans le cytoplasme de granules A2 de lipides neutres. Réflexion adéquate du métabolisme des lipides chez les animaux de laboratoire de tuberculose pulmonaire affectées et humaine est l'accumulation dans les alvéoles et le matériel Bron-hoalveolyarnogo-macrophages lavage lipofagov (cellules de mousse) de différents degrés de maturité. En parallèle, on observe une augmentation significative de la teneur en liquide de lavage des lipides neutres et une diminution de la proportion de phospholipides totaux.

L'un des premiers signes de destruction du surfactant dans l'expérience et la clinique de la tuberculose des organes respiratoires est la perte de la capacité de ses membranes à former des structures de réserve. Au lieu de cela, la surface des alvéoles dans les phagosomes macrophages alvéolaires directement dans le lavage broncho-alvéolaire du matériau peut être vu enroulée dans la membrane des boules ( « balles en couches géantes ») sans l'organisation tridimensionnelle caractéristique. La profondeur des changements destructifs dans le système tensioactif est également indiquée par la fréquence de détection dans la chasse de l'A2 dégonflé. Ces données sont en corrélation avec les résultats d'études biochimiques et physico-chimiques des surfactants pulmonaires.

Prenant en compte toutes les caractéristiques révélées, pour caractériser l'état du système tensioactif, trois degrés de ses violations ont été identifiés: mineur, sévère, répandu. Ce dernier reflète un risque accru de développement de l'insuffisance respiratoire dépendant du surfactant chez les patients présentant des formes destructrices avancées de la maladie.

Les résultats de la recherche montrent que les processus associés à l'augmentation de la perméabilité de la barrière air-sang sont à la base des perturbations qui surviennent dans le système pulmonaire tensio-actif de la tuberculose:

• les dommages au surfactant sur la surface alvéolaire;
• changement dans le métabolisme et les dommages à A2;
• violation des mécanismes d'élimination des alvéoles du tensioactif épuisé.

Dans le même temps, des études ont établi que le principal mécanisme cytologique soutenant le potentiel fonctionnel du système tensioactif dans l'inflammation de la tuberculose altérée est facile d'augmenter le nombre de A2 hypertrophique. Principalement dans un éloigné du foyer spécifique du parenchyme pulmonaire.

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Aspects génétiques de la susceptibilité à la tuberculose

Avant de commencer l'analyse de l'état actuel de la recherche dans le domaine des mécanismes de l'immunité antituberculeuse et immunogénétique de la tuberculose, nous considérons qu'il est nécessaire d'insister sur certaines positions communes.

• Premièrement, les mycobactéries, comme on le sait, se multiplient et s'affaissent principalement dans les macrophages. Très peu de données (et elles sont contradictoires) le suggèrent. Qu'il existe certains facteurs qui peuvent détruire la mycobactérie extracellulaire.
• Deuxièmement, il n'existe aucune preuve solide que le système des phagocytes neutrophiles joue un rôle important dans la protection contre l'infection tuberculeuse.
• Troisièmement, il n'y a pas de preuves solides que les anticorps antituberculeux puissent soit détruire la mycobactérie extracellulaire, soit promouvoir la destruction intracellulaire dans les macrophages ou dans un autre type de cellule.
• Quatrièmement, il y a beaucoup de faits à l'appui de la clause à ce sujet. Que le lien central de l'immunité antituberculeuse est constitué par les lymphocytes T et qu'ils exercent leur influence régulatrice à travers le système phagocytaire.
• Cinquièmement, il existe un certain nombre de preuves que les facteurs héréditaires jouent un rôle important dans l'infection tuberculeuse.

Les données qui témoignent du rôle important des facteurs génétiques dans la susceptibilité à la tuberculose chez l'homme sont assez convaincantes. Tout d'abord, ceci est indiqué par le fait qu'avec un taux d'infection extrêmement élevé de M. Tuberculosis (environ un tiers de la population adulte de la planète), la maladie ne se développe que chez une petite partie de la population. Ceci est également indiqué par un niveau différent de susceptibilité à l'infection dans différents groupes ethniques et l'héritage de la susceptibilité et de la résistance à la tuberculose dans les familles avec des cas multiples de la maladie. Enfin, la preuve de cette situation est une concordance significativement accrue de la tuberculose cliniquement exprimée chez les jumeaux monozygotes (identiques) par rapport à dizygotes.

Études génétiques traditionnelles sur la tuberculose

Le rôle du complexe principal d'histocompatibilité et du NRAMP *

L'identification des gènes et leurs allèles, dont l'expression dépend de la sensibilité ou de la résistance à la tuberculose, il permet non seulement de pénétrer profondément dans les mécanismes fondamentaux du système immunitaire et le développement du processus pathologique de la tuberculose, mais aussi rapprocher une réalité, l'utilisation de méthodes de typage génétique pour identifier chez les personnes en bonne santé génétiquement augmenté le risque d'infection tuberculeuse, nécessitant des mesures de prévention prioritaires, en particulier - une approche particulière de la vaccination.

* - La protéine de macrophage associée à la résistance naturelle est une protéine de macrophage associée à une résistance naturelle.

Il y a un travail expérimental considérable qui montre le rôle d'un certain nombre de systèmes génétiques et les gènes individuels (H2, BCG1, TBC1, xid et al.) Dans la résistance (sensibilité) à la tuberculose chez les souris. Chez les humains, les plus étudiés comprennent des gènes de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II, y compris allèles complexe famille HLA-DR2 (humaine) révèle un degré assez élevé d'association à une incidence accrue dans plusieurs ethnies éloignées les unes des autres populations, et allèles HLA-DQ affecter le tableau clinique de la tuberculose. Récemment, les premiers succès dans l'analyse de la relation avec la tuberculose chez les personnes du gène NRAMP1 ont été atteints. Ces données sont particulièrement remarquables car ce gène a une forte homologie avec exprimé de manière sélective dans les macrophages génome de la souris NRAMP1 (l'ancien nom - BCG 1, puisqu'il contrôle la sensibilité à M. BovisBCG), qui influence sans doute la sensibilité aux agents pathogènes intracellulaires (y compris y compris les mycobactéries).

Mutations entraînant une perte de fonction

Plusieurs gènes ont été identifiés, qui lorsque des changements conduisant à une perte totale de la capacité d'encoder un produit fonctionnellement actif (gène « knock-out »), en particulier la souffrance capacité des souris à développer une réponse immunitaire protectrice lors de l'infection par Mycobacterium. Ce sont les gènes qui codent pour IFN-γ. IL-12, TNF-a, ainsi que des récepteurs de cellules du système immunitaire à ces cytokines. D'autre part, lorsque le « knock-out » de gènes codant pour l'IL-4 et l'IL-10 lors de l'infection de la tuberculose ne diffère pas de celle de la nature (source) souris de type Ces données confirmées sur un rôle protecteur primaire de niveau génétique dans la capacité de la tuberculose du système immunitaire ( tout d'abord, les lymphocytes T1) répondent à l'infection en produisant des cytokines de type 1, mais pas de type 2.

L'applicabilité de ces données aux infections mycobactériennes chez l'homme a été démontrée. Dans des familles très rares où les enfants très jeunes souffraient d'infections mycobactériennes récidivantes et de salmonellose. Susceptibilité ultraélevé est due à des mutations non conservatrices homozygotes dans des gènes codant pour des récepteurs cellulaires pour l'IFN-γ et l'IL-12, hérité de leurs parents hétérozygotes pour ces mutations; comme on pouvait s'y attendre, avec cet héritage de mutations rares, les mariages étaient étroitement liés. Cependant, de telles violations graves conduisent à une telle vulnérabilité aux infections, qui ne permettent pratiquement pas à l'enfant de survivre plus de plusieurs années. Et même dans des conditions presque stériles.

Ces mêmes considérations provoquent une évaluation quelque peu sceptique de l'approche même de la simulation des infections animales avec des mutations knock-out dans les gènes qui jouent un rôle primordial dans la protection contre ces infections. De telles mutations conduisent à l'expression de phénotypes qui n'ont pas de chance de survivre dans des conditions normales et seraient rapidement éliminés par sélection. Donc des souris qui n'expriment pas les produits du CMH de classe II et qui n'ont donc pas de pool normal de lymphocytes CD4. Après infection, M. Tuberculosis meurt en peu de temps d'une infection disséminée. Un flot de tuberculose très similaire chez les humains est observé avec une chute prononcée du nombre de cellules CD4 dans les derniers stades du SIDA. En résolvant les mêmes problèmes de détermination génétique des groupes à risque et en général pour comprendre les causes génétiques d'une susceptibilité accrue dans la distribution normale de la population, le chercheur est concerné, mais pas avec des individus optimaux (par cet attribut). Cet aspect du problème plaide en faveur de l'utilisation de modèles expérimentaux plus traditionnels pour l'analyse génétique, par exemple les différences interlinaires dans l'écoulement de la tuberculose chez la souris.

Dépistage du génome et des gènes jusqu'alors inconnus de la susceptibilité à la tuberculose

Dans les années 1950 et 1960, il a été montré que l'hérédité des signes de susceptibilité et de résistance à la tuberculose chez les animaux de laboratoire est complexe, polygénique. Dans ce cas, tout d'abord, vous devez choisir clairement exprimé, « extrêmement différents » entre phénotypes sensibles et résistants des animaux ou des personnes, qui est, caractéristiques de la maladie, puis d'enquêter sur la nature de leur héritage. Deuxièmement, il est nécessaire de prendre en compte le fait qu'à priori nous n'avons aucune idée à ce sujet. Combien de gènes sont impliqués dans le contrôle de la maladie et comment ils sont situés dans le génome. Par conséquent, vous devez soit en utilisant des techniques génétiques à l'avance pour réduire la diversité génétique dans la population étudiée, une fraction des traits étudiés (ce qui est possible que dans les expériences animales) ou le criblage du génome entier à l'aide des méthodes statistiques ne sont pas la génétique mendélienne et quantitatives, ou une combinaison de ces techniques. Après les méthodes skinning ont été développés en utilisant des parcelles d'ADN microsatellite PCR génomique et le traitement statistique et l'interprétation des résultats, l'analyse génétique a commencé la sensibilité à la tuberculose à un nouveau niveau.

Les approches mentionnées ci-dessus ont récemment été appliquées avec succès dans des expériences génétiques chez des souris linéaires par deux groupes de chercheurs. Un groupe d'auteurs de CTRI avec des collègues du Centre pour l'étude de la résistance de l'hôte à l'Université McGill (Montréal, Canada) et l'Institut royal de Stockholm a effectué le premier criblage génomique chez la souris hériter de la gravité de la maladie causée par l'administration intraveineuse de doses élevées de souche M. Tuberculosis H37Rv. Comme lignées parentales avec une sensibilité vis à vis de la tuberculose ont été prises de la ligne A / Sn (résistant) et I / St (sensible). Embrayage sensibilité significative n'a été observée chez les femmes ayant au moins trois locus différents situés sur les chromosomes 3, 9 et 17. Plus récemment, le couplage avec des lieux dans la partie proximale du chromosome 9 et une partie centrale 17 chromosomes et il a été démontré que les hommes. La plus forte adhésion à la sensibilité du chromosome trouvé locus 9. Un autre groupe de chercheurs aux États-Unis a tenu une projection du génome de la souris pour déterminer la nature de l'héritage du trait de sensibilité souche de M. Tuberculosa Erdman. La combinaison de souches de souris C57BL / 6J (résistant dans leur modèle) et C3HeB / FeJ (sensible) dans l'analyse des hybrides F2. Puis descendants locus BC1 a été localisé sur le chromosome 1. La gravité central contrôle de la maladie. Après le locus de localisation plus précise la cartographie initiale a été obtenue en utilisant une analyse de recombinaison et son influence sur le caractère phénotypique importante tels que la gravité des lésions des tissus pulmonaires granulomateuses, il a été constaté chez les souris rétrocroisement (génération de BC3), à savoir Après la diversité génétique parmi les animaux étudiés a été significativement réduite par des techniques génétiques. Il est important de noter que le locus de cartographie. Ont été désignés SST1 (sensibilité à la tuberculose 1), bien que situé sur le chromosome 1, ne correspond pas au doute NRAMP1 locus. Ceci est mis en évidence à la fois par son emplacement sur un chromosome, et le fait que les souris C57BL / 6 sont allèle d'un gène sensible de NRAMP1 BCG, mais la résistance à l'allèle du locus M sst1 de la tuberculose.

Publié au cours des dernières années, les données sur la présence dans le génome du locus de la souris, affectent fondamentalement la nature du flux d'un processus tuberculeuse, permettent d'espérer des progrès significatifs dans ce domaine et dans l'analyse de la susceptibilité génétique chez l'homme. Superbement des progrès rapides dans l'analyse du génome va probablement faire la transition de la génétique de la génétique de la souris de la tuberculose à la tuberculose humaine est très rapide, puisque la séquence complète du génome de la souris à la fois humain et pratiquement déchiffré.

Interaction de macrophage-mycobacterium

Les macrophages jouent un rôle extrêmement important dans la protection contre l'infection tuberculeuse à la fois dans la phase de reconnaissance de l'antigène et dans l'élimination des mycobactéries.

Après la pénétration des mycobactéries dans les poumons, la situation peut se développer selon quatre schémas principaux:

• la réaction primaire de l'hôte peut être suffisante pour éliminer complètement toutes les mycobactéries, éliminant ainsi la possibilité de tuberculose;
• en cas de croissance rapide et de multiplication de micro-organismes, une maladie appelée tuberculose primaire se développe;
• avec une infection latente, la maladie ne se développe pas, mais les mycobactéries persistent dans l'organisme à l'état dit de repos, et leur présence se manifeste uniquement par une réaction cutanée positive à la tuberculine;
• dans certains cas, les mycobactéries sont capables de passer d'un état de repos à une phase de croissance, et l'infection latente est remplacée par la réactivation de la tuberculose.

La première ligne de défense contre l'infection après mycobactérie atteint voies respiratoires inférieures sont des macrophages alvéolaires. Ces cellules peuvent directement supprimer la croissance des bactéries, en les phagocytant. Et aussi de participer à un large éventail de réponses cellulaires bonne immunité contre la tuberculose - par la présentation de l'antigène, la stimulation de l'accumulation des lymphocytes T dans l'inflammation, etc. Il est important de noter que les mécanismes spécifiques de la liaison des souches virulentes et avirulentes de Mycobacterium relativement à phagocytes peuvent varier ..

Il y a suffisamment de preuves que le processus de formation d'une vacuole ou M. Tuberculosis phagosome lors de l'interaction avec l'attachement à médiation par phagocytes mononucléaires d'un micro-organisme pour compléter récepteur (CR1, CR3, CR4). Les récepteurs du mannose ou d'autres récepteurs de la surface cellulaire. L'interaction entre les récepteurs du mannose des cellules phagocytaires et la médiation de Mycobacterium, une glycoprotéine apparemment de la paroi cellulaire de mycobactéries - lipoarabinomannanom.

Les cytokines de type T-helper 2 - Prostaglandine E2 et de l'IL-4 - stimuler l'expression de CR et MR, et l'IFN-γ, au contraire, inhibe l'expression et la fonction de ces récepteurs, ce qui conduit à une diminution de l'adhérence de mycobactéries à des macrophages. Les données sur la participation à l'attachement des bactéries aux cellules réceptrices pour les protéines du tensioactif continuent également à s'accumuler.

Le rôle de la molécule CD14 (marqueur des phagocytes) a été démontré dans le modèle d'interaction des mycobactéries avec les phagocytes résidant dans les microglies du tissu cérébral. Il a été établi que les anticorps anti-CD14 préviennent l'infection des cellules microgliales par la souche de laboratoire virulente H37Rv. Puisque molécule CD14 ne pénètre pas à travers la membrane cellulaire et donc ne pas en contact directement avec le cytoplasme, il est incapable de transmettre le signal induit seul lipoproteins, mais nécessite corécepteur pour activer les voies de signalisation intracellulaire. Les candidats les plus probables pour de tels co-récepteurs sont des représentants de la famille des récepteurs de type Toll. Micro-organismes lipoprotéines par l'activation de ces récepteurs, d'une part peuvent potentialiser les mécanismes de défense de l'hôte, d'autre part - via l'induction de l'apoptose conduisent à des lésions tissulaires. Dans le même temps, l'apoptose est capable d'inhiber la réponse immunitaire en éliminant les cellules participant aux réponses immunitaires, réduisant ainsi les dommages aux tissus.

En plus de ce qui précède, il semble probable que les récepteurs dits «scavenger» jouent un rôle important dans le processus de fixation des mycobactéries aux cellules phagocytaires. Qui sont situés à la surface des macrophages et ont une affinité pour un certain nombre de ligands.

Le sort de M. Tuberculosis après la phagocytose est la suppression de sa croissance par les macrophages. Après l'entrée dans le phagosome, les bactéries pathogènes sont affectées par un certain nombre de facteurs visant à leur destruction. De tels facteurs comprennent la fusion du phagosome avec les lysosomes, la synthèse de radicaux réactifs de l'oxygène et la synthèse de radicaux réactifs de l'azote, en particulier l'oxyde nitrique. La mort de la mycobactérie dans le macrophage peut se produire à travers plusieurs mécanismes à la suite d'interactions complexes, médiées par les cytokines, entre les lymphocytes et les phagocytes. Il est possible que la capacité des mycobactéries à éviter les effets toxiques des radicaux réactifs de l'oxygène et de l'azote soit une étape clé dans la transition vers le stade latent de l'infection. Capacité des macrophages à inhiber la croissance de M. Tuberculosis dépend beaucoup de l'étape d'activation de cellules (au moins partiellement) et l'équilibre des cytokines (principalement probablement dérivé des plaquettes facteur de croissance alpha (TGF-α) et l'IFN-γ).

Un composant important du mécanisme de l'activité antimycobactérienne des macrophages est, apparemment, l'apoptose (mort cellulaire programmée). Le modèle de culture de M. Bovis BCG en monocytes a démontré que l'apoptose (mais pas de nécrose) accompagnée d'une diminution de la viabilité de macrophage de mycobactéries phagocyté.

Le rôle des lymphocytes T dans l'immunité antituberculeuse

Les lymphocytes T sont connus pour être le composant principal de l'immunité acquise dans les cas d'infection tuberculeuse. L'immunisation d'animaux expérimentaux avec des antigènes mycobactériens, ainsi que l'évolution de l'infection tuberculeuse, s'accompagnent de la génération de lymphocytes CD4 ⁺ et CD8 ⁺ spécifiques de l'antigène .

La carence en lymphocytes CD4 et à un degré moindre CD8, observée dans les gènes de souris KO pour CD4, CD8, MHCII, MHCI, ainsi que l'introduction d'anticorps spécifiques à des antigènes CD4 ou CD8, conduit à une réduction significative de la résistance des souris à l' infection par M. Tuberculosis. On sait que chez les patients atteints du SIDA, qui sont caractérisées par une carence de lymphocytes CD4 ⁺, notez la chuvstvitelnostα extrêmement élevée à la tuberculose. La contribution relative des lymphocytes CD4 ⁺ et CD8 ⁺ dans la réponse immunitaire protectrice peut varier à différents stades de l' infection. Ainsi, granulome pulmonaire chez des souris infectées par M. BovisBCG, dans les premiers stades de l' infection (2-3 semaines) prédominer lymphocytes T CD4 ⁺. Et à des stades plus avancés, le nombre de lymphocytes CD8 ⁺ augmente . Lorsque le transfert adoptif de lymphocytes CD8 ⁺, en particulier leur sous - population de CD44 ^hl, protektnvnoy possèdent une activité élevée. En plus des lymphocytes CD4 ⁺ et CD8 ⁺, d' autres sous - populations lymphocytaires, les lymphocytes CD4 et en particulier yô ⁺ CD8 ⁺, non polymorphe-restreint par le CMH de classe CD1. également, apparemment, contribuer à l'immunité protectrice contre l'infection tuberculeuse. Les mécanismes d'action des lymphocytes T effecteurs sont réduites principalement soit à la production de facteurs solubles (cytokines, des chimiokines) ou à la cytotoxicité. Dans les infections mycobactériennes se produit la formation préférentielle de T1, qui est caractérisé par la production de cytokines IFN-γ et TNF-α. Les deux cytokines sont capables de stimuler l'activité antimycobactérienne des macrophages. En premier lieu, et l'effet protecteur des lymphocytes CD4 est dû. En outre, l' IFN-γ est capable de supprimer la sévérité des réactions inflammatoires dans les poumons et ainsi réduire la gravité de l' infection par la tuberculose. TNF-α est nécessaire pour granulomoobrazovaniya, les macrophages de coopération et les lymphocytes et les tissus haut patronage de changements nécrotiques. En plus de l'effet protecteur, le TNF-α a un effet «pathologique». Ses produits peuvent entraîner de la fièvre, une perte de poids et des lésions tissulaires - symptômes typiques de l'infection tuberculeuse. Les lymphocytes T ne sont pas la seule source de TNF-α. Ses principaux producteurs sont les macrophages. L'effet de TNF-α est largement déterminée par le niveau de la production d'autres cytokines de type 1 et 2 dans l' inflammation. Les conditions préférées de la production de cytokines et l'absence de type 1 , la production de cytokines de type 2 par le TNF-α a un effet protecteur, et pour la sortie simultanée de type 1 et 2 cytokines - destructive. Depuis, comme il est indiqué ci - dessus, de préférence mycobactéries stimuler les lymphocytes T1 lors de l' infection mycobactérienne est généralement pas accompagnée d'une augmentation de la production d'IL-4 et l' IL-5. En même temps, avec des formes sévères de l'infection, ainsi que ses étapes ultérieures peuvent être augmentation locale et systémique dans la production d'IL-4 et l' IL-5. Est -ce la production accrue de cytokines type 2 provoquent évolution plus grave de l' infection par la tuberculose ou la conséquence, on ne sait pas.

Cytotoxicité contre les cellules cibles infectées ont des cellules CD8 ⁺ ainsi que les lymphocytes "non classiques" CD8 ⁺, des molécules -restricted sur CDlb, les lymphocytes CD4 ⁺ CD8 ⁺, les lymphocytes CD4 sont ⁺. Mécénat de valeur Cytotoxicité avec la tuberculose indique diminuer l'activité cytotoxique des lymphocytes CD8 ⁺ et le contenu de la perforine chez les patients atteints de tuberculose par rapport aux donneurs sains. Il est essentiel de répondre à la question de savoir comment la lyse des cellules cibles infectées peut influencer le cours de l' infection si elle conduit à une diminution du taux de reproduction des mycobactéries, qui sont des parasites intracellulaires, ou au contraire, contribuent à la sortie des macrophages infectés mycobactéries et l'infection de toutes les nouvelles cellules. Les données de S. Stronger (1997). Semblent pouvoir contribuer à la compréhension de ce problème. Les auteurs ont montré. Que dans les lymphocytes cytotoxiques, il y a des molécules de granulase qui ont un effet bactéricide sur les mycobactéries. Pour pénétrer la granulosine dans les cellules infectées, la sécrétion de lymphocytes par des protéines formant des pores dans la membrane des cellules cibles est nécessaire. Ainsi, les données de la destruction immédiate des mycobactéries (macrophages) sont d' abord obtenus par des lymphocytes T-E, et donc la possibilité d' une action directe des lymphocytes T dans patronage au cours des infections mycobactériennes.

Régulation de la réponse immunitaire des lymphocytes T

Réponse des lymphocytes T et la production de cytokines effectrices régulés par des cytokines produites par des cellules présentant l' antigène, y compris les macrophages infectés. IL-12 déplace la différenciation des lymphocytes T vers la formation de cellules Thl et stimule la production d'IFN-γ. L' infection de souris IL-12 ^% BCG bovis conduit à un développement progressif de l' infection, la diffusion accrue des mycobactéries et est accompagnée d' un manque granulomoobrazovaniya dans les poumons. Chez les souris, l' IL-12p40 ^% infectés par M. Tuberculosis, a noté la croissance incontrôlée des mycobactéries, liée à la violation à la fois la résistance naturelle et l'immunité acquise et est due à une réduction significative de la production de cytokines pro-inflammatoires IFN-gamma et TNF-ß. A l' inverse, le traitement des souris avec de l' IL-12 , suivie par une infection par M. Tuberculosis recombinant Erdmann conduit à augmenter leur résistance à l' infection.

L'IL-10 est une cytokine régulatrice qui stimule le développement de réactions d'immunité humorale et supprime de nombreuses réactions d'immunité cellulaire. On pense que l'influence de l'IL-10 sur la réponse des lymphocytes T peut être médiée par son action sur les macrophages: présentation de l'IL-10 inhibe de l'antigène des macrophages et inhibe la synthèse de cytokine de TNF-α pro-inflammatoire macrophage, IL-1, IL-6, IL-8 et IL -12, GM-CSF, G-CSF. L'IL-10 a également un effet anti-apoptotique. Une telle série d'actions, il semblerait, est de déterminer un effet significatif de l'IL-10 sur l'intensité de la bonne immunité de la tuberculose, mais les données sur la dépendance de l'immunité protectrice par la production d'IL-10 est extrêmement contradictoire.

Le TGF-β est un facteur unique de suppression de l'immunité cellulaire. Le niveau de sa production est en corrélation avec la gravité de la tuberculose, et le traitement de souris infectées par M. Tuberculosis, les anticorps anti-TGF-ß ou des inhibiteurs du TGF-β naturel corrige une diminution réponse des lymphocytes T.

Il convient de noter que le rôle effecteur des lymphocytes T n'est pas limité à la production de cytokines et à la cytotoxicité cellulaire. D'autres processus se produisant lors de l'établissement du contact direct T-lymphocyte-macrophage, ainsi que la production de chimiokines par les lymphocytes T, peuvent apporter une contribution significative au développement de réactions inflammatoires locales. Ces derniers, à leur tour, sont dus non seulement à la réponse des macrophages et des lymphocytes T. Les neutrophiles, les éosinophiles, les fibroblastes, les cellules épithéliales et autres peuvent être des participants actifs dans les processus se produisant dans les poumons en cas d'infection tuberculeuse.

Des études morphologiques de la formation de granulomes et les résultats de la détermination de la dynamique de la formation d'un permis de réponses de lymphocytes T spécifiques, à notre avis, plusieurs étapes de l'interaction avec le micro-organisme Mycobacterium. Le premier est caractérisé par une multiplication progressive des mycobactéries en l'absence d'une réponse lymphocytaire T spécifique et dure environ 2-3 semaines. La seconde se produit après la formation de lymphocytes T matures et se caractérise par la stabilisation de la croissance des mycobactéries. En règle générale, après cela vient le stade de la décompensation, coïncidant dans le temps avec la déstructuration des formations lymphoïdes et l'apparition de changements nécrotiques dans les poumons. L'effet du vaccin peut être dû à une réduction de la première phase de la réponse.