Pathogenèse de la myopathie inflammatoire

La présence d'infiltrats inflammatoires dans la dermatomyosite, la polymyosite et la myosite à inclusions témoigne principalement de l'importance des mécanismes auto-immuns dans la pathogenèse de ces maladies. Des études sur les antigènes HLA ont montré que les patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite présentent plus souvent l'antigène HLA-DR3 en déséquilibre de liaison avec l'antigène HLA-B8. Cependant, dans aucune de ces maladies, il n'a été possible d'identifier un antigène suffisamment spécifique pour répondre aux critères d'une maladie auto-immune.

Dans la dermatomyosite, on observe une angiopathie sévère des vaisseaux intramusculaires avec une infiltration marquée de lymphocytes B. Des dépôts d'immunoglobulines et du composant C3 du complément sont également présents dans la paroi vasculaire périmysiale. Les composants du complexe d'attaque membranaire (MAC) du complément C5b-9 peuvent être détectés par immunohistochimie en microscopie optique et électronique. Des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques sont également présents, mais dans une moindre mesure. Ces données indiquent que les lésions des capillaires intramusculaires dépendantes du complément sont médiées par les immunoglobulines ou les complexes immuns et entraînent probablement une diminution de la densité capillaire avec développement d'une ischémie, de micro-infarctus et de lésions musculaires inflammatoires ultérieures. Dans la dermatomyosite (mais pas dans la polymyosite), des différences locales d'activité des cytokines sont détectées lors de l'étude de l'expression du transducteur de signal et activateur de la transcription 1 (STAT 1). La concentration de ce composé est particulièrement élevée dans les fibres musculaires périfasciculaires atrophiées. Étant donné que l'interféron gamma est connu pour activer STAT 1 in vitro, il est possible qu'il provoque, avec l'ischémie, le développement de modifications pathologiques dans les fibres musculaires périfasciculaires dans la dermatomyosite.

Dans la polymyosite, contrairement à la dermatomyosite, les mécanismes immunitaires humoraux sont moins importants que les mécanismes cellulaires, et la principale cible de l'attaque immunitaire est l'endomysium, et non le périmysium. Les fibres musculaires non nécrotiques sont entourées et infiltrées par des lymphocytes cytotoxiques CD8 ⁺, dont l'oligoclonalité est révélée par le typage des récepteurs des lymphocytes T. Les lymphocytes B, les lymphocytes CD ⁺ et les macrophages sont moins fréquents dans les zones affectées de l'endomysium. Ces données indiquent que les lésions des fibres musculaires dans la polymyosite sont médiées par les lymphocytes cytotoxiques CD8 ⁺, qui reconnaissent les peptides antigéniques associés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) I à la surface des fibres musculaires. L'un des mécanismes de lésion des fibres musculaires par les cellules cytotoxiques est la libération du médiateur perforine. L'étude de biopsies musculaires obtenues chez des patients atteints de dermatomyosite et de polymyosite, par PCR semi-quantitative, immunohistochimie et microscopie confocale laser, a révélé que chez près de 50 % des lymphocytes CD8 ⁺, le vecteur d'orientation de la perforine est dirigé vers la fibre musculaire avec laquelle ces lymphocytes sont en contact. Dans la dermatomyosite, l'orientation de la perforine dans le cytoplasme des lymphocytes T inflammatoires est plus chaotique. Ainsi, l'interaction entre l'antigène à la surface de la fibre musculaire et le récepteur des lymphocytes T peut initier la sécrétion de perforine, responsable de lésions des fibres musculaires dans la polymyosite.

Un autre mécanisme possible de lésion des fibres musculaires implique l'activation de Fas, qui initie une cascade de mort cellulaire programmée (apoptose). Ce processus a été étudié chez trois patients atteints de dermatomyosite, cinq patients atteints de polymyosite, quatre patients atteints de mucoviscidose et trois patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Fas n'a pas été détecté dans le muscle témoin, mais a été détecté dans les fibres musculaires et les cellules inflammatoires dans les quatre maladies. Dans la polymyosite et la mucoviscidose, Fas a été détecté dans un pourcentage plus élevé de fibres musculaires que dans la dermatomyosite et la DMD. Cependant, la vitamine B12, qui protège les cellules de l'apoptose, a également été détectée dans un pourcentage plus élevé de fibres dans la polymyosite et la myosite à inclusions. Ainsi, la sensibilité potentielle à l'apoptose induite par Fas pourrait être contrebalancée par l'effet protecteur accru de la vitamine B12. Il convient de noter qu'il n'existe actuellement aucune preuve qu'une cascade apoptotique se développe dans les fibres musculaires ou les cellules inflammatoires dans la polymyosite, la dermatomyosite ou la myosite à inclusions.

La nécrose des fibres musculaires survient également dans la polymyosite, mais elle est moins importante que les lésions fibreuses non nécrotiques. Les macrophages peuvent prédominer dans les zones nécrotiques, tandis que les lymphocytes CD8+ sont beaucoup plus rares. Ainsi, un processus immunitaire humoral peut également survenir dans la polymyosite, les lésions des fibres musculaires étant médiées par des anticorps et peut-être le complément plutôt que par des lymphocytes T cytotoxiques.

L'antigène déclenchant la réponse immunitaire dans la polymyosite reste inconnu à ce jour. Il a été suggéré que les virus pourraient jouer un rôle provocateur, mais toutes les tentatives d'isolement d'antigènes viraux spécifiques du muscle dans la polymyosite ont échoué. Cependant, certains suggèrent que les virus pourraient encore être impliqués dans le déclenchement d'une réaction auto-immune contre les antigènes musculaires chez les personnes sensibles. Les corps d'inclusion dans la myosite à corps d'inclusion ont été initialement identifiés comme des « structures de type myxovirus », mais aucune preuve supplémentaire d'une origine virale pour les inclusions ou les filaments de Mstrong n'a été trouvée. Cependant, dans la myosite à corps d'inclusion, comme dans la polymyosite, les virus pourraient être responsables du déclenchement de la réponse de l'hôte conduisant à des lésions musculaires.

L'étiologie auto-immune de la myosite à inclusions est considérée comme l'hypothèse dominante, compte tenu de la nature inflammatoire de la myopathie et des similitudes cliniques avec la polymyosite. Cependant, la relative résistance aux traitements immunosuppresseurs et la présence inattendue de bêta-amyloïde, de filaments convolutés appariés et de protéine tau hyperphosphorylée dans les fibres musculaires suggèrent que la pathogénèse de la myosite à inclusions pourrait être similaire à celle de la maladie d'Alzheimer et qu'une altération du métabolisme amyloïde pourrait en être un facteur clé. Cependant, bien que la myosite à inclusions soit la myopathie la plus fréquente chez les personnes âgées, l'association de la maladie d'Alzheimer et de la myosite à inclusions est rare. De plus, dans la myosite à inclusions, les fibres non nécrotiques infiltrées par des lymphocytes T cytotoxiques sont plusieurs fois plus fréquentes que les fibres présentant des dépôts amyloïdes congophiles. De plus, les modifications musculaires de la myosite à inclusions ne sont pas totalement spécifiques; des vésicules membraneuses et des inclusions filiformes ont été décrites dans la dystrophie oculopharyngée. Ainsi, une réaction auto-immune semble toujours être un facteur déclenchant plus probable conduisant à des lésions musculaires que des perturbations spécifiques du métabolisme amyloïde, responsables des lésions neuronales dans la maladie d'Alzheimer.

L'étiologie auto-immune est également étayée par un rapport selon lequel des fibres non nécrotiques exprimant le CMH-1 et infiltrées par des lymphocytes CD8+ ont été identifiées chez sept patients atteints de mucoviscidose. L'allèle DR3 a été identifié chez les sept patients. Une autre étude a noté une utilisation plus limitée des familles Va et Vb de récepteurs des lymphocytes T dans les muscles par rapport aux lymphocytes du sang périphérique, indiquant une localisation sélective et une prolifération locale des lymphocytes T dans les zones d'inflammation de la myosite à inclusions. Une incidence accrue de paraprotéinémie (22,8 %) a également été observée chez les patients atteints de myosite à inclusions. Cependant, de nombreux composants des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer sont présents dans les fibres musculaires de la myosite à inclusions, ce qui nécessite certainement une explication. Le transfert direct du gène de la protéine précurseur de la bêta-amyloïde dans des cultures de fibres musculaires humaines normales peut entraîner l'apparition de congophilie, de filaments bêta-amyloïdes positifs et d'inclusions tubulo-filamentaires nucléaires, suggérant qu'une expression amyloïde accrue pourrait déclencher une cascade pathologique. De plus, il a été démontré que la plupart des protéines qui s'accumulent dans la mucoviscidose (dont la bêta-amyloïde et la protéine tau) sont présentes à la jonction neuromusculaire humaine.

Les hypothèses reliant le développement de la myosite à inclusions à un processus auto-immun et à un trouble du métabolisme amyloïde ne s'excluent pas mutuellement. Il est possible qu'une réaction auto-immune initie un processus pathologique, ensuite amplifié par l'hyperexpression amyloïde. La résistance de la plupart des patients atteints de myosite à inclusions aux traitements immunosuppresseurs n'exclut pas l'hypothèse auto-immune et peut s'expliquer par le fait que la réaction auto-immune ne fait que déclencher une cascade pathologique, incluant un trouble du métabolisme amyloïde, puis qu'elle se développe indépendamment des processus immunologiques. Par exemple, 75 % des fibres musculaires vacuolées des patients atteints de myosite à inclusions contiennent des inclusions marquées par la monoxyde d'azote synthétase neuronale et inductible et la nitrotyrosine. Cela suggère la possibilité d'une production accrue de radicaux libres, qui peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse, mais qui résistent aux traitements immunosuppresseurs. Le stress oxydatif pourrait contribuer à la formation de délétions multiples dans l'ADN mitochondrial présent dans la myosite à inclusions. Même si l'on suppose que le processus pathologique est déclenché par une réponse à un antigène, la nature inconnue de l'antigène activant les lymphocytes T cytotoxiques et le manque de clarté concernant la question du dépôt amyloïde indiquent que ni le processus auto-immun ni l'hypothèse de la surexpression amyloïde ne peuvent à eux seuls expliquer de manière satisfaisante la pathogénèse de la myosite à inclusions. Par conséquent, ces hypothèses ne peuvent servir de base à un choix rationnel de traitement pour cette maladie.

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