Myasthénie grave - Traitement

Le traitement de la myasthénie comprend un traitement symptomatique par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et des traitements visant à modifier l'évolution naturelle de la maladie (thymectomie, immunosuppression par corticoïdes, azathioprine et/ou ciclosporine, plasmaphérèse, immunoglobulines intraveineuses). Bien que la connaissance de la pathogénèse de la myasthénie contribue indéniablement à expliquer les effets bénéfiques de ces traitements, il n'existe malheureusement pas d'essais contrôlés à grande échelle, en double aveugle, permettant de déterminer le traitement le plus adapté à un patient donné à un moment donné. Par conséquent, les recommandations thérapeutiques varient selon les spécialistes.

Les anticholinestérasiques peuvent augmenter la force musculaire en prolongeant la demi-vie de l'AChR à la jonction neuromusculaire, augmentant ainsi la probabilité que le neurotransmetteur puisse traverser la fente synaptique élargie et interagir avec le nombre réduit d'AChR sur la membrane musculaire. La pyridostigmine est l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase le plus utilisé. Le traitement est généralement instauré à la dose de 60 mg, administrée jusqu'à 4 à 6 fois par jour. Une forme à libération prolongée de pyridostigmine dosée à 180 mg est disponible et généralement administrée au coucher afin de maintenir la force musculaire au petit matin et de permettre au patient d'avaler la dose matinale. L'action pharmacologique d'une dose de 60 mg débute après 30 à 60 minutes et atteint son maximum après 2 à 3 heures, puis s'affaiblit en 2 à 3 heures. La sensibilité musculaire au médicament étant variable, pour augmenter sa force, il est nécessaire d'augmenter la dose et la fréquence d'administration. Cependant, il est rare qu'il soit nécessaire de prendre le médicament à une dose supérieure à 120 mg plus d'une fois toutes les 3 heures. Il est important de noter qu'avec une augmentation de la dose d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la force musculaire peut augmenter dans certains muscles, tandis qu'elle peut diminuer dans d'autres. Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller attentivement que l'amélioration de la fonction de certains groupes musculaires ne s'accompagne pas d'une détérioration de la fonction respiratoire, laquelle doit être particulièrement surveillée. Les effets secondaires des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase comprennent la diarrhée, des spasmes douloureux et une augmentation de la sécrétion bronchique, dont la plupart sont facilement corrigés. Comme les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase n'apportent qu'une amélioration symptomatique, ils sont souvent associés à un traitement immunosuppresseur, ce qui affecte l'évolution de la maladie.

Les corticostéroïdes ont indéniablement un effet positif sur la myasthénie, mais il n'existe pas de consensus parmi les spécialistes quant à leur schéma d'utilisation optimal. L'effet thérapeutique des corticostéroïdes est probablement lié à leur influence sur les processus immunitaires, mais leurs mécanismes d'action spécifiques dans la myasthénie restent flous. Comme pour d'autres maladies auto-immunes, instaurer un traitement par de fortes doses de corticostéroïdes peut permettre d'obtenir un effet plus rapide que de faibles doses. Les effets secondaires sont le principal facteur limitant la durée de la corticothérapie. Ces effets secondaires incluent le diabète sucré, l'ulcère gastrique, l'hypertension artérielle, la prise de poids, la rétention hydrique, la nécrose osseuse aseptique, l'ostéoporose et la cataracte. Le risque d'infections récurrentes, fréquent quel que soit le traitement, est également préoccupant. Si le patient présente l'une de ces affections (par exemple, diabète sucré, ulcère gastrique), les corticostéroïdes sont contre-indiqués avant le traitement.

L'utilisation de corticostéroïdes dans la myasthénie est associée à un risque particulier, car des doses élevées peuvent provoquer une aggravation rapide de la faiblesse, notamment des muscles respiratoires. Selon la dose et la voie d'administration, cette complication peut survenir 4 à 7 jours après le début du traitement. Par conséquent, les corticostéroïdes à fortes doses ne doivent être prescrits qu'avec une surveillance étroite de l'état du patient. En cas de faiblesse sévère des muscles oropharyngés ou respiratoires, une hospitalisation est généralement indiquée afin de surveiller l'état neurologique, la fonction respiratoire et la réponse au traitement. En cas de myasthénie généralisée sévère chez les patients présentant des troubles de la déglutition et une insuffisance respiratoire légère à modérée, et en l'absence de contre-indications, de fortes doses de méthylprednisolone par voie intraveineuse (1 000 mg/jour pendant 5 jours) peuvent être utilisées, sous réserve d'une surveillance étroite de la glycémie, de la tension artérielle et de la fonction respiratoire. Des préparations à base de calcium et des antagonistes des récepteurs H2 doivent être prescrits simultanément. Si la fonction respiratoire se détériore, le patient doit être transféré en unité de soins intensifs et d'autres méthodes d'immunothérapie, telles que la plasmaphérèse et l'administration d'immunoglobulines intraveineuses, doivent être envisagées. À mesure que les symptômes s'atténuent, le patient est traité par prednisolone par voie orale tous les deux jours. Certains centres ont administré avec succès de la méthylprednisolone par voie intraveineuse selon des schémas thérapeutiques légèrement différents.

En cas de faiblesse légère, les patients peuvent être traités en ambulatoire. Initialement, la prednisolone est prescrite à la dose de 60 mg/jour, puis, après quelques semaines, la prise est progressivement augmentée à un jour sur deux. Par la suite, la dose de prednisolone est réduite de 10 mg par mois jusqu'à la dose minimale garantissant le maintien de l'effet clinique. Habituellement, la dose d'entretien est de 15 à 20 mg tous les deux jours. Cependant, même avec une dose de 60 mg/jour, certains patients ressentent une faiblesse soudaine croissante. Dans ce cas, certains spécialistes commencent le traitement par une dose de 20 mg/jour, puis augmentent la dose de 10 mg par semaine jusqu'à atteindre 60 mg/jour. Ensuite, ils passent progressivement à une prise tous les deux jours. L'augmentation progressive de la dose de corticostéroïde permet d'éviter une détérioration soudaine de la fonction respiratoire, mais avec ce schéma, l'effet thérapeutique se développe plus lentement et le risque d'autres effets secondaires ne diminue pas. La nécessité d'une réduction progressive de la dose de corticostéroïdes est dictée par la volonté de concilier l'amélioration clinique (augmentation de la force musculaire) et le risque accru d'effets secondaires. Cependant, une réduction trop rapide de la dose de corticostéroïdes peut entraîner une aggravation des symptômes de myasthénie.

L'azathioprine à la dose de 2 à 3 mg/kg/jour a un effet positif chez une proportion significative (70 à 90 %) de patients atteints de myasthénie. Les essais cliniques montrent que l'efficacité de la monothérapie par prednisolone ou azathioprine, ainsi que de leur association, ne diffère pas significativement. Cependant, dans les cas graves de résistance à la prednisolone, une association prednisolone-azathioprine peut être efficace. L'inconvénient de l'azathioprine est la lenteur de l'apparition de l'effet clinique (il ne se produit qu'après 3 à 6 mois). Le traitement par azathioprine est généralement débuté à la dose de 50 mg/jour, puis augmenté de 50 mg tous les 3 jours jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 150 à 200 mg. Une attention particulière doit être portée au risque de complications hématologiques et d'atteinte hépatique. L'effet irritant sur le tractus gastro-intestinal peut être atténué si l'azathioprine est prise de façon fractionnée après les repas. La possibilité d'un effet mutagène exclut l'utilisation de l'azathioprine chez les femmes fertiles. Son utilisation est également limitée par son coût relativement élevé.

Selon certaines données, la ciclosporine entraîne une amélioration significative chez les patients atteints de myasthénie grave n'ayant jamais été traités par immunosuppresseurs. Le traitement par ciclosporine débute par une dose de 5 mg/kg/jour, prescrite en deux prises espacées de 12 heures, sous contrôle de la concentration sérique du médicament. Son utilisation est limitée par son coût élevé et ses effets secondaires potentiels, notamment des effets toxiques sur les reins et le foie, ainsi qu'une hypertension artérielle, qui peuvent toutefois être corrigés par une réduction de la dose. Cependant, en raison de son coût élevé et du risque d'effets secondaires, la ciclosporine n'est pas considérée par la plupart des cliniciens comme le médicament de choix pour la myasthénie grave.

La plasmaphérèse est principalement indiquée en cas d'aggravation soudaine des symptômes de myasthénie, lorsqu'il est nécessaire d'augmenter la force musculaire en préparation d'une intervention chirurgicale, lorsque des effets secondaires des corticoïdes apparaissent et lorsque les autres traitements sont inefficaces. La plasmaphérèse entraîne une amélioration qui peut ne durer que quelques jours, mais parfois plusieurs semaines. Le plus souvent, 6 séances sont réalisées avec un renouvellement de 2 litres sur 9 jours. Après l'intervention, 30 mg de prednisolone et 100 mg de cyclophosphamide sont prescrits quotidiennement pour éviter une aggravation des symptômes. Après la fin de la plasmaphérèse, le traitement par prednisolone est modifié: le patient alterne les doses de 50 mg et 10 mg du médicament tous les deux jours, tandis que le cyclophosphamide est prescrit pendant un mois, puis arrêté. L'association de la plasmaphérèse avec les deux immunosuppresseurs indiqués permet de prolonger son effet, généralement limité dans le temps, de plusieurs mois. Par conséquent, de nombreux patients traités par ce protocole n'ont pas besoin de répéter la plasmaphérèse avant un an. Les effets secondaires de ce protocole sont généralement minimes. Le recours à la plasmaphérèse est principalement limité par son coût élevé et les complications potentielles, telles que la douleur et l'infection, liées à la mise en place d'un shunt pour accéder au lit vasculaire.

L'administration intraveineuse d'immunoglobulines est également efficace dans la myasthénie. En moyenne, l'effet des immunoglobulines apparaît après quelques jours et dure plusieurs semaines, mais la réaction varie considérablement selon les patients. En cas de contre-indications à l'utilisation de corticoïdes et à la plasmaphérèse, l'administration intraveineuse d'immunoglobulines peut être la méthode de choix. Dans la myasthénie, les immunoglobulines sont prescrites à la même dose que pour les autres maladies neuromusculaires, à savoir 2 g/kg. Elles sont administrées par voie intraveineuse en plusieurs doses sur 2 à 5 jours. Pour maintenir l'effet, une « thérapie pulsée » est utilisée avec une administration intraveineuse de 600 mg/kg d'immunoglobulines une fois par mois. Bien que le mécanisme d'action des immunoglobulines dans la myasthénie ne soit pas précisément connu, il est probablement le même que dans d'autres maladies: grâce à la présence d'anticorps antiidiotypiques qui bloquent les composants Fc des anticorps, les immunoglobulines empêchent le dépôt du complément, le développement d'une réaction immunitaire et la production de cytokines. Les effets secondaires des immunoglobulines (frissons, maux de tête, fièvre) ont été décrits précédemment. Le principal facteur limitant l'utilisation des immunoglobulines intraveineuses est leur coût élevé. Dans une étude récente, 87 patients atteints de myasthénie grave et présentant une aggravation des symptômes ont été randomisés en deux groupes, traités par trois séances de plasmaphérèse ou par immunoglobulines intraveineuses (400 mg/kg) pendant 3 à 5 jours. Un effet a été observé avec les deux méthodes, mais avec les immunoglobulines, les effets secondaires étaient légèrement moins fréquents. L'échantillon de cette étude était relativement petit, et des essais contrôlés de plus grande envergure, bien conçus et bien conçus sont nécessaires pour comparer l'efficacité de la plasmaphérèse et des immunoglobulines intraveineuses et déterminer le schéma thérapeutique optimal.

La thymectomie a également un effet positif indéniable sur la myasthénie. Son effet continue de s'améliorer même 7 à 10 ans après l'opération, avec un taux de rémission d'environ 50 %. Une amélioration est observée aussi bien chez les hommes que chez les femmes et est durable. Chez les femmes présentant un début précoce de la maladie, une hyperplasie du thymus ou un taux élevé d'anticorps anti-AChR, l'effet apparaît plus tôt, mais n'est pas toujours plus significatif. Chez les patients de plus de 60 ans, le thymus fonctionnel est très limité, ce qui peut réduire l'efficacité de la thymectomie. Une préparation chirurgicale optimale chez les patients présentant une faiblesse sévère peut nécessiter une plasmaphérèse préalable ou un traitement immunosuppresseur. Entre les mains d'un chirurgien expérimenté, l'accès transthoracique transsternal crée les conditions optimales pour une ablation maximale du thymus. Le traitement postopératoire, réalisé en unité de soins intensifs par des spécialistes expérimentés, garantit un bon résultat final. La présence d'un thymome dans le médiastin antérieur, détectée par tomodensitométrie, nécessite une intervention chirurgicale. Dans la période postopératoire, la sensibilité des patients aux inhibiteurs de l'acétylcholinestérase augmente fortement, par conséquent, la prudence est de mise lors de l'utilisation de ces médicaments dans les 24 à 36 premières heures après la chirurgie.

L'apparition d'une crise myasthénique avec difficultés respiratoires et de déglutition nécessite une hospitalisation d'urgence. Une diminution de la capacité vitale pulmonaire inférieure à 2 L indique un transfert vers une unité de soins intensifs expérimentée dans le traitement de l'insuffisance respiratoire. En cas de détérioration continue de la fonction respiratoire et de diminution de la capacité vitale pulmonaire inférieure à 1 L, soit 25 % de la valeur attendue, une intubation et une ventilation artificielle sont indiquées. Une attention particulière doit également être portée à l'équilibre hydroélectrolytique et au développement éventuel d'une infection. En unité de soins intensifs, en l'absence d'infection, la plasmaphérèse est indiquée pour accélérer la guérison. En présence d'infection, l'administration d'immunoglobulines intraveineuses est préférable, associée à une antibiothérapie adaptée. Bien qu'un traitement immunosuppresseur puisse également être efficace, un facteur plus important pour l'issue de la crise semble être un traitement de soutien adéquat, et surtout une thérapie respiratoire, réalisée par des spécialistes expérimentés. Aujourd'hui, le pronostic des patients myasthéniques s'est considérablement amélioré, plus de 90 % d'entre eux pouvant retrouver une vie active et épanouissante.

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