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Méthodes modernes de diagnostic et de traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne
Dernière revue: 07.07.2025
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L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie rare (orpheline). La mortalité liée à cette maladie est d'environ 35 % dans les 5 ans suivant le début de la maladie. Malheureusement, la plupart des cas restent non diagnostiqués. Les manifestations cliniques sont variées et les patients peuvent être observés avec des diagnostics tels qu'anémie aplasique, thrombose d'étiologie inconnue, anémie hémolytique, anémie réfractaire (syndrome myélodysplasique). L'âge moyen des patients est de 30 à 35 ans.
Le principal maillon de la pathogenèse est la perte de la protéine GPI-AP (protéine d'ancrage du glycosylphosphatidylinositol) à la surface cellulaire, due à une mutation somatique. Cette protéine est une ancre et, lorsqu'elle est perdue, certaines protéines importantes ne peuvent plus se fixer à la membrane. De nombreuses protéines perdent leur capacité de fixation, ce qui permet de diagnostiquer l'hémoglobinurie paroxystique nocturne par immunophénotypage (érythrocytes CD59-, granulocytes CD16-, CD24-, monocytes CD14-). Les cellules présentant des signes d'absence des protéines étudiées sont appelées clones HPN. Toutes ces protéines doivent interagir avec les protéines du système du complément, en particulier avec C3b et C4b, détruisant les complexes enzymatiques des voies classique et alternative du complément, et interrompant ainsi la réaction en chaîne du complément. L'absence de ces protéines entraîne la destruction des cellules lors de l'activation du système du complément.
Il existe trois principaux syndromes cliniques dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne: hémolytique, thrombotique et cytopénique. Chaque patient peut présenter un, deux ou les trois syndromes.
La forme « classique » se manifeste par une hémolyse prononcée ± thrombose, la moelle osseuse étant alors hypercellulaire. On distingue une forme distincte, combinant hémoglobinurie paroxystique nocturne et insuffisance médullaire (hémoglobinurie paroxystique nocturne + anémie aplasique, hémoglobinurie paroxystique nocturne + syndrome myélodysplasique), caractérisée par l'absence de manifestations cliniques prononcées, mais la présence de signes biologiques indirects d'hémolyse. Enfin, il existe une troisième forme, infraclinique, caractérisée par l'absence de signes cliniques et biologiques d'hémolyse, mais une insuffisance médullaire et un faible clone d'HPN (environ 1 %).
L'hémolyse est largement associée à l'absence de la protéine CD59 (inhibiteur membranaire de la lyse réactive [MIRL]) à la surface des globules rouges. L'hémolyse dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne est intravasculaire; des urines foncées (hémosidérinurie) et une faiblesse sévère peuvent donc apparaître. Les analyses biologiques montrent une diminution de l'haptoglobine (une réaction de défense physiologique pendant l'hémolyse), une augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH), une hémoglobine libre positive dans les urines (hémosidérinurie), une diminution de l'hémoglobine suivie d'une augmentation des réticulocytes et une augmentation de la fraction libre de bilirubine. Le test Hema (hémolyse des globules rouges par l'ajout de quelques gouttes d'acide à un échantillon de sang) et le test au saccharose (l'ajout de saccharose active le système du complément) sont utilisés pour diagnostiquer l'hémoglobinurie paroxystique nocturne.
On pense actuellement que l'hémolyse est quasi constante, mais qu'elle présente des périodes d'intensification. Une quantité importante d'hémoglobine libre déclenche une cascade de manifestations cliniques. L'hémoglobine libre se lie activement au monoxyde d'azote (NO), entraînant une perturbation de la régulation du tonus musculaire lisse, de l'activation et de l'agrégation plaquettaire (douleurs abdominales, dysphagie, impuissance, thrombose, hypertension pulmonaire). L'hémoglobine libre non liée à l'haptoglobine endommage les reins (tubulonécrose aiguë, néphropathie pigmentaire) et, après plusieurs années, peut entraîner une insuffisance rénale. La présence d'urines foncées le matin s'explique par l'activation du système du complément due à une acidose respiratoire pendant le sommeil. L'absence d'urines foncées chez certains patients, en présence d'autres signes biologiques d'hémolyse (augmentation du taux de LDH), ne contredit pas le diagnostic et s'explique par la liaison de l'hémoglobine libre à l'haptoglobine et au monoxyde d'azote, et par la réabsorption de l'hémoglobine par les reins.
La thrombose est diagnostiquée chez 40 % des patients et constitue la principale cause de décès, le plus souvent une thrombose des veines du foie (syndrome de Budd-Chiari) et une embolie pulmonaire. La thrombose dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne présente des caractéristiques particulières: elle coïncide souvent avec des épisodes d'hémolyse et survient malgré un traitement anticoagulant et un petit clone d'HPN. Les causes physiopathologiques de la thrombose incluent l'activation plaquettaire due à un déficit en CD59, l'activation endothéliale, une altération de la fibrinolyse, la formation de microparticules et l'entrée de phospholipides dans le sang suite à l'activation du système du complément. Plusieurs auteurs soulignent l'augmentation des D-dimères et les douleurs abdominales comme principaux facteurs prédictifs de thrombose.
La pathogénèse du syndrome d'insuffisance médullaire dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne est mal connue. Des cellules souches normales (GPI+) et des cellules mutantes (GPI-) coexistent dans la moelle osseuse. Un petit clone d'HPN (moins de 1 %) apparaît souvent chez les patients atteints d'anémie aplasique et de syndrome myélodysplasique.
La méthode de référence pour le diagnostic de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne est l'immunophénotypage des cellules sanguines périphériques pour la recherche du clone HPN. Les conclusions de l'étude indiquent la taille du clone HPN dans les érythrocytes (CD 59-), les granulocytes (CD16-, CD24-) et les monocytes (CD14-). Une autre méthode diagnostique est la FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin), une toxine bactérienne aerolysine marquée par des marqueurs fluorescents qui se lie à la protéine GPI et initie l'hémolyse. L'avantage de cette méthode est de pouvoir tester toutes les lignées cellulaires dans un seul échantillon; l'inconvénient est l'impossibilité de réaliser le test avec un très faible nombre de granulocytes, ce qui est observé dans l'anémie aplasique.
Le traitement comprend les soins de support, la prévention des thromboses, l'immunosuppression, la stimulation de l'érythropoïèse, la greffe de cellules souches et le traitement par agents biologiques. Les soins de support comprennent les transfusions de globules rouges, l'acide folique, la vitamine B12 et la supplémentation en fer. La plupart des patients atteints de la forme « classique » d'hémoglobinurie paroxystique nocturne sont dépendants des transfusions. L'hémochromatose avec atteinte cardiaque et hépatique est rare chez les patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne, car l'hémoglobine est filtrée dans les urines. Des cas d'hémosidérose rénale ont été décrits.
La prévention de la thrombose est assurée par la warfarine et l'héparine de bas poids moléculaire. L'INR doit être compris entre 2,5 et 3,5. Le risque de thrombose ne dépend pas de la taille du clone d'HPN.
L'immunosuppression est réalisée par ciclosporine et immunoglobulines antithymocytaires. En cas d'hémolyse aiguë, la prednisolone est utilisée en cure courte.
La greffe de cellules souches est la seule méthode offrant une chance de guérison complète. Malheureusement, les complications et les difficultés de sélection du donneur associées à la greffe allogénique limitent son utilisation. Le taux de mortalité des patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne après greffe allogénique est de 40 %.
Depuis 2002, l'éculizumab, un agent biologique, est utilisé dans le monde entier. Ce médicament est un anticorps qui bloque le composant C5 du système du complément. L'expérience a montré une augmentation de la survie, une diminution de l'hémolyse et de la thrombose, et une amélioration de la qualité de vie.
[ Cas clinique de la variante « classique » de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne
Patiente D., 29 ans. Se plaint de faiblesse, de sclérotique jaune, d'urines foncées le matin, parfois jaunes mais troubles avec une odeur désagréable. En mai 2007, des urines foncées sont apparues pour la première fois. En septembre 2007, elle a été examinée au Centre de recherche en hématologie (CRH) de Moscou. Sur la base de tests Hema et de sucrose positifs, de la détection de 37 % (normale - 0) de clones d'érythrocytes d'immunophénotype CD55-/CD59- dans le sang, d'hémosidérinurie, d'anémie, d'une réticulocytose sanguine jusqu'à 80 % (normale - 0,7-1 %), d'une hyperbilirubinémie due à une bilirubinémie indirecte, le diagnostic suivant a été posé: hémoglobinurie paroxystique nocturne, anémie secondaire par carence en folates et en fer.
L'hémolyse a augmenté pendant la grossesse en 2008. En juin 2008, à 37 semaines, une césarienne a été pratiquée en raison d'un décollement placentaire partiel et du risque d'hypoxie fœtale. La période postopératoire a été compliquée par une insuffisance rénale aiguë et une hypoprotéinémie sévère. Grâce aux soins intensifs, l'insuffisance rénale aiguë a été résolue au quatrième jour, la numération globulaire est revenue à la normale et le syndrome œdémateux a été soulagé. Une semaine plus tard, la température est remontée à 38-39 °C, accompagnée d'une faiblesse et de frissons. Une métroendométrite a été diagnostiquée. Le traitement s'est avéré inefficace et une extirpation de l'utérus et des trompes a été réalisée. La période postopératoire a été compliquée par une insuffisance hépatique avec des syndromes de cholestase, de cytolyse, d'inflammation mésenchymateuse, d'hypoprotéinémie sévère et de thrombopénie. L'échographie a diagnostiqué une thrombose des veines hépatiques et de la veine porte. Un traitement antibactérien et anticoagulant, l'administration d'hépatoprotecteurs, de prednisolone, un traitement de remplacement par FFP, EMOLT et concentré plaquettaire ont été réalisés.
Elle a été réhospitalisée au Centre de recherche d'État en raison d'une thrombose des veines porte et propre du foie, d'une thrombose de petites branches de l'artère pulmonaire et du développement de complications infectieuses, avec une ascite en augmentation rapide. Un traitement anticoagulant intensif et une antibiothérapie ont entraîné une recanalisation partielle de la veine porte et des veines propres du foie, et une diminution de l'ascite a été constatée. Par la suite, la patiente a reçu de l'héparine de bas poids moléculaire (Clexane) pendant une longue période.
Actuellement, selon les paramètres de laboratoire, le patient présente toujours une hémolyse: une diminution du taux d’hémoglobine à 60-65 g/l (normale: 120-150 g/l), une réticulocytose jusqu’à 80 % (normale: 0,7-1 %), une augmentation du taux de LDH à 5 608 U/l (normale: 125-243 U/l), une hyperbilirubinémie jusqu’à 300 μmol/l (normale: 4-20 μmol/l). Immunophénotypage du sang périphérique: la valeur totale du clone érythrocytaire HPN est de 41 % (normale: 0), les granulocytes: FLAER-/CD24: 97,6 % (normale: 0), les monocytes: FLAER-/CD14: 99,3 % (normale: 0). Un traitement substitutif continu par globules rouges lavés (2 à 3 transfusions tous les 2 mois), acide folique, fer et vitamine B12 est mis en place . Compte tenu du risque thrombogène très élevé, un traitement par warfarine est mis en place (INR - 2,5). Le patient est inscrit au registre national de l'HPN pour la planification d'un traitement par éculizumab.
Cas clinique d'association d'anémie aplasique et d'hémoglobinurie paroxystique nocturne
Patient E., 22 ans. Plaintes de faiblesse générale, acouphènes, saignements des gencives, ecchymoses sur le corps, perte de poids de 3 kg, augmentation de la température corporelle à 38 degrés.
L'apparition de la maladie est progressive, environ un an après l'apparition d'ecchymoses. Six mois plus tard, des saignements des gencives sont apparus et la faiblesse générale s'est aggravée. En avril 2012, une diminution du taux d'hémoglobine à 50 g/l a été constatée. À l'hôpital régional central, le traitement par vitamine B12 et fer n'a pas eu d'effet positif. Au service d'hématologie de l'hôpital clinique républicain, on a observé une anémie sévère, un taux d'Hb de 60 g/l, une leucopénie de 2,8 x 109 / l (norme: 4,5-9 x 109 / l), une thrombopénie de 54 x 109 / l (norme: 180-320 x 109 / l), une augmentation du taux de LDH de 349 U/l (norme: 125-243 U/l).
D'après les données de biopsie par aspiration de moelle osseuse, il existe une diminution de la lignée mégacaryocytaire. Immunophénotypage du sang périphérique: la valeur totale du clone érythrocytaire PNH est de 5,18 %, granulocytes - FLAER-/CD24 - 69,89 %, monocytes - FLAER-/CD14 - 70,86 %.
Le patient a subi trois transfusions de globules rouges. Une greffe allogénique de cellules souches ou une biothérapie sont actuellement envisagées.
Anna Valentinovna Kosterina, assistante du département de thérapie hospitalière de l'Université d'État de Moscou. Méthodes modernes de diagnostic et de traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne // Médecine pratique. 8 (64) décembre 2012 / Volume 1