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Métabolisme des médicaments dans le foie
Dernière revue: 04.07.2025
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Phase 1
Le principal système de métabolisation des médicaments se situe dans la fraction microsomale des hépatocytes (dans le réticulum endoplasmique lisse). Il comprend des monooxygénases à fonctions mixtes, la cytochrome C réductase et le cytochrome P450. Le cofacteur est le NADP réduit dans le cytosol. Les médicaments subissent une hydroxylation ou une oxydation, ce qui renforce leur polarisation. Une autre réaction de phase 1 est la conversion de l'éthanol en acétaldéhyde par des alcool déshydrogénases, présentes principalement dans le cytosol.
L'induction enzymatique est provoquée par les barbituriques, l'alcool, les anesthésiques, les hypoglycémiants et les anticonvulsivants (griséofulvine, rifampicine, glutéthimide), la phénylbutazone et le méprobamate. L'induction enzymatique peut être à l'origine d'une hypertrophie hépatique après l'instauration d'un traitement médicamenteux.
Phase 2
La biotransformation, que subissent les médicaments ou leurs métabolites, consiste en leur conjugaison avec de petites molécules endogènes. Les enzymes qui assurent cette biotransformation ne sont pas spécifiques au foie, mais y sont présentes en fortes concentrations.
Transport actif
Ce système est situé au pôle biliaire de l'hépatocyte. Le transport s'effectue avec consommation d'énergie et dépend du degré de saturation en substance transportée.
Excrétion biliaire ou urinaire. Les produits de la biotransformation des médicaments peuvent être excrétés par voie biliaire ou urinaire; le mode d'excrétion dépend de nombreux facteurs, dont certains n'ont pas encore été étudiés. Les substances hautement polaires, ainsi que les métabolites devenus plus polaires après conjugaison, sont excrétés inchangés par voie biliaire. Les substances dont le poids moléculaire est supérieur à 200 kDa sont également excrétées par voie biliaire. Plus le poids moléculaire d'une substance est faible, plus elle est excrétée par voie urinaire.
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Système du cytochrome P450
Le système hémoprotéique P450, situé dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, métabolise les médicaments et produit des métabolites toxiques. Au moins 50 isoenzymes du système P450 ont été identifiées, et il en existe sans doute davantage. Chacune de ces enzymes est codée par un gène distinct. Chez l'homme, le métabolisme des médicaments est assuré par des cytochromes appartenant à trois familles: P450-I, P450-II et P450-III. Chaque molécule de cytochrome P450 possède un site substrat unique capable de se lier aux médicaments (mais pas tous). Chaque cytochrome est capable de métaboliser plusieurs médicaments. Des différences génétiques dans l'activité catalytique de l'enzyme peuvent entraîner le développement d'une idiosyncrasie au médicament. Par exemple, une expression anormale de l'isoenzyme P450-I I-D6 entraîne une détérioration du métabolisme de la débrisoquine (un antiarythmique). Le même système enzymatique métabolise la plupart des bêta-bloquants et des neuroleptiques. Un métabolisme altéré de la débrisoquine peut être identifié en détectant des régions de gènes mutants du cytochrome P450-II-D6 à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR), ce qui laisse espérer qu'à l'avenir, il sera possible de prédire les réactions pathologiques aux médicaments.
L'isoenzyme P450-II-E1 est impliquée dans la formation de produits électrophiles du métabolisme du paracétamol.
L'isoenzyme P450-III-A intervient dans le métabolisme de la cyclosporine, ainsi que d'autres médicaments, notamment l'érythromycine, les stéroïdes et le kétoconazole. Le polymorphisme de l'isoenzyme P450-II-C affecte le métabolisme de la méphénytoïne, du diazépam et de nombreux autres médicaments.
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Induction enzymatique et interactions médicamenteuses
L'augmentation de la teneur en enzymes du cytochrome P450, consécutive à l'induction, entraîne une augmentation de la production de métabolites toxiques. Il a été constaté que, dans le foie transplanté, l'expression des enzymes P450 et son induction par le phénobarbital sont préservées dans les hépatocytes, quelle que soit leur position dans l'acinus ou l'état des sinusoïdes.
Lorsque deux médicaments actifs entrent en compétition pour le même site de liaison sur une enzyme, le métabolisme du médicament ayant la plus faible affinité est ralenti et sa durée d’action est prolongée.
L'éthanol induit la synthèse de P450-II-E1 et augmente ainsi la toxicité du paracétamol. La toxicité du paracétamol augmente également avec le traitement par l'isoniazide, qui induit également la synthèse de P450-II-E1.
La rifampicine et les stéroïdes induisent l'enzyme P450-III-A, qui métabolise la ciclosporine. Ceci explique la diminution du taux sanguin de ciclosporine lorsqu'elle est prise en association avec ces médicaments. La ciclosporine, le FK506, l'érythromycine et le kétoconazole entrent en compétition pour le site de liaison de l'isoenzyme P450-III-A; ainsi, lorsque ces médicaments sont prescrits, le taux sanguin de ciclosporine augmente.
L'oméprazole induit la protéine P450-IA. Cette isoenzyme joue un rôle important dans la biotransformation des procarcinogènes, des cancérogènes et de nombreux médicaments. Il est possible que la prise d'oméprazole augmente le risque de développer des tumeurs.
À l'avenir, il sera possible de déterminer les profils P450 et d'identifier les personnes à haut risque d'effets indésirables médicamenteux. Des inhibiteurs ou inducteurs sélectifs pourront être utilisés pour modifier le profil P450.
Hépatotoxicité immunitaire
Le métabolite pourrait être un haptène des protéines des cellules hépatiques et provoquer des lésions immunitaires. Les enzymes du système P450 pourraient participer à ce processus. Plusieurs isoenzymes du système P450 sont présentes sur la membrane hépatocytaire, dont l'induction peut entraîner la formation d'anticorps spécifiques et des lésions immunitaires de l'hépatocyte.
Dans l'hépatite causée par l'halothane, des anticorps dirigés contre les protéines microsomales hépatiques endommagées par ce médicament sont détectés dans le sérum des patients.
L'idiosyncrasie aux diurétiques et à l'acide thiénylique s'accompagne de l'apparition d'auto-anticorps interagissant avec les microsomes hépatiques et rénaux (anti-LKM II). L'antigène dirigé contre ces anticorps appartient à la famille P450-II-C, également impliquée dans le métabolisme de l'acide thiénylique.