Métabolisme des médicaments dans le foie
Dernière revue: 23.04.2024
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Phase 1
Le système principal qui métabolise les médicaments est situé dans la fraction microsomale des hépatocytes (dans le réticulum endoplasmique lisse). Il comprend les monooxygénases à fonction mixte, la cytochrome C-réductase et le cytochrome P450. Le cofacteur est le NADPH réduit dans le cytosol. Les médicaments sont soumis à une hydroxylation ou une oxydation, ce qui augmente leur polarisation. Une réaction alternative de la phase 1 est la conversion de l'éthanol en acétaldéhyde en utilisant des alcool déshydrogénases, qui sont détectées principalement dans le cytosol.
L'induction enzymatique causée barbituriques, l'alcool, les anesthésiques, les anticonvulsivants, et hypoglycémique (griséofulvine, la rifampicine, glutetimid), la phénylbutazone et le méprobamate. L'induction d'enzymes peut être la cause d'une augmentation du foie après le début du traitement médicamenteux.
Phase 2
La biotransformation à laquelle sont exposés les médicaments ou leurs métabolites consiste en leur conjugaison avec de petites molécules endogènes. Les enzymes qui le fournissent ne sont pas spécifiques du foie, mais on le trouve dans de fortes concentrations.
Transport actif
Ce système est situé sur le pôle biliaire de l'hépatocyte. Le transport est effectué avec la consommation d'énergie et dépend du degré de saturation avec la substance transportée.
Excrétion avec de la bile ou de l'urine. Les produits de la biotransformation des médicaments peuvent être excrétés avec la bile ou l'urine; La méthode d'isolement est déterminée par de nombreux facteurs, dont certains n'ont pas encore été étudiés. Les substances fortement polaires, ainsi que les métabolites qui sont devenus plus polaires après la conjugaison, sont excrétés sous forme inchangée avec la bile. Les substances ayant une masse moléculaire supérieure à 200 kDa sont également excrétées avec la bile. Plus le poids moléculaire de la substance est bas, plus elle est excrétée dans l'urine.
Système du cytochrome P450
Le système d'hémoprotéine P450, situé dans le réseau des hépatocytes endoplasmiques, fournit un métabolisme des médicaments; en même temps se forment des métabolites toxiques. Au moins 50 isoenzymes du système P450 ont été identifiées, et il ne fait aucun doute qu'elles sont encore plus nombreuses. Chacune de ces enzymes est codée par un gène séparé. Chez l'homme, le métabolisme des médicaments est assuré par des cytochromes appartenant à trois familles: P450-I, P450-II et P450-III. Chaque molécule de cytochrome P450 possède un site unique pour le substrat, capable de se lier aux médicaments (mais pas à tous). Chaque cytochrome est capable de métaboliser plusieurs médicaments. Dans ce cas, les différences génétiques dans l'activité catalytique de l'enzyme peuvent provoquer le développement d'idiosyncrasie sur le médicament. Par exemple, une expression anormale de l'isoenzyme P450-I I-D6 montre une détérioration du métabolisme de la débrisoquine (médicament antiarythmique). Le même système enzymatique est métabolisé par la plupart des bêta-bloquants et des antipsychotiques. La perturbation du métabolisme de la débrisoquine peut être déterminée en révélant les sites des gènes mutants du cytochrome P450-II-D6 par réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Cela nous permet d'espérer qu'à l'avenir, il sera possible de prédire les réactions pathologiques aux médicaments.
L'isoenzyme P450-II-E1 est impliquée dans la formation de produits électrophiles du métabolisme du paracétamol.
Isozyme P450-III-A est impliqué dans le métabolisme de la cyclosporine, ainsi que d'autres médicaments, en particulier l'érythromycine, les stéroïdes et le kétoconazole. Le polymorphisme de l'isoenzyme P450-II-C affecte le métabolisme de la méphénitine, du diazépam et de nombreux autres médicaments.
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Induction des enzymes et des interactions médicamenteuses
Une augmentation de la teneur en enzymes du système cytochrome P450 résultant de l'induction conduit à une augmentation de la production de métabolites toxiques. Il a été révélé que dans le foie transplanté l'expression des enzymes du système P450 et son induction par le phénobarbital sont conservées dans les hépatocytes quelle que soit leur position dans l'acinus ou l'état des sinusoïdes.
Lorsque deux médicaments actifs sont en compétition pour un site de liaison sur l'enzyme, le métabolisme du médicament avec moins d'affinité ralentit et sa durée augmente.
L'éthanol induit la synthèse de P450-II-E1 et augmente ainsi la toxicité du paracétamol. La toxicité du paracétamol augmente également avec l'isoniazide, qui induit également la synthèse de P450-II-E1.
La rifampicine et les stéroïdes induisent la cyclosporine métabolisant le P450-III-A. Ceci explique la diminution du taux de cyclosporine dans le sang lorsqu'il est pris en association avec ces médicaments. La cyclosporine, le FK506, l'érythromycine et le kétoconazole entrent en compétition pour le site de liaison de l'isoenzyme P450-III-A, de sorte que le taux de cyclosporine dans le sang augmente avec l'administration de ces médicaments.
L'oméprazole induit P450-IA. Cette isoenzyme joue un rôle important dans la biotransformation des procarcinogènes, des cancérogènes et de nombreuses substances médicinales. Peut-être prendre de l'oméprazole augmente le risque de développer des tumeurs.
À l'avenir, il sera possible d'identifier les profils P450 et d'identifier les individus à haut risque de réactions indésirables aux médicaments. Pour modifier le profil P450, des inhibiteurs sélectifs ou des inducteurs peuvent être utilisés.
Hépatotoxicité immunitaire
Le métabolite peut être un haptène pour les protéines des cellules hépatiques et causer leur dommage immunitaire. Les enzymes du système P450 peuvent participer à ce processus. Sur la membrane des hépatocytes, il y a plusieurs isoenzymes P450, dont l'induction peut conduire à la formation d'anticorps spécifiques et à des dommages immunitaires à l'hépatocyte.
Dans l'hépatite provoquée par l'halothane, des anticorps dirigés contre les microsomes protéiques hépatiques, endommagés par ce médicament, sont détectés dans le sérum des patients.
L'idiosyncrasie des diurétiques et de l'acide thiénylique s'accompagne de l'apparition d'autoanticorps interagissant avec les microsomes du foie et des reins (anti-LKM II). L'antigène auquel ces anticorps sont dirigés appartient à la famille P450-II-C, qui participe également à la métabolisation de l'acide thiénylique.