Médicaments antirétroviraux

Les médicaments antirétroviraux doivent être initiés par le patient en fonction des indications cliniques et de laboratoire.

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Quel est le rôle de l'hydroxyurée?

L'hydroxyurée étant d'un grand intérêt, des études continueront à évaluer son rôle potentiel en tant qu'assistant thérapeutique antiviral. L'hydroxyurée a été utilisée en tant que composante de divers modes de traitement antirétroviral hautement actif (HAART), en particulier ceux contenant de la didanosine (ddl), avec laquelle elle a un effet synergique anti-VIH.

Cette nouvelle approche de la thérapie antirétrovirale développe une inhibition sélective de l'hydroxyurée cellulaire ribonucléotide réductase. L'inhibition de la ribonucléase réductase réduit significativement les pools intracellulaires de dioxyribonucléoside triphosphate. En tant que tel, mais non un agent antirétroviral primaire de l'hydroxyurée, il inhibe la réplication du VIH indirectement en bloquant la transcriptase inverse, qui dépend du triphosphate intracellulaire dioksiribonukleozidnogo comme substrat.

Certaines études cliniques démontrent in vitro et in vivo l'efficacité de l'hydroxyurée à supprimer la réplication du VIH lorsqu'elle est utilisée en association avec le ddl et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Des études suggèrent également que la capacité de l'hydroxyurée à limiter le nombre de lymphocytes T CD4 + des cellules cibles peut également contribuer à l'activité de ce médicament in vivo en combinaison avec des médicaments antirétroviraux.

Des études préliminaires montrent que les régimes contenant de l'hydroxyurée inhibent sensiblement la réplication virale s'ils commencent pendant la séroconversion primaire par le VIH (voir ci-dessous). Au moins un patient d'un petit groupe avait un réservoir provisoire très bas dans le sang périphérique lorsqu'il était traité avec des inhibiteurs de l'hydroxyurée, du ddl et de la protéase et maintenait une charge virale indétectable après l'arrêt du traitement HAART. Dans un autre groupe, il a été rapporté que deux patients prenant seulement du ddl et de l'hydroxyurée présentaient un syndrome de sevrage après l'arrêt du traitement. Le troisième groupe, cependant, a constaté que l'ARN du VIH dans le plasma est rapidement revenu à un niveau élevé après l'arrêt du traitement HAART avec ou sans hydroxyurée pendant l'infection primaire par le VIH. Cependant, un patient de cette étude avait moins de 50 copies d'ARN du VIH en ml de plasma pendant 46 semaines après l'arrêt du traitement HAART. Ce cas suggère qu'une thérapie précoce peut occasionnellement induire une «rémission» de la réplication du VIH.

Il est également logique d'étudier l'effet potentiel de l'hydroxyurée sur le réservoir de VIH chez les patients qui ont atteint un niveau d'ARN plasmatique indétectable sur HAART. L'hydroxyurée est une molécule relativement petite qui peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique et est donc également capable de traverser la barrière hémato-testiculaire.

En outre, ces médicaments antirétroviraux peuvent inhiber de manière significative le processus de transcription inverse partielle dans toute la longueur de la transcription inverse, l'étape nécessaire à l'intégration virale dans le génome de l'hôte. Si la transcriptase inverse est normalement conservé dans certains réservoirs cellulaires du système reproducteur, ainsi que dans d'autres groupes de cellules, hydroxyurée peut retarder encore la transcription inverse et l'intégration inférieure proviral dans les cellules du système reproducteur. Cette hypothèse suggère que l'hydroxyurée pourrait être le principal candidat pour la réduction ou l'arrêt du développement de réservoirs de provirus du VIH et d'un virus se répliquant.

Des études récentes ont évalué les inhibiteurs de l'hydroxyurée, de la ddl et de la protéase au cours d'une infection aiguë par le VIH. Ce régime a conduit à une virémie indétectable (dans les essais cliniques) et à une réduction significative des lymphocytes T CD4 + infectés de manière latente chez certains de ces patients. D'autres études ont montré, cependant, que HAART sans hydroxyurée dans l'infection par le VIH permet également à la plupart des patients d'atteindre un ARN viral indétectable dans le plasma et peut réduire le réservoir de lymphocytes T latent. Cette approche, utilisant l'analogue nucléosidique de l'abacavir et l'inhibiteur de la prolifération lymphocytaire de l'acide mycophénolique, peut également modifier la réplication résiduelle du VIH.

L'une des méthodes d'immunothérapie dans l'interruption de HAART est la méthode PANDA, qui comprend l'hydroxyurie, qui ne provoque pas de mutation du VIH et est compensatrice ddl, sa cause. Ainsi, la thérapie HAART intermittente est surveillée. Les auteurs (Lor F. Et al., 2002) ont noté une augmentation du taux d'interféron. Cette méthode d'action peut être comparée à un vaccin «thérapeutique» qui, en tant qu'antigène spécifique, induit les cellules T.

Autowaction

• patients sans traitement en raison de la charge virale élevée sans réponse immunitaire au VIH
• sur la base de HAART en dessous du seuil, le niveau de VIH ne peut pas stimuler une immunité spécifique au VIH
• les patients pendant l'interruption de HAART peuvent, en raison de l'effet de rappel, augmenter la réponse immunitaire
• Le panda provoque une réponse immunitaire spécifique, puisque le nombre de VIH est supérieur à un seuil qui peut augmenter la réponse immunitaire cellulaire, mais la charge virale est inférieure au seuil.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

(NNRTI) est la nouvelle classe de substances qui empêchent la réplication du VIH. Ces médicaments antirétroviraux agissent aux mêmes étapes du processus que les inhibiteurs de la RT des nucléosides, mais d'une manière différente. Ils ne s'intègrent pas dans la chaîne d'ADN en croissance, mais s'attachent directement à la transcriptase inverse, près de son site catalytique, empêchant la conversion de l'ARN du VIH en ADN. Chacun des médicaments de cette classe a une structure unique, mais ils inhibent tous la réplication du VIH-1 seul, mais ne sont pas actifs contre le VIH-2.

La principale restriction de la MPIOT en monothérapie en raison du développement rapide de la résistance virale, peut former une résistance croisée à divers virus INNTI (mais non nucléosidiques inhibiteurs de la RT), qui est associée à l'apparition de mutations dans RT. Les INNTI sont synergiques avec la plupart des analogues nucléosidiques et des inhibiteurs de la protéase. Ce qui permet une utilisation plus rapide en thérapie combinée.

Actuellement, trois NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) sont utilisés dans la pratique mondiale pour la thérapie de l'infection par le VIH.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - les médicaments antirétroviraux, sont délivrés en comprimés de 100 mg, la dose quotidienne est de 1200 mg (400 mg x 3); 51% du médicament est excrété dans l'urine, 44% - avec les fèces.

Delavirdine est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 refoulant. Depuis le métabolisme de plusieurs des plus communs des médicaments est également associé au cytochrome, delavirdine a une interaction médicamenteuse marquée, par exemple, phénobarbital, de cimétidine, ranitidine, tsizanrinom et al. Réception simultanée delavirdine et ddl réduit les concentrations plasmatiques comme une substance et une autre, de sorte delavirdine doit être pris une heure avant ou après la réception de ddl. En revanche, l'administration concomitante de délavirdine, indinavir ou saquinavir et augmente les taux plasmatiques protsazy inhibiteurs, il est recommandé de réduire les doses de ces agents lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec delavirdipom. Il est recommandé de ne pas utiliser conjointement avec delavirdine rifabutine et rifampiiin.

La manifestation la plus typique de la toxicité de la delavirdine est une éruption cutanée.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - forme galénique - comprimés 200 mg et suspension pour administration orale. La névirapine se combine directement avec la trapscriptase inverse, provoquant la destruction du site catalytique de l'enzyme, et bloque l'activité de la polymérase ARN-dépendante de l'ADN. La névirapine ne fait pas concurrence aux nucléosides triphosphates. Les médicaments antirétroviraux pénètrent dans tous les organes et tissus, y compris le placenta et le système nerveux central. Il est pris selon le schéma: les 14 premiers jours - 200 mg x une fois par jour, puis 200 mg 2 fois par jour. Métabolisé par le système du cytochrome P450. Induire ses enzymes; 80% de la substance est excrétée dans l'urine. 10% avec des fèces.

On sait qu'avec l'ionothérapie à la névirapine, des souches résistantes du VIH se forment rapidement, il est donc recommandé d'utiliser ces médicaments antirétroviraux uniquement dans le cadre d'une thérapie complexe avec des médicaments antirétroviraux. Il existe des preuves de l'utilisation combinée de la névirapine ddl ou de l'AZT / ddl chez les enfants présentant une infection symptomatique par le VIH. Les résultats de l'étude ont montré que dans l'ensemble la thérapie combinée était bien déformée, cependant, les patients recevant de la névirapine ont parfois dû interrompre le traitement à cause d'éruptions cutanées sévères. Des études cliniques sont en cours mais une étude plus approfondie de l'efficacité de la névirapine dans la prévention de l'infection périnatale par le VIH.

Viramune (névirapine) est très efficace dans le traitement d'association antirétroviral primaire et secondaire. Il est très important que viramune soit très efficace à la fois chez les patients présentant une résistance développée aux inhibiteurs de la protéase et chez les patients présentant une intolérance à ce groupe de médicaments. Il convient de noter que ces médicaments antirétroviraux, en normalisant le métabolisme des graisses, réduisent les effets secondaires des inhibiteurs de la protéase.

Viramune est bien toléré par les patients ayant une utilisation prolongée, il existe une expérience d'utilisation de plus de 7 ans:

• La gamme d'effets indésirables est prévisible.
• N'affecte pas l'état mental et ne provoque pas de lipodystrophie.
• La dose quotidienne pour le maintien de la thérapie combinée est de 2 comprimés une ou deux fois par jour, un comprimé.
• La réception ne dépend pas de la réception et de la nature de la nourriture.
• Viramune est très efficace dans le traitement d'association antirétroviral initial et de soutien chez les enfants et les adultes, à la fois avec une charge virale faible et élevée; est très efficace et très économique dans la prévention de la transmission périnatale de l'infection par le VIH-1; Il est efficace chez les patients ayant développé une résistance aux inhibiteurs de la protéase; n'a pas de résistance croisée aux inhibiteurs de la protéase et aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Viramune ® a une biodisponibilité unique - plus de 90%; pénètre rapidement dans tous les organes et tissus, y compris le placenta, le système nerveux et le lait maternel.

De larges possibilités de combinaison dans les régimes avec presque tous les médicaments antirétroviraux et des préparations pour le traitement des infections opportunistes.

Dans les études menées P.Barreiro et al., 2000, a évalué l'efficacité et l'innocuité de la transition de la protéase inhibiteurs de la névirapine chez les patients ayant une charge virale de moins de 50 cellules par ml. Sur les 138 patients observés qui ont eu la charge virale et sont reçus dans les 6 mois de régimes de traitement qui comprennent les inhibiteurs de protéase, 104 ont été passés à la névirapine, et 34 ont continué à bénéficier d'un traitement pour le premier. Les auteurs ont conclu que le remplacement des inhibiteurs de la protéase névirapine est sûr en termes virologiques et immunologiquement, apporte une amélioration significative de la qualité de vie et la moitié des patients améliore les changements de forme du corps lipodystrophie dans les 6 mois de la réception, bien que le niveau des troubles lipidiques dans le sérum reste inchangé . Dans une autre étude, réalisée par RuizL. Et al., 2001, a constaté que le régime de traitement lié SP contenant névirapine, a prouvé alternative efficace pour les patients. La trithérapie basée sur la névirapine a atteint maintenir le contrôle des taux plasmatiques d'ARN du VIH et améliorer la réponse après 48 semaines de suivi des patients. Le passage à névirapine a considérablement amélioré le profil lipidique dans le groupe A, bien qu'il n'y avait pas de différence entre les groupes à la fin de l'étude.

La névirapine est très efficace et économique pour prévenir la transmission verticale du VIH de la mère au fœtus. Le coût du traitement est environ 100 fois moins cher que les autres traitements (voir ci-dessous). Dans le même temps, la fréquence de transmission du VIH diminue de 3-4 fois. Ces médicaments antirétroviraux n'ont pas de résistance croisée avec les inhibiteurs de la protéase et les analogues nucléosidiques, et sont bien tolérés pour une utilisation à long terme.

Interaction avec des analogues nucléosidiques de la névirapine (AZT, Didanosine ou hividom) et les inhibiteurs de la protéase (saquinavir et indinavir) ne nécessite pas de correction schéma posologique.

Avec l'utilisation combinée de la névirapine avec des inhibiteurs de la protéase, des contraceptifs oraux, de la rifabutine et de la rifampicine, les concentrations plasmatiques de ces substances diminuent, et une surveillance attentive est donc nécessaire.

Lors de la 7ème Conférence, sur les rétrovirus et les infections opportunistes (San Francisco, 2000), il a été signalé l'opportunité de combiner la névirapine avec un combivir. Combivir / névirapine a été montré pour avoir une activité significativement plus grande que le régime contenant le combivir et le nelfinavir. Chez les patients ayant reçu une association de virovir et de névirapine, 6 mois après le début du traitement, le niveau de charge virale a été considérablement réduit, jusqu'à atteindre un niveau indétectable et le taux de cellules CD a augmenté. Dans ce cas, les patients ont reçu un traitement avec une charge virale initiale supérieure à 1500 copies d'ARN en ml avant même l'apparition du SIDA. Il convient de noter que 39% des personnes traitées étaient des consommateurs de drogues injectables et n'avaient pas reçu de traitement antirétroviral avant ce traitement. Par rapport aux patients ayant reçu le nelfinavir en association, chez les patients, l'association névirapine + combivir a moins souvent donné des effets secondaires et a rarement dû être annulée en raison de sa meilleure tolérance. Cependant, selon les données généralement acceptées, le nelfinavir, contrairement à la névirapine, a des effets secondaires moins prononcés. Au vu de cela, il est possible de recommander 2 schémas alternativement ou séquentiellement.

D'autres INNTI sont en cours d'essais cliniques, y compris nihlovirid - inhibiteurs non compétitifs antirétroviraux du VIH-1, sont uniques dans la structure, le même pour tous les mécanismes INNTI d'action, caractérisé par le développement rapide de la résistance virale.

DuPont-Merk Company a développé un nouveau inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Efavirenz (efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), qui a une longue demi-vie (40-55 heures) dans le cadre de ce qui est possible dans une dose d'admission unique de 600 M / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Actuellement, l'utilisation de l'éfavirenz est autorisée en Russie.

Ces médicaments antirétroviraux ont été introduits en 1998. En association avec deux inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'éfavirenz était plus efficace que les inhibiteurs de la protéase et la névirapine. L'éfavirenz est plus rapide et inhibe le VIH jusqu'à 144 semaines.

L'avantage de l'utilisation de l'éfavirenz avant les autres médicaments est sa longue demi-vie (48 heures). L'éfavirenz est bien toléré. L'effet secondaire initial sur le SNC est nettement réduit après les premières semaines de traitement. J.van Lunzen (2002) propose une nouvelle forme du médicament-600 mg en un comprimé, qui est pris une fois par jour, au lieu de 3 comprimés de 200 mg. Cela facilite la réception et réduit le facteur d'oubli, améliorant ainsi l'observance de la thérapie.

Dans une étude spéciale (étude Montana, ANRS 091), un nouveau médicament - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl - 400 mg et éfavirenz 600 mg une fois est proposé en association. Tous les médicaments sont donnés avant le coucher. Dans 95% des patients, après 48 semaines, le niveau de charge virale a diminué, et le niveau de lymphocytes T CD4 a augmenté de 209 cellules.

Médicaments antirétroviraux domestiques

Azidothymidine domestique (timazid) produit dans des capsules de 0,1 g et est recommandé pour une utilisation dans des situations où l'application représentée regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). L'un des plus efficaces des médicaments est phosphazide domestique, qui est délivré par l ' « Association AZT » sous la dénomination commerciale Nikavir (5'-H-phosphonate azidothymidine de sel de sodium), des comprimés de 0,2 g Nikavir se rapporte à une classe d'inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH. Les médicaments antirétroviraux sont protégés non seulement par des brevets russes, mais aussi par des brevets étrangers.

Nikavir similaire au largement utilisé pour le traitement de azidothymidine infection par le VIH (Timazid, Retrovir) dans leur structure chimique, mécanisme d'action, l'activité antivirale, cependant, beaucoup moins toxiques pour le corps (6-8 fois), et a un effet prolongé, à savoir persiste plus longtemps dans le sang dans la concentration thérapeutique, ce qui permet d'assumer un schéma de son administration une fois par jour.

Au stade des essais précliniques, il a également été montré que la biodisponibilité et la bioéquivalence du nicavir sont comparables à celles de l'azidothymidine: il n'y a pas de mutagène. Effet dommageable de l'ADN, cancérigène et allergique. L'effet indésirable sur le développement du fœtus pendant la grossesse a été noté seulement avec l'utilisation de vignes thérapeutiques de 20 fois (10 doses thérapeutiques n'ont pas été observées).

Les résultats des tests ont montré l'efficacité thérapeutique élevée du nicavir chez les patients ayant utilisé des médicaments antirétroviraux en monothérapie et en association. L'augmentation des lymphocytes CD4 dans la réduction moyenne de 2-3 fois dans le plasma médian d'ARN du VIH (charge virale) en 3-4 fois la moyenne (plus de 0,5 log / L ont été observées chez la majorité des patients (73,2% .) prenant effet thérapeutique positif Nikavir (rétablissement de l'état immunitaire et une diminution de la menace du développement d'infections opportunistes) portée soutenue à toutes les doses quotidiennes étudiées de 0,4 g à 1,2 g de 2-3 heures.

En tant que norme, un schéma posologique pour l'administration de niacavir à 0,4 g deux fois par jour est recommandé. Pour les enfants: 0,01-0,02 g par kilogramme de poids en 2 doses fractionnées. Il est recommandé de prendre des médicaments antirétroviraux avant les repas et de boire avec un verre d'eau. Dans les lésions du système nerveux central administré rétroviral médicament dans une dose quotidienne de 1,2 g Lorsque des événements indésirables (exprimé peu probable), la dose quotidienne réduite à 0,4 g pour les adultes et jusqu'à 0,005 grammes par kilogramme de poids corporel chez les enfants. Le cours de traitement - illimité, si nécessaire des cours intermittents pendant au moins trois mois.

Nicavir est bien toléré non seulement par les adultes, mais aussi par les enfants. Communs à d'autres médicaments antirétroviraux effets secondaires, tels que des nausées, des vomissements, des maux de tête, la diarrhée, la myalgie, l'anémie, thrombocytopénie, neutropénie à peine observée chez les patients pendant toute la période d'application Nikavir. En outre, les résultats des études montrent la possibilité d'utiliser nicavir pour les patients qui ont développé une intolérance à l'azidothymidine (retrovir, thymazide) au cours de la thérapie précédente. Il n'y a eu aucun développement de résistance au nicavir pendant une longue période (plus d'un an). La faible toxicité du médicament ouvre la perspective de l'utiliser comme agent préventif dans le risque d'infection par le VIH.

Compte tenu de ce qui précède, il y a tout lieu de croire Nikavir promettant médicament pour le traitement de l'infection par le VIH, ayant des avantages significatifs par rapport aux médicaments similaires actuellement utilisés dans le monde de la pratique clinique et la création de Nikavir - réalisation incontestable de la science et de la technologie nationale.

"Nikavir domestiques antirétroviraux" 2-3 fois moins cher étrangers ( «Retrovir», «abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit maïs et d'autres).

Les résultats de l'application de Nikavir une thérapie antirétrovirale de combinaison ternaire avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse: Nikavir, Videx et l'inhibiteur non nucléosidique de la névirapine chez 25 patients adultes se sont révélés être très efficaces et non accompagné par des effets secondaires. Ces dernières années, le nombre de médicaments antirétroviraux augmente constamment, le traitement des personnes séropositives devient complexe et continue de s'améliorer. Lors de la nomination d'un traitement antirétroviral, les patients présentant une infection par le VIH asymptomatique et symptomatique sont répartis, et parmi ces derniers, la catégorie des personnes atteintes d'une maladie avancée. Les approches de la nomination du traitement antirétroviral dans la phase aiguë de la maladie, ainsi que les principes de base pour changer les régimes inefficaces ou leurs composants individuels, sont considérés séparément.

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Inhibiteurs de la transcriptase inverse - analogues des nucléosides

Les analogues de nucléosides ont une structure légèrement modifiée de nucléosides naturels - thymidine, cytidine, adénosine ou guanosine. Intracellulairement par des enzymes cellulaires ces antirétroviraux sont convertis en la forme triphosphate active par erreur transcriptase inverse du VIH est utilisé à la place des triphosphates de nucléosides naturels pour l'élongation de la chaîne d'ADN. Cependant, les différences dans la structure des analogues et des nucléosides naturels rendent impossible l'attachement du nucléotide suivant dans la chaîne croissante de l'ADN viral, ce qui conduit à sa fin.

Le médicament antirétroviral le plus étudié inclus dans un complexe d'agents antiviraux est l'azidothymidine.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudine, Retrovir, Glaxo-SmithKlein) - médicaments anti-rétroviraux de synthèse, les analogues de la thymidine nucléosidique naturel - a été proposé pour le traitement des patients infectés par le VIH en 1985, et depuis longtemps était l'un des agents antiviraux les plus efficaces.

En Russie, l'AZT est disponible dans le commerce sous le nom de thymazide. Le second analogue de nucléoside, le phosphazide, est également un dérivé de l'azidothymidine, il est également approuvé pour une large application.

A l'intérieur de la cellule, l'AZT est phosphorylé, devenant un métabolite actif, l'AZT triphosphate, qui inhibe de manière compétitive l'addition de thymidine à la chaîne d'ADN en croissance, réalisée par RT. En remplaçant le thymidine triphosphate, l'AZT triphosphate bloque l'addition du nucléotide suivant au brin d'ADN, puisque son groupe 3'-azido ne peut pas former une liaison phosphodiester.

L'AZT est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les lymphocytes T CD4, les macrophages et les monocytes, et a la capacité de pénétrer dans le SNC par la barrière hémato-encéphalique.

L'AZT est recommandé pour le traitement de tous les adultes et adolescents séropositifs dont le nombre de lymphocytes C04 est inférieur à 500 / mm3, ainsi que des enfants infectés par le VIH. Au cours des dernières années, l'AZT est largement utilisé à des fins de chimioprophylaxie de l'infection périnatale par le VIH.

Ces médicaments antirétroviraux sont bien absorbés lorsqu'ils sont pris par voie orale (jusqu'à 60%). La demi-vie de la cellule est d'environ 3 heures. L'expérience accumulée a montré que la dose optimale pour les adultes est de 600 mg par jour: 200 mg x 3 fois ou 300 mg x 2 fois par jour, mais, en fonction du stade de l'infection, la tolérabilité peut être réduite à 300 mg / jour. Selon la plupart des chercheurs européens, la dose d'AZT 500 mg par jour peut également être considérée comme optimale. L'AZT est excrété par les reins, par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, les doses doivent être réduites.

Les enfants reçoivent des médicaments antirétroviraux à raison de 90-180 mg / m2 de surface corporelle toutes les 6 heures.

Nos études ont montré que l'AZT est un net ralentissement de la réplication du VIH et la progression de l'infection à VIH chez les patients infectés par le VIH asymptomatiques et symptomatiques et améliore la qualité de vie, ce qui réduit la gravité des infections opportunistes et des dysfonctionnements neurologiques. Dans ce cas, le corps augmente le nombre de cellules T CD4 et réduit le niveau de charge virale.

Les effets secondaires de l'AZT sont principalement liés à la nécessité d'utiliser de fortes doses et une toxicité pour la moelle osseuse. Parmi eux, il y a l'anémie, la leucopénie et d'autres symptômes - la fatigue, les éruptions cutanées, les maux de tête, les myopathies, les nausées, l'insomnie.

La résistance à l'AZT est formée chez la majorité des patients admis à long terme (plus de 6 mois). Pour réduire la production de souches résistantes, l'utilisation de l'AZT en association avec d'autres médicaments antirétroviraux est recommandée.

À l'heure actuelle, ainsi que l'AZT dans le traitement de l'infection par le VIH utilisé d'autres analogues nucléosidiques et des médicaments anti-rétroviraux - ddI, zalcitabine, stavudine, lamivudine, l'abacavir et Combivir.

La didanosine (2 », 3'-didésoxyinosine, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - agents antirétroviraux synthétiques, les analogues nucléosidiques de la purine de désoxyadénosine était deuxième agent antirétroviral approuvé pour le traitement de l'infection par le VIH en 1991 an.

Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par des enzymes cellulaires en didéoxyadénosine triphosphate active, ce qui montre une activité anti-VIH-1 et anti-VIH-2 prononcée.

Initialement, ddl était utilisé chez les patients adultes présentant une infection symptomatique par le VIH en association avec un traitement à l'AZT, commencé plus tôt, puis utilisé en association avec d'autres agents antiviraux, ainsi qu'en monothérapie. Les doses recommandées pour les adultes: plus de 60 kg de poids corporel - 200 mgx2 fois par jour, moins de 60 kg - 125 mg x 2 fois par jour, pour les enfants 90-150 mg / m2 de surface corporelle toutes les 12 heures.

Actuellement, ddl (vidix) est suggéré de prescrire une fois par jour pour 400 mg d'adultes et 180-240 mg / kg par jour pour les enfants.

L'efficacité de la première ddl-monothérapie initiée de l'infection par le VIH est à peu près la même que celle de l'AZT en monothérapie. Cependant, selon Spruance SL et al. Chez les patients recevant de l'AZT en monothérapie, la transition vers la ddl-monothérapie était plus efficace que la poursuite de l'utilisation de l'AZT. Selon Englund J. Et al., Ddl, seul ou en combinaison avec l'AZT. était plus efficace qu'un AZT dans le traitement de l'infection par le VIH chez les enfants.

Il existe des preuves que la didanosine in vitro (et analogues de la cytidine - zalcitabine et lamivudine) plus actifs contre les cellules mononucléées du sang périphérique non activé que dans les cellules activées, contrairement à l'AZT et stavudine donc une utilisation efficace des combinaisons.

Les effets secondaires les plus graves de ddl sont la pancréatite, jusqu'à l'apparition d'une nécrose pancréatique avec issue fatale, ainsi que des neuropathies périphériques dont la fréquence augmente avec l'augmentation de la dose. Parmi les autres manifestations négatives sont des violations de la fonction rénale, des changements dans les tests hépatiques. L'apparition de symptômes tels que des nausées, des douleurs abdominales, une augmentation de l'amylase ou de la lipase sont des indications d'une interruption du traitement par ddl avant l'exclusion de la pancréatite.

Les médicaments antirétroviraux tels que la dapsone, le kétoconazole doivent être pris 2 heures avant ddl, car les comprimés ddl peuvent inhiber l'absorption gastrique de la dapsone et du kétoconazole. La prudence devrait être exercée quand combiné ganciclovir oral avec ddl, car ceci augmente le risque de pancréatite.

Le développement de souches de VIH résistantes au ddl se produit avec une admission prolongée. Des études ont montré que la combinaison de ddI / AZT n'a pas empêché l'émergence d'une résistance virale (Scrip Nouvelles du monde pharmaceutique, 1998), asnizhenie sensibilité à l'AZT se développe avec une fréquence égale chez les patients traités avec un traitement AZT ou une combinaison de A3T / ddl.

DDC (2 », Z'-didésoxycytidine, ddC, HIVID; Hoffmann-La Roche) - pyrimidine analogue nucléosidique de la cytidine, dans lequel le groupe hydroxyle remplacé position zu atome d'hydrogène. Après conversion en 5'-triphosphate actif sous l'action de kinases cellulaires, il devient un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse.

DdC, a été approuvé pour une utilisation en combinaison avec l'AZT chez les patients préalablement traités par un traitement antirétroviral, et en monothérapie AZT pour le remplacement chez les patients infectés par le VIH avancé ou intolérants à l'AZT. Des études ont montré que la combinaison de zalcitabine et zidovudine a augmenté de manière significative le contenu des cellules CD4 + plus de 50% des états de fréquence de référence, une diminution de la définition d'un diagnostic de sida et de décès chez les patients infectés par le VIH non traités et chez les patients recevant antiviral thérapie La durée du traitement était en moyenne de 143 semaines (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Cependant, bien que de nombreux essais cliniques aient démontré un bon effet thérapeutique en association avec le ddC et l'AZT, il est actuellement recommandé d'utiliser la ddC en trithérapie, y compris un inhibiteur de la protéase.

La dose recommandée pour les adultes et les adolescents est de 0,75 mg x 3 fois par jour, les enfants de moins de 13 ans de 0,005 à 0,01 mg / kg de poids corporel toutes les 8 heures.

Les effets secondaires fréquents sont les maux de tête, la faiblesse, les troubles gastro-intestinaux. Ces médicaments antirétroviraux ont les complications les plus caractéristiques - les neuropathies périphériques, qui surviennent chez des patients présentant une infection à VIH avancée dans environ 1/3 des cas. 1% des personnes atteintes de ddC développent une pancréatite. Complications rarement rencontrées - stéatose du foie, ulcères de la cavité buccale ou de l'œsophage, cardiomyopathie.

Interactions médicamenteuses: l'utilisation combinée avec certains médicaments ddC (. Chloramphénicol, la dapsone, la didanosine, l'isoniazide, le métronidazole, la ribavirine, la vincristine, etc.) augmente le risque de neuropathies périphériques. L'administration intraveineuse de pentamidine peut causer une pancréatite, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée en même temps que la ddC.

La résistance à la ddC se développe approximativement en une année de traitement. Le partage de ddC avec l'AZT n'empêche pas le développement de la résistance. Une résistance croisée est possible avec d'autres analogues nucléosidiques (ddl, d4T, ZTS) (répertoire de traitement du SIDA / VIH de l'AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didéhydro-2 », 3'-désoxythymidine, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - analogues naturels antirétroviraux. Il est actif contre le VIH-1 et le VIH-2. La stavudine est phosphorylée en stavudine-5'-triphosphate par les kinases cellulaires et inhibe la réplication virale de deux façons: en inhibant la transcriptase inverse et en interrompant le brin d'ADN émergeant.

Il n'est pas recommandé d'utiliser la stavudine en association avec la zidovudine (AZT), t. Ils sont en compétition pour les mêmes enzymes cellulaires. Cependant, le zérite peut être utilisé avec succès dans les cas où le traitement par la zidovudine n'est pas indiqué ou doit être remplacé. L'effet thérapeutique de la stavudine est renforcé lorsqu'elle est administrée en association avec la didanosine, la lamivudine et les inhibiteurs de la protéase. Zerit a la capacité de pénétrer dans le système nerveux central, empêchant le développement de la démence du VIH.

Les doses pour les adultes et les adolescents: plus de 60 kg de poids -40 mg x 2 fois par jour, 30-60 kg de poids-30 mg x 2 fois par jour.

Récemment, ces médicaments antirétroviraux ont été approuvés pour l'utilisation dans l'infection par le VIH chez les enfants à une dose de 1 mg / kg corps toutes les 12 heures avec un enfant pesant moins de 30 kg.

Parmi les effets secondaires de la zérite, il y a des violations du sommeil, des éruptions cutanées, des maux de tête, des troubles digestifs. Une manifestation rare, mais la plus sévère de la toxicité est la neuropathie périphérique dose-dépendante. Il y a parfois une augmentation du taux d'enzymes hépatiques.

La survenue de la résistance au d4T était rare.

Zerit et videix ont été approuvés par la FDA en tant que traitement de première intention contre l'infection par le VIH.

Selon S. Moreno (2002), la résistance au d4T se développe plus lentement qu'à l'AZT. Actuellement, il existe trois principaux effets secondaires associés à un métabolisme des lipides altéré: la lipoatrophie. Lipodystrophie et lipohypertrophie. Une étude a montré des différences significatives entre le d4T et l'AZT chez les patients atteints de lipoatrophie, mais sans hypertrophie, une autre étude a montré une fréquence similaire de lipodystrophie survenant dans le traitement du d4T et de l'AZT. Le formulaire d4T pour prendre 1 fois par jour (100 mg par comprimé) (PRC zerit) est pratique et est optimal pour l'adhérence et peut améliorer les résultats cliniques.

La lamivudine (2 ', 3'-didésoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) est utilisée dans l'infection par le VIH depuis 1995. Au niveau intracellulaire, ces médicaments antirétroviraux sont phosphorylés en 5'-triphosphate actif avec une demi-vie de la cellule de 10,5 à 15,5 heures. Le L-TP actif entre en compétition avec le désoxycytidine triphosphate naturel pour sa fixation au brin croissant de l'ADN proviral, inhibant ainsi le VIH OV.

Les médicaments antirétroviraux présentent une biodisponibilité orale élevée (86%), les reins affiché, reçu 150 mg deux fois par jour (pour les adultes et les adolescents de plus de 50 kg), les enfants jusqu'à 13 ans affectés à 4 mg / kg de poids corporel toutes les 12 heures.

La synergie de la lamivudine et du retrovir a été établie. Lorsque la thérapie combinée est retardée, l'émergence de souches de VIH résistantes à la chimiothérapie. Un bon effet antiviral a également été observé lors de l'utilisation de ZTS en association avec le d4T et les inhibiteurs de la protéase. Lamivudine a été utilisé avec succès pour le traitement non seulement le VIH, mais aussi de l'hépatite chronique B. L'avantage de la lamivudine par rapport à d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse est la possibilité d'utiliser 2 fois par jour, ce qui facilite grandement la thérapie combinée.

L'utilisation de combinaisons d'AZT / ZTS et d'AZT / ZTS / indinavir dans l'infection par le VIH chez les enfants est à l'étude.

La toxicité de la lamivudine est minime. Lors de son admission, des symptômes tels que maux de tête, nausées, diarrhée, neuropathie, neutropénie, anémie peuvent être notés.

On sait que la résistance au ZTS a été observée chez des patients ayant pris des médicaments antirétroviraux pendant plus de 12 semaines.

GlaxoSmithKline société produit également antirétroviraux kombinirovannnye - Combivir, un comprimé qui comprend deux analogue de nucléoside-Retrovir (en zidovudine) - 300 mg et Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir est pris pour 1 onglet. Deux fois par jour, ce qui simplifie grandement la conduite de la polythérapie. Les médicaments antirétroviraux se combinent bien avec d'autres médicaments et présentent des propriétés suppressives maximales en trithérapie, recommandés pour les patients séropositifs qui commencent un traitement antiviral, ou qui ont déjà reçu d'autres médicaments antirétroviraux. Combivir ralentit clairement la progression de la maladie VIH et réduit la mortalité.

Les effets secondaires les plus fréquents Combivir sont des céphalées (35%), des nausées (33%), de la fatigue / malaise (27%), les signes et les symptômes nasaux (20%), ainsi que les symptômes associés directement avec son zidovudine membre, tel comme la neutropénie, l'anémie, avec l'utilisation prolongée - la myopathie.

Combivir n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 12 ans, les patients pesant moins de 110 livres (environ 50 kg), les patients souffrant d'insuffisance rénale.

AZT (Retrovir), HIVID (ddC), didanosine (ddI), lamivudine (Epivir), stavudine (Zerit), Combivir, approuvé pour une utilisation dans notre pays.

À l'heure actuelle, un autre nouveau médicament du groupe des analogues nucléosidiques, l'abacavir, a été testé cliniquement.

Abacavir ou Ziagen (GlaxoSmithKline) - médicaments antirétroviraux, les analogues de la guanosine naturelle, a une façon unique de phosphorylation intracellulaire, ce qui le distingue des analogues nucléosidiques précédents. Il est pris à la dose de 300 mg x 2 fois par jour. A une bonne biodisponibilité lorsqu'il est pris par voie orale, est capable de pénétrer dans le système nerveux central.

Des études ont montré que la monothérapie à l'abacavir significativement réduit la charge virale, et en combinaison avec l'AZT et le ZTS, et un inhibiteur de protéase (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprénavir) les niveaux sont devenus indétectables charge virale. Des études cliniques ont montré que les patients traités par ddl ou d4T répondent mieux à l'adjonction d'abacavir que ceux recevant de l'AZT ou de l'AZT / ZTS.

La tolérabilité de l'abacavir est généralement bonne. Lors de l'application parfois eu des réactions allergiques (2-5%), la neutropénie, une éruption cutanée, des nausées, des maux de tête et des douleurs abdominales, la diarrhée, mais peut conduire à des conséquences graves, voire la mort prématurée des réactions d'hypersensibilité identifiées du patient. Les essais cliniques menés n'ont révélé aucune interaction croisée entre l'abacavir et d'autres antirétroviraux.

Lors d'une monothérapie avec l'abacavir pendant 12-24 semaines, de rares cas de formation de souches résistantes du VIH ont été notés, cependant, la thérapie à l'AZT ou le traitement par ZTS peuvent provoquer une résistance croisée à l'abacavir.

Adéfovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - le premier analogue nucléotidique des antirétroviraux qui contient déjà dans son groupe de monophosphate de composition (adénosine monophosphate), ce qui facilite les étapes ultérieures de phosphorylation, ce qui le rend actif contre un large spectre de cellules, en particulier au repos. Adéfovir a une longue demi-vie dans la cellule, ce qui permet l'utilisation de médicaments antirétroviraux une fois par jour à une dose de 1200 mg. Il est excrété par les reins. Les interactions de l'adéfovir avec d'autres agents antiviraux n'ont pas été étudiées à ce jour. Il a été constaté que l'adéfovir est actif contre d'autres agents viraux, tels que le virus de l'hépatite B, et le cytomégalovirus (CMV), ce qui le rend prometteur pour une utilisation chez les patients infectés par le VIH atteints d'hépatite virale B et l'infection à CMV.

Les nouveaux médicaments antirétroviraux société GlaxoSmithKline Trizivir développé et préparé pour les essais cliniques, comprenant 300 mgretrovira, Epivir 150 mg et 300 mg d'abacavir, recommandé pour une utilisation sur le tableau 1. 2 fois par jour

L'introduction d'un des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse les plus puissants, l'abacavir, dans le composé est capable de surmonter la formation de résistance aux rétrovirus et à l'épivir.

L'expérience de l'utilisation de combinaisons de deux analogues nucléosidiques ont montré que la thérapie combinée globale nucleoside (AZT / ddl, AZT / ddC ou AZT / PTE) est plus efficace que l'AZT mono ou ddl-thérapie, mais présentent des inconvénients analogues nucléosidiques: inverse granskriptaza VIH mute rapidement, et devient insensible aux médicaments qui sont, à leur tour, peuvent provoquer des effets indésirables, il est donc nécessaire d'utiliser un inhibiteur de la transcriptase inverse nucléosidiques inhibiteurs du VIH avec d'autres enzymes, en particulier, les inhibiteurs de protéase.