Médicaments antirétroviraux

Les médicaments antirétroviraux doivent être commencés par le patient en fonction des indications cliniques et biologiques.

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Quel est le rôle de l’hydroxyurée?

L'hydroxyurée suscite un vif intérêt et la recherche se poursuivra pour évaluer son rôle potentiel comme adjuvant dans les traitements antiviraux. Elle est utilisée comme composant de divers schémas thérapeutiques antirétroviraux hautement actifs (HAART), notamment ceux contenant de la didanosine (ddl), avec laquelle elle possède une activité anti-VIH synergique.

Cette nouvelle approche du traitement antirétroviral développe une inhibition sélective de la ribonucléotide réductase cellulaire par l'hydroxyurée. L'inhibition de la ribonucléoside réductase réduit significativement les réserves intracellulaires de DNTP. Par exemple, bien que l'hydroxyurée ne soit pas un agent antirétroviral principal, elle inhibe indirectement la réplication du VIH en bloquant la transcriptase inverse, qui dépend du DNTP intracellulaire comme substrat.

Plusieurs études cliniques démontrent l'efficacité in vitro et in vivo de l'hydroxyurée dans la suppression de la réplication du VIH lorsqu'elle est utilisée en association avec la ddl et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Des études suggèrent également que la capacité de l'hydroxyurée à limiter le nombre de lymphocytes T CD4+ cibles pourrait également contribuer à son activité in vivo en association avec des antirétroviraux.

Des études préliminaires indiquent que les traitements à base d'hydroxyurée inhibent fortement la réplication virale lorsqu'ils sont instaurés lors d'une séroconversion primaire du VIH (voir ci-dessous). Au moins un patient d'une petite série présentait un réservoir proviral très faible dans le sang périphérique lorsqu'il était traité par hydroxyurée, ddl et inhibiteurs de protéase, et maintenait une charge virale indétectable après l'arrêt du traitement antirétroviral. Une autre série a rapporté que deux patients prenant uniquement de la ddl et de l'hydroxyurée ont présenté un syndrome de sevrage après l'arrêt du traitement. Une troisième série, en revanche, a constaté que l'ARN du VIH plasmatique revenait rapidement à des niveaux élevés après l'arrêt du traitement antirétroviral, avec ou sans hydroxyurée, lors d'une primo-infection par le VIH. Cependant, un patient de cette étude présentait moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml de plasma 46 semaines après l'arrêt du traitement antirétroviral. Ce cas suggère qu'un traitement précoce peut parfois induire une « rémission » de la réplication du VIH.

Il serait également intéressant d'étudier les effets potentiels de l'hydroxyurée sur le réservoir du VIH chez les patients dont les taux d'ARN plasmatique sont indétectables sous HAART. L'hydroxyurée est une molécule relativement petite qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique et donc la barrière hémato-testiculaire.

De plus, ces médicaments antirétroviraux pourraient inhiber significativement le processus de transcription inverse partielle au sein de la transcriptase inverse complète, une étape nécessaire à l'intégration virale dans le génome de l'hôte. Si la transcriptase inverse est normalement retenue dans certains réservoirs cellulaires de l'appareil reproducteur, comme dans d'autres pools cellulaires, l'hydroxyurée pourrait retarder davantage la transcription inverse et réduire l'intégration provirale dans les cellules de l'appareil reproducteur. Cette hypothèse suggère que l'hydroxyurée pourrait être un candidat de choix pour réduire, voire supprimer, les réservoirs proviraux du VIH et la réplication du virus.

Des études récentes ont évalué l'hydroxyurée, la ddl et les inhibiteurs de protéase lors d'une infection aiguë par le VIH. Ce traitement a entraîné une virémie indétectable (dans les essais cliniques) et une réduction significative des lymphocytes T CD4+ infectés latents chez certains de ces patients. D'autres études ont cependant montré qu'un traitement antirétroviral multithérapie sans hydroxyurée dans le cadre de l'infection par le VIH permet également à une plus grande proportion de patients d'obtenir un ARN viral indétectable dans le plasma et peut réduire le réservoir de lymphocytes T latents. Une approche similaire utilisant l'abacavir, un analogue nucléosidique, et l'acide mycophénolique, un inhibiteur de la prolifération lymphocytaire, pourrait également modifier la réplication résiduelle du VIH.

L'une des méthodes d'immunothérapie pendant une interruption du traitement antirétroviral est la méthode PANDAs, qui comprend l'hydroxyurie, qui n'entraîne pas de mutation du VIH, et la ddl compensatoire, qui en entraîne. Ainsi, le traitement antirétroviral intermittent est contrôlé. Les auteurs (Lor F. et al., 2002) ont noté une augmentation du taux d'interféron. Ce mode d'action peut être comparé à un vaccin « thérapeutique », qui, en tant qu'antigène spécifique, induit les lymphocytes T.

Auto-vaccination

• patients sans traitement en raison d'une charge virale élevée sans réponse immunitaire au VIH
• dans le contexte du HAART, le niveau de VIH inférieur au seuil ne peut pas stimuler l'immunité spécifique du VIH
• les patients pendant une pause du traitement antirétroviral peuvent augmenter leur réponse immunitaire en raison de l'effet de rappel
• Panda induit une réponse immunitaire spécifique car le nombre de VIH est supérieur au niveau seuil qui peut déclencher une réponse immunitaire cellulaire, mais la charge virale est inférieure au niveau seuil.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Les INNTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) constituent une nouvelle classe de médicaments qui arrêtent la réplication du VIH. Ces antirétroviraux agissent aux mêmes étapes du processus que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, mais de manière différente. Ils ne s'insèrent pas dans la chaîne d'ADN en croissance, mais se fixent directement à la transcriptase inverse, près de son site catalytique, empêchant ainsi la conversion de l'ARN du VIH en ADN. Chaque médicament de cette classe possède une structure unique, mais tous inhibent uniquement la réplication du VIH-1, sans être actifs contre le VIH-2.

La limitation fondamentale de l'utilisation des MPIOT en monothérapie est associée au développement rapide de la résistance virale; la formation d'une résistance croisée du virus à divers INNTI (mais pas aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) est possible, ce qui est associé à l'apparition de mutations dans la transcriptase inverse. Les INNTI sont synergiques avec la plupart des analogues nucléosidiques et des inhibiteurs de protéase, ce qui leur permet d'être utilisés plus efficacement en thérapie combinée.

Actuellement, trois NMIOT sont utilisés dans la pratique mondiale pour le traitement de l’infection par le VIH: la delavirdine, la pévirapine et l’éfavirenz (stocrip).

Delavirdine (Rcscriptor, Upjohn) - médicaments antirétroviraux, disponibles en comprimés de 100 mg, la dose quotidienne est de 1200 mg (400 mg x 3); 51 % du médicament est excrété dans l'urine, 44 % dans les selles.

La delavirdine est métabolisée par le cytochrome P450, inhibant ses enzymes. Le métabolisme de nombreux médicaments courants étant également lié au système cytochrome, la delavirdine présente une interaction médicamenteuse marquée, par exemple avec le phénobarbital, la cimétidine, la ranitidine, la cizanrine, etc. La prise simultanée de delavirdine et de ddl entraîne une diminution des concentrations plasmatiques des deux substances. La delavirdine doit donc être prise une heure avant ou après la prise de ddl. À l'inverse, la co-administration de delavirdine et d'indinavir ou de saquinavir augmente les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase; il est donc recommandé de réduire la dose de ces médicaments en cas d'association avec le delavirdip. L'association de rifabutine et de rifampicine avec le delavirdip est déconseillée.

La manifestation la plus caractéristique de la toxicité de la delavirdine est l’éruption cutanée.

Névirapine (Viramune, Boehringer Ingelheim) - forme posologique: comprimés de 200 mg et suspension buvable. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse, provoquant la destruction du site catalytique de l'enzyme, et bloque l'activité de la polymérase dépendante de l'ARN et de l'ADN. La névirapine n'entre pas en compétition avec les nucléosides triphosphates. Les antirétroviraux pénètrent dans tous les organes et tissus, y compris le placenta et le système nerveux central. Prise selon le schéma suivant: les 14 premiers jours: 200 mg 1 fois par jour, puis 200 mg 2 fois par jour. Métabolisé par le cytochrome P450, induisant ses enzymes; 80 % de la substance est excrétée dans les urines et 10 % dans les selles.

Il est connu que l'ionothérapie à la névirapine entraîne rapidement la formation de souches résistantes du VIH; il est donc recommandé d'utiliser ces médicaments antirétroviraux uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Des données existent sur l'utilisation combinée de névirapine ddl ou d'AZT/ddl chez les enfants présentant une infection symptomatique par le VIH. Les résultats de l'étude ont montré qu'en général, la thérapie combinée était bien tolérée; cependant, les patients sous névirapine ont parfois dû interrompre le traitement en raison d'éruptions cutanées sévères. Des essais cliniques sont en cours pour étudier plus en détail l'efficacité de la névirapine dans la prévention de l'infection périnatale par le VIH.

Viramune (névirapine) est très efficace en association avec d'autres antirétroviraux, tant en traitement initial qu'en traitement d'entretien. Son efficacité est primordiale tant chez les patients présentant une résistance aux inhibiteurs de protéase que chez ceux présentant une intolérance à ce groupe de médicaments. Il est à noter que ces antirétroviraux, en normalisant le métabolisme des graisses, réduisent les effets secondaires des inhibiteurs de protéase.

Viramun est bien toléré par les patients lors d'une utilisation à long terme, il existe une expérience d'utilisation depuis plus de 7 ans:

• Le spectre des effets indésirables est prévisible.
• N’affecte pas l’état mental et ne provoque pas de lipodystrophie.
• La dose quotidienne pour le traitement combiné d'entretien est de 2 comprimés une fois ou 2 fois un comprimé par jour.
• L'apport ne dépend pas de l'apport et de la nature des aliments.
• Viramune est très efficace dans le traitement antirétroviral combiné initial et d'entretien chez les enfants et les adultes, avec une charge virale faible ou élevée; très efficace et très rentable dans la prévention de la transmission périnatale de l'infection par le VIH-1; efficace chez les patients ayant développé une résistance aux inhibiteurs de protéase; ne présente pas de résistance croisée aux inhibiteurs de protéase et aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Viramun® a une biodisponibilité unique - plus de 90%; pénètre rapidement dans tous les organes et tissus, y compris le placenta, le système nerveux et le lait maternel.

Larges possibilités de combinaison dans les schémas thérapeutiques avec presque tous les médicaments antirétroviraux et les médicaments pour le traitement des infections opportunistes.

Français Dans des études menées par P. Barreiro et al., 2000, l'efficacité et la sécurité du passage des inhibiteurs de protéase à la névirapine chez les patients ayant une charge virale inférieure à 50 cellules par ml ont été évaluées. Sur les 138 patients observés qui avaient une telle charge virale et qui ont reçu des schémas thérapeutiques incluant des inhibiteurs de protéase pendant 6 mois, 104 ont été transférés à la névirapine et 34 ont continué à recevoir le traitement précédent. Les auteurs ont conclu que le remplacement des inhibiteurs de protéase par la névirapine est sûr tant sur le plan virologique qu'immunologique, apporte une amélioration significative de la qualité de vie et atténue les modifications de la silhouette associées à la lipodystrophie chez la moitié des patients à 6 mois d'admission, bien que le niveau de troubles lipidiques sériques reste inchangé. Dans une autre étude, réalisée par Ruiz L. et al., 2001, ont constaté qu'un schéma thérapeutique lié aux IP incluant la névirapine était une alternative efficace pour les patients. La trithérapie à base de névirapine a permis un contrôle durable des taux d'ARN du VIH et une amélioration de la réponse immunologique après 48 semaines d'observation chez les patients. Le passage à la névirapine a significativement amélioré le profil lipidique dans le groupe A, bien qu'aucune différence n'ait été observée entre les groupes à la fin de l'étude.

La névirapine est très efficace et économique pour prévenir la transmission verticale du VIH de la mère au fœtus. Le coût d'un traitement est environ 100 fois inférieur à celui des autres schémas thérapeutiques (voir ci-dessous). Parallèlement, la fréquence de transmission du VIH est divisée par 3 à 4. Ces médicaments antirétroviraux ne présentent pas de résistance croisée avec les inhibiteurs de protéase et les analogues nucléosidiques, et sont bien tolérés en cas d'utilisation prolongée.

L'interaction de la névirapine avec les analogues nucléosidiques (azidothymidine, videx ou hivid), ainsi qu'avec les inhibiteurs de protéase (saquinavir et indinavir) ne nécessite pas d'ajustement posologique.

Lorsque la névirapine est utilisée en association avec des inhibiteurs de protéase, des contraceptifs oraux, de la rifabutine, de la rifampicine, les concentrations plasmatiques de ces substances sont réduites, une surveillance attentive est donc nécessaire.

Lors de la 7e Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (San Francisco, 2000), l'intérêt d'une association névirapine-combivir a été évoqué. Il a été démontré que l'association combivir/névirapine présente une activité significativement supérieure à celle du schéma thérapeutique associant combivir et nelfinavir. Chez les patients recevant l'association combivir-névirapine, six mois après le début du traitement, la charge virale a été significativement réduite, jusqu'à devenir indétectable, et le taux de cellules CD a augmenté. Dans ce cas, le traitement a été prescrit à des patients présentant une charge virale initiale supérieure à 1 500 copies d'ARN par ml, avant même l'apparition du SIDA. Il convient de noter que 39 % des personnes traitées étaient toxicomanes par injection et n'avaient pas reçu de traitement antirétroviral avant ce traitement. Comparativement aux patients recevant du nelfinavir avec combivir, l'association névirapine+combivir a entraîné moins d'effets secondaires et a nécessité moins souvent d'interruption du traitement grâce à sa meilleure tolérance. Cependant, selon les données généralement admises, le nelfinavir, contrairement à la névirapine, présente des effets secondaires moins prononcés. Il est donc possible de recommander deux schémas thérapeutiques, alternativement ou séquentiellement.

D'autres INNTI sont en phase d'essais cliniques, parmi lesquels les niclovirides sont des médicaments antirétroviraux non compétitifs, les inhibiteurs du VIH-1, de structure unique, ont le même mécanisme d'action que tous les INNTI et se caractérisent par le développement rapide d'une résistance virale.

DuPont-Merk a développé un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, l'éfavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), dont la demi-vie est longue (40 à 55 heures), permettant une dose unique de 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). L'éfavirenz est actuellement approuvé en Russie.

Ces médicaments antirétroviraux ont été introduits en 1998. Associé à deux inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'éfavirenz s'est révélé plus efficace que les inhibiteurs de protéase et la névirapine. L'éfavirenz inhibe le VIH plus rapidement et plus longtemps, jusqu'à 144 semaines.

L'avantage de l'éfavirenz par rapport aux autres médicaments réside dans sa longue demi-vie (48 heures). L'éfavirenz est bien toléré. Les effets secondaires initiaux sur le système nerveux central sont significativement réduits après les premières semaines de traitement. J. van Lunzen (2002) propose une nouvelle forme du médicament: un comprimé de 600 mg, à prendre une fois par jour, au lieu de trois comprimés de 200 mg. Cela facilite la prise et réduit les pertes de mémoire, améliorant ainsi l'observance du traitement.

Une étude spécifique (essai Montana, ANRS 091) propose une association d'un nouveau médicament: 200 mg d'émitricitabine, 400 mg de ddl et 600 mg d'éfavirenz en une seule prise. Tous les médicaments sont administrés avant le coucher. Dans ce cas, chez 95 % des patients après 48 semaines, la charge virale a diminué et le taux de lymphocytes T CD4 a augmenté de 209 cellules.

Médicaments antirétroviraux nationaux

L'azidothymidine (timazide) est produite en capsules de 0,1 g et est recommandée dans les cas où l'utilisation du régrovir et de la zidovudine (Glaxo Wellcome) est indiquée. L'un des médicaments nationaux les plus efficaces est le phosphazide, produit par l'association AZT sous le nom commercial de nikavir (5'-H-phosphonate, sel sodique d'azidothymidine), en comprimés de 0,2 g. Le nikavir appartient à la classe des inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH. Les médicaments antirétroviraux sont protégés non seulement par des brevets russes, mais aussi par des brevets étrangers.

Le nikavir est similaire à l'azidothymidine (thimazide, Retrovir), qui est largement utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH, dans sa structure chimique, son mécanisme d'action, son activité antivirale, cependant, il est nettement moins toxique pour le corps (6 à 8 fois), et a également un effet prolongé, c'est-à-dire qu'il reste plus longtemps dans le sang à une concentration thérapeutique, ce qui permet d'assumer un régime une fois par jour.

Au stade des essais précliniques, il a également été démontré que la biodisponibilité et la bioéquivalence du nikavir sont comparables à celles de l'azidothymidine: il n'a pas d'effet mutagène, endommageant l'ADN, cancérigène ou allergène. Des effets indésirables sur le développement de la grossesse n'ont été observés qu'avec des doses thérapeutiques multipliées par 20 (aucun effet indésirable avec des doses thérapeutiques multipliées par 10).

Les résultats des essais ont montré une efficacité thérapeutique élevée du nikavir chez les patients prenant des médicaments antirétroviraux, en monothérapie ou en association. Une augmentation du taux de lymphocytes CD4 de 2 à 3 fois en moyenne et une diminution du taux médian d'ARN du VIH (charge virale) de 3 à 4 fois en moyenne (plus de 0,5 log/l) ont été observées chez la grande majorité des patients (73,2 %) prenant du nikavir. L'effet thérapeutique positif (restauration du statut immunitaire et diminution du risque de développer des maladies opportunistes) était stable à toutes les doses quotidiennes étudiées: de 0,4 g à 1,2 g en 2 à 3 prises.

Le schéma thérapeutique standard recommandé est de prendre 0,4 g de Nikavir deux fois par jour. Chez l'enfant: 0,01 à 0,02 g par kilogramme de poids corporel en deux prises. Il est recommandé de prendre les antirétroviraux avant les repas et de les faire passer avec un verre d'eau. En cas de lésions du système nerveux central dues à un rétrovirus, le médicament est prescrit à la dose quotidienne de 1,2 g. En cas d'effets secondaires graves (peu probables), la dose quotidienne est réduite à 0,4 g chez l'adulte et à 0,005 g par kilogramme de poids corporel chez l'enfant. La durée du traitement est illimitée, si nécessaire, par cycles intermittents pendant au moins trois mois.

Le Nikavir est bien toléré, non seulement par les adultes, mais aussi par les enfants. Les effets secondaires courants avec d'autres antirétroviraux, tels que nausées, vomissements, céphalées, diarrhée, myalgies, anémie, thrombocytopénie et neutropénie, n'ont pratiquement pas été observés chez les patients pendant toute la durée du traitement. De plus, les résultats des études montrent la possibilité d'utiliser le Nikavir chez les patients ayant développé une intolérance à l'azidothymidine (rétrovir, thymazide) lors d'un traitement antérieur. Aucune résistance au Nikavir n'a été observée lors d'une utilisation prolongée (plus d'un an). La faible toxicité du médicament ouvre des perspectives pour son utilisation en prévention du risque d'infection par le VIH.

Au vu de ce qui précède, il y a tout lieu de considérer le Nikavir comme un médicament prometteur pour le traitement de l’infection par le VIH, qui présente des avantages significatifs par rapport aux médicaments similaires actuellement utilisés dans la pratique clinique mondiale, et la création du Nikavir est une réalisation incontestable de la science et de la technologie nationales.

Les médicaments antirétroviraux nationaux « Nikavir » sont deux à trois fois moins chers que les médicaments étrangers (« Retrovir », « Abacavir », « Epivir » de Glaxo Wellcome lnc, « Videx », « Zerit » de Bristol-Myers Squirrel et autres).

Les résultats de l'utilisation du nikavir dans le cadre d'une association de trois antirétroviraux avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse (Nikavir, Videx et Viramune, un inhibiteur non nucléosidique) chez 25 patients adultes se sont révélés très efficaces et n'ont entraîné aucun effet secondaire. Ces dernières années, le nombre d'antirétroviraux disponibles est en constante augmentation, et la prise en charge des personnes séropositives est devenue complexe et continue de s'améliorer. Lors de la prescription d'un traitement antirétroviral, on distingue les patients atteints d'une infection à VIH asymptomatique et ceux présentant des symptômes, et parmi ces derniers, les personnes à un stade avancé de la maladie. Les approches de prescription d'un traitement antirétroviral en phase aiguë de la maladie, ainsi que les principes fondamentaux pour modifier les schémas thérapeutiques inefficaces ou leurs composants individuels, sont examinés séparément.

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Inhibiteurs de la transcriptase inverse - analogues nucléosidiques

Les analogues nucléosidiques présentent des structures légèrement modifiées par rapport aux nucléosides naturels – thymidine, cytidine, adénosine ou guanosine. À l'intérieur de la cellule, sous l'action d'enzymes cellulaires, ces médicaments antirétroviraux sont convertis en formes triphosphates actives, que la transcriptase inverse du VIH utilise par erreur à la place des nucléosides triphosphates naturels pour allonger la chaîne d'ADN. Cependant, les différences de structure entre les analogues et les nucléosides naturels rendent impossible la fixation du nucléotide suivant dans la chaîne d'ADN viral en cours de croissance, ce qui entraîne sa terminaison.

Le médicament antirétroviral le plus étudié inclus dans le complexe d’agents antiviraux est l’azidothymidine.

L'azidothymidine (3'-azido,2'3'-didésoxythymidine, AZT, zidovudine, rétrovir; Glaxo-Smithklein) - médicaments antirétroviraux synthétiques, analogues du nucléoside naturel thymidine - a été proposée pour le traitement des patients infectés par le VIH en 1985 et a longtemps été l'un des agents antiviraux les plus efficaces.

En Russie, l'AZT est produit sous le nom commercial de timazide. Le deuxième analogue nucléosidique national, le phosphazide, est également un dérivé de l'azidothymidine et son utilisation à grande échelle est également autorisée.

À l'intérieur de la cellule, l'AZT est phosphorylée en son métabolite actif, l'AZT triphosphate, qui inhibe de manière compétitive l'ajout de thymidine à la chaîne d'ADN en croissance par la transcriptase inverse. En remplaçant la thymidine triphosphate, l'AZT triphosphate bloque l'ajout du nucléotide suivant à la chaîne d'ADN, car son groupe 3'-azido ne peut former de liaison phosphodiester.

L'AZT est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les lymphocytes T CD4, les macrophages, les monocytes et a la capacité de pénétrer le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique.

L'AZT est recommandé pour le traitement de tous les adultes et adolescents séropositifs dont le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 500/mm³, ainsi que des enfants infectés par le VIH. Ces dernières années, l'AZT a été largement utilisé en chimioprophylaxie de l'infection périnatale par le VIH.

Ces médicaments antirétroviraux sont bien absorbés par voie orale (jusqu'à 60 %). Leur demi-vie cellulaire est d'environ 3 heures. L'expérience montre que la dose optimale pour un adulte est de 600 mg par jour: 200 mg x 3 fois ou 300 mg x 2 fois par jour. Cependant, selon le stade de l'infection par le VIH et la tolérance, elle peut être réduite à 300 mg/jour. Selon la plupart des chercheurs européens, une dose d'AZT de 500 mg par jour peut également être considérée comme optimale. L'AZT étant excrété par les reins, les doses doivent être réduites chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique.

Pour les enfants, les médicaments antirétroviraux sont prescrits à raison de 90 à 180 mg/m2 de surface corporelle toutes les 6 heures.

Des études ont montré que l'AZT ralentit significativement la réplication et la progression du VIH chez les patients atteints d'une infection asymptomatique ou symptomatique, et améliore la qualité de vie en réduisant la gravité des infections opportunistes et des troubles neurologiques. Parallèlement, le nombre de lymphocytes T CD4+ augmente et la charge virale diminue.

Les effets secondaires de l'AZT sont principalement liés à la nécessité de doses élevées et à la toxicité pour la moelle osseuse. Parmi ces effets secondaires figurent l'anémie, la leucopénie et d'autres symptômes: fatigue, éruptions cutanées, maux de tête, myopathie, nausées et insomnie.

Une résistance à l'AZT se développe chez la plupart des patients après une utilisation prolongée (plus de 6 mois). Pour réduire le développement de souches résistantes, il est recommandé d'utiliser l'AZT en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Actuellement, outre l'AZT, d'autres médicaments antirétroviraux nucléosidiques et analogues sont utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH: la didanosine, la zalcitabine, la stavudine, la lamivudine, l'abacavir et le combivir.

La didanosine (2',3'-didésoxyinosine, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) est un médicament antirétroviral synthétique, un analogue du nucléoside purique désoxyadénosine, et a été le deuxième agent antirétroviral approuvé pour le traitement de l'infection par le VIH en 1991.

Après avoir pénétré dans la cellule, la didanosine est convertie par les enzymes cellulaires en didésoxyadénosine triphosphate active, présentant une activité anti-VIH-1 et anti-VIH-2 prononcée.

Initialement, le ddl était utilisé chez les patients adultes atteints d'une infection symptomatique par le VIH, en association avec un traitement par AZT déjà initié. Il a ensuite été utilisé en association avec d'autres agents antiviraux, ainsi qu'en monothérapie. Posologies recommandées pour les adultes: plus de 60 kg de poids corporel: 200 mg 2 fois par jour; moins de 60 kg: 125 mg 2 fois par jour; pour les enfants: 90 à 150 mg/m² de surface corporelle toutes les 12 heures.

Actuellement, il est proposé de prescrire du ddl (videx) une fois par jour à raison de 400 mg pour les adultes et de 180 à 240 mg/kg par jour pour les enfants.

L'efficacité d'une monothérapie par ddl nouvellement instaurée contre l'infection par le VIH est approximativement la même que celle d'une monothérapie par AZT. Cependant, selon Spruance SL et al., chez les patients recevant une monothérapie par AZT, le passage à une monothérapie par ddl s'est avéré plus efficace que la poursuite de l'AZT. Selon Englund J. et al., la ddl, seule ou en association avec l'AZT, s'est avérée plus efficace que l'AZT seule dans le traitement de l'infection par le VIH chez l'enfant.

Des données ont été obtenues selon lesquelles la didanosine in vitro (ainsi que les analogues de la cytidine - zalcitabine et lamivudine) est plus active contre les cellules mononucléaires du sang périphérique non activées que dans les cellules activées, contrairement à la zidovudine et à la stavudine, il est donc rationnel d'utiliser des combinaisons.

Les effets secondaires les plus graves du ddl sont la pancréatite, pouvant aller jusqu'au développement d'une nécrose pancréatique d'issue fatale, ainsi que les neuropathies périphériques. Leur fréquence augmente avec la dose. Parmi les autres manifestations indésirables, on peut citer un dysfonctionnement rénal et des modifications des paramètres hépatiques. L'apparition de symptômes tels que nausées, douleurs abdominales, augmentation de l'amylase ou de la lipase indique une interruption du traitement par ddl jusqu'à exclusion d'une pancréatite.

Les médicaments antirétroviraux tels que la dapsone et le kétoconazole doivent être pris 2 heures avant la prise de ddl, car les comprimés de ddl peuvent inhiber l'absorption gastrique de la dapsone et du kétoconazole. La prudence est de mise en cas de co-administration de ganciclovir oral et de ddl, car cela augmente le risque de pancréatite.

Le développement de souches de VIH résistantes au ddl survient lors d'une utilisation prolongée. Des études ont montré que l'association ddI/AZT n'empêche pas le développement d'une résistance virale (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), et une diminution de la sensibilité à l'AZT est observée avec la même fréquence chez les patients recevant un traitement par AZT ou l'association A3T/ddl.

La zalcitabine (2',3'-didésoxycytidine, ddC, hyvide; Hoffmann-La Roche) est un analogue pyrimidique du nucléoside cytidine, dans lequel le groupe hydroxyle en position cytidine est remplacé par un atome d'hydrogène. Après conversion en 5'-triphosphate actif par les kinases cellulaires, elle devient un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse.

La DdC a été approuvée en association avec l'AZT chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, et en monothérapie pour remplacer l'AZT chez les personnes atteintes d'une infection progressive par le VIH ou présentant une intolérance à l'AZT. Des études ont montré que l'association de zalcitabine et de zidovudine augmentait significativement le taux de CD4+ de plus de 50 % par rapport à la valeur initiale et réduisait l'incidence des pathologies définissant le sida et des décès chez les patients infectés par le VIH non traités auparavant et chez les patients sous traitement antiviral. La durée moyenne du traitement était de 143 semaines (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Cependant, bien que de grands essais cliniques aient démontré de bons effets thérapeutiques avec l'utilisation combinée de ddC et d'AZT, il est actuellement recommandé d'utiliser la ddC en trithérapie incluant un inhibiteur de protéase.

La dose recommandée pour les adultes et les adolescents est de 0,75 mg x 3 fois par jour, pour les enfants de moins de 13 ans de 0,005 à 0,01 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures.

Les effets secondaires courants comprennent des maux de tête, une faiblesse et des troubles gastro-intestinaux. Ces médicaments antirétroviraux présentent les complications les plus caractéristiques: les neuropathies périphériques, qui surviennent chez les patients atteints d'une infection à VIH avancée dans environ un tiers des cas. Une pancréatite se développe chez 1 % des personnes traitées par ddC. Les complications rares incluent la stéatose hépatique, les ulcères de la cavité buccale ou de l'œsophage et la cardiomyopathie.

Interactions médicamenteuses: l’association de ddC avec certains médicaments (chloramphénicol, dapsone, didanosine, isoniazide, métronidazole, ribavirine, vincristine, etc.) augmente le risque de neuropathies périphériques. L’administration intraveineuse de pentamidine peut provoquer une pancréatite; son utilisation simultanée avec la ddC est donc déconseillée.

Une résistance à la ddC se développe environ un an après le traitement. L'utilisation concomitante de ddC et d'AZT n'empêche pas le développement d'une résistance. Une résistance croisée avec d'autres analogues nucléosidiques (ddl, d4T, 3TC) est possible (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

La stavudine (2'3'-didéshydro-2',3'-désoxythymidine, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) est un antirétroviral, analogue du nucléoside naturel thymidine. Elle est active contre le VIH-1 et le VIH-2. La stavudine est phosphorylée en stavudine-5'-triphosphate par les kinases cellulaires et inhibe la réplication virale de deux manières: en inhibant la transcriptase inverse et en interrompant la chaîne d'ADN en formation.

Il est déconseillé d'associer la stavudine à la zidovudine (AZT), car ces deux médicaments entrent en compétition pour les mêmes enzymes cellulaires. Cependant, Zerit peut être utilisé avec succès lorsque le traitement par zidovudine n'est pas indiqué ou doit être remplacé. L'effet thérapeutique de la stavudine est renforcé lorsqu'elle est prescrite en association avec la didanosine, la lamivudine et les inhibiteurs de protéase. Zerit a la propriété de pénétrer le système nerveux central, prévenant ainsi le développement de la démence liée au VIH.

Doses pour adultes et adolescents: plus de 60 kg de poids - 40 mg x 2 fois par jour, 30 - 60 kg de poids - 30 mg x 2 fois par jour.

Récemment, ces médicaments antirétroviraux ont été approuvés pour une utilisation dans le traitement de l’infection par le VIH chez les enfants à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures pour les enfants pesant moins de 30 kg.

Les effets secondaires du Zerit comprennent des troubles du sommeil, des éruptions cutanées, des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux. Une manifestation rare, mais très grave de toxicité, est une neuropathie périphérique dose-dépendante. Parfois, les enzymes hépatiques sont élevées.

Les cas de résistance au d4T étaient rares.

Zerit et Videx ont été approuvés par la FDA comme traitement de première intention contre l’infection par le VIH.

Selon S. Moreno (2002), la résistance au d4T se développe plus lentement qu'à l'AZT. Actuellement, on distingue trois principaux effets secondaires associés aux troubles du métabolisme lipidique: la lipoatrophie, la lipodystrophie et la lipohypertrophie. Une étude a montré des différences significatives entre le d4T et l'AZT chez les patients présentant une lipoatrophie sans hypertrophie; une autre étude a montré une fréquence similaire de lipodystrophie survenant pendant le traitement par d4T et AZT. La prise quotidienne unique de d4T (100 mg par comprimé) (Zerit PRC) est pratique et optimale pour l'observance et peut améliorer les résultats cliniques.

La lamivudine (2',3'-didésoxy-3'-tacitidine, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) est utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH depuis 1995. Au niveau intracellulaire, ces antirétroviraux sont phosphorylés en 5'-triphosphate actif, dont la demi-vie cellulaire est comprise entre 10,5 et 15,5 heures. Le L-TP actif entre en compétition avec le désoxycytidine triphosphate naturel pour se fixer à la chaîne croissante de l'ADN proviral, inhibant ainsi la transcriptase inverse du VIH.

Les médicaments antirétroviraux ont une biodisponibilité élevée lorsqu'ils sont pris par voie orale (86%), sont excrétés par les reins, pris à raison de 150 mg deux fois par jour (pour les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg), les enfants de moins de 13 ans se voient prescrire 4 mg/kg de poids toutes les 12 heures.

La synergie d'action de la lamivudine et du rétrovir a été établie. Grâce à cette thérapie combinée, l'émergence de souches de VIH résistantes à la chimiothérapie est retardée. Un bon effet antiviral a également été observé lors de l'utilisation du ZTS en association avec le d4T et les inhibiteurs de protéase. La lamivudine est utilisée avec succès pour traiter non seulement l'infection par le VIH, mais aussi l'hépatite B chronique. L'avantage de la lamivudine par rapport aux autres inhibiteurs de la transcriptase inverse réside dans sa possibilité d'utilisation biquotidienne, ce qui facilite considérablement la mise en œuvre de la thérapie combinée.

L’utilisation des combinaisons AZT/ZTS et AZT/ZTS/indinavir dans l’infection par le VIH chez les enfants est à l’étude.

La lamivudine présente une toxicité minimale. Sa prise peut entraîner des symptômes tels que maux de tête, nausées, diarrhée, neuropathie, neutropénie et anémie.

Il est connu que la résistance à l’ART s’est formée chez les patients qui ont pris des médicaments antirétroviraux pendant plus de 12 semaines.

GlaxoSmithKline produit également des antirétroviraux combinés, le Combivir, dont un comprimé contient deux analogues nucléosidiques: Retrovir (zidovudine) – 300 mg et Epivir (lamivudine) – 150 mg. Combivir se prend 1 comprimé deux fois par jour, ce qui simplifie considérablement la mise en œuvre du traitement combiné. Les antirétroviraux s'associent bien à d'autres médicaments et présentent des propriétés suppressives maximales en trithérapie, recommandée aux patients séropositifs débutant un traitement antiviral ou ayant déjà reçu d'autres antirétroviraux. Combivir ralentit nettement la progression de l'infection par le VIH et réduit la mortalité.

Les effets secondaires les plus courants de Combivir sont les maux de tête (35 %), les nausées (33 %), la fatigue/malaise (27 %), les signes et symptômes nasaux (20 %), ainsi que les manifestations directement liées à son composant, la zidovudine, telles que la neutropénie, l'anémie et, en cas d'utilisation à long terme, la myopathie.

L’utilisation de Combivir n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans, les patients pesant moins de 110 livres (environ 50 kg) ou les patients souffrant d’insuffisance rénale.

L'azidothymidine (rétrovir), le hivid (zalcitabine), le videx (didanosine), la lamivudine (épivir), la stavudine (zerit) et le combivir sont approuvés pour une utilisation dans notre pays.

Un autre nouveau médicament du groupe des analogues nucléosidiques, l’abacavir, fait actuellement l’objet d’essais cliniques.

L'abacavir ou Ziagen (GlaxoSmithKline) est un médicament antirétroviral analogue de la guanosine naturelle. Il possède des voies de phosphorylation intracellulaire uniques, ce qui le distingue des analogues nucléosidiques précédents. Il est administré à la dose de 300 mg deux fois par jour. Sa biodisponibilité orale est bonne et il peut pénétrer le système nerveux central.

Des études ont montré qu'utilisé seul, l'abacavir réduisait significativement la charge virale, et qu'en association avec l'AZT et le 3TC, ainsi qu'avec des inhibiteurs de protéase (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprénavir), la charge virale devenait indétectable. Des études cliniques ont montré que les patients sous ddl ou d4T répondaient mieux à l'ajout d'abacavir que ceux recevant l'AZT ou l'AZT/3TC.

L'abacavir est généralement bien toléré. Son utilisation peut parfois entraîner des réactions allergiques (2 à 5 %), une neutropénie, des éruptions cutanées, des nausées, des maux de tête ou des douleurs abdominales, ainsi que des diarrhées. Cependant, des réactions d'hypersensibilité diagnostiquées tardivement peuvent entraîner des conséquences graves, voire le décès du patient. Les essais cliniques n'ont révélé aucune interaction croisée de l'abacavir avec d'autres médicaments antirétroviraux.

De rares cas de souches résistantes du VIH ont été rapportés avec une monothérapie à l'abacavir pendant 12 à 24 semaines. Cependant, le traitement par AZT ou 3TC peut provoquer une résistance croisée à l'abacavir.

L'adéfovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) est le premier médicament antirétroviral de l'analogue nucléotidique, qui contient déjà un groupe monophosphate (adénosine monophosphate), facilitant les étapes ultérieures de phosphorylation, ce qui le rend plus actif contre un large éventail de cellules, notamment les cellules au repos. L'adéfovir a une longue demi-vie cellulaire, ce qui permet l'utilisation d'antirétroviraux une fois par jour à la dose de 1 200 mg. Il est excrété par les reins. Les interactions de l'adéfovir avec d'autres agents antiviraux n'ont pas été suffisamment étudiées à ce jour. Il a été établi que l'adéfovir présente une activité contre d'autres agents viraux, tels que le virus de l'hépatite B et le cytomégalovirus (CMV), ce qui le rend prometteur pour une utilisation chez les patients infectés par le VIH, l'hépatite virale B et le CMV.

De nouveaux médicaments antirétroviraux de GlaxoSmithKline ont été développés et préparés pour les tests cliniques: Trizivir, qui comprend 300 mg de rétrovir, 150 mg d'épivir et 300 mg d'abacavir, et dont l'utilisation est recommandée à raison de 1 comprimé 2 fois par jour.

L’introduction d’un autre des plus puissants inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’abacavir, dans Combivir aidera à surmonter le développement de la résistance à Retrovir et Epivir.

L'expérience avec des combinaisons de deux analogues nucléosidiques a montré qu'en général, la thérapie combinée nucléosidique (AZT/ddl, AZT/ddC ou AZT/3TC) est plus efficace que la thérapie mono-AZT ou ddl, mais les analogues nucléosidiques présentent des inconvénients: la transcriptase inverse du VIH mute rapidement et devient insensible aux médicaments, ce qui peut à son tour provoquer des effets secondaires, il est donc nécessaire d'utiliser des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse avec des inhibiteurs d'autres enzymes du VIH, en particulier des inhibiteurs de la protéase C.