Maladie de Wilson-Conovalov - Pathogénie

La maladie de Wilson-Konovalov est causée par un défaut génétique de la synthèse hépatique de la céruloplasmine (cuivre oxydase), apparentée aux α2-globulines. L'importance de la céruloplasmine réside dans le maintien du cuivre dans le sang à l'état lié. L'organisme reçoit environ 2 à 3 mg de cuivre par jour avec l'alimentation; environ la moitié de cette quantité est absorbée dans l'intestin, passe dans le sang, se lie à la céruloplasmine, est transportée vers les tissus et est incorporée à des apoenzymes spécifiques.

Le cuivre intervient dans l'hématopoïèse et la formation osseuse. Une petite quantité de cuivre est présente dans le sang sous forme ionisée et est excrétée dans les urines.

Lorsque la synthèse de la céruloplasmine est perturbée, le taux sanguin de cuivre non associé à la céruloplasmine augmente et celui-ci commence à se déposer dans les organes et les tissus – foie, reins, cerveau, pancréas, etc. Ce phénomène est favorisé par une absorption accrue du cuivre dans l'intestin, également observée dans cette maladie. L'accumulation de cuivre inhibe l'activité des groupes sulfhydryles des enzymes oxydatives, perturbe la respiration tissulaire et la glycolyse, et a un effet toxique sur le cerveau.

Mécanismes génétiques moléculaires

La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Sa prévalence est d'environ 1/30 000, et la fréquence de portage du gène défectueux est de 1/90. Le gène de la maladie de Wilson est situé sur le bras long du chromosome 13; il a été cloné et étudié. Il code pour l'ATPase, transporteur de cuivre, qui se lie à six atomes de cuivre. La localisation cellulaire et la fonction exacte de ce transporteur restent inconnues. Il pourrait être impliqué dans l'excrétion du cuivre par la bile ou dans son transfert à la céruloplasmine. Actuellement, plus de 25 mutations génétiques différentes ont été identifiées dans la maladie de Wilson. La plupart d'entre elles entraînent des modifications du domaine fonctionnel de l'ATPase plutôt que des régions de liaison au cuivre. Chez de nombreux patients, la mutation ne peut être identifiée. On suppose que les mutations entraînant une altération du domaine fonctionnel entraînent une manifestation plus précoce de la maladie. Chez la plupart des patients, les mutations sur chaque chromosome sont différentes, ce qui rend difficile l'établissement d'une correspondance entre phénotype et génotype. La diversité des mutations rend leur étude individuelle inappropriée pour établir un diagnostic.

L'analyse haplotypique, qui consiste à étudier les allèles des marqueurs microsatellites situés à proximité du gène défectueux sur le chromosome 13, a joué un rôle important dans la détermination du locus de ce gène. Cependant, même après le clonage du gène défectueux, cette analyse conserve toute son importance et permet d'exclure la maladie de Wilson chez les frères et sœurs du patient ou d'établir leur homozygotie ou hétérozygotie pour le gène défectueux ou la norme.

Ceci est important car les porteurs hétérozygotes ne développent pas la maladie. Il existe un lien entre l'haplotype et certaines mutations, ce qui peut aider à identifier de nouvelles mutations.

Les rats LEC (Long-Evans Cinnamon) constituent un modèle naturel pour l'étude de la maladie de Wilson. Ils présentent une accumulation importante de cuivre dans le foie, de faibles taux sériques de céruloplasmine et une hépatite aiguë, puis chronique, au cours des premiers mois de vie. Ces modifications peuvent être prévenues par la pénicillamine. Le défaut génétique chez ces rats consanguins repose sur une délétion du gène de l'ATPase, transporteur de cuivre, homologue au gène de la maladie de Wilson.

La réduction de l'excrétion biliaire du cuivre dans la maladie de Wilson, ainsi que dans les expériences animales, entraîne l'accumulation de quantités toxiques de cuivre dans le foie et d'autres tissus. La peroxydation lipidique provoque des lésions mitochondriales, qui peuvent être atténuées par l'expérience avec la vitamine E.

Normalement, les nouveau-nés présentent des taux de cuivre hépatique significativement élevés et des taux sériques de céruloplasmine diminués. Chez les cobayes nouveau-nés, les taux de cuivre tissulaire et plasmatique de protéine de liaison au cuivre deviennent rapidement similaires à ceux des adultes. On ignore si ce processus est lié à des modifications de l'activité du gène de la maladie de Wilson.

Pathomorphologie

Foie

Le degré de modification du tissu hépatique peut varier: de la fibrose périportale à la nécrose submassive et à la cirrhose nodulaire sévère.

L'examen histologique révèle une dégénérescence par ballonnements et des cellules hépatiques multinucléées, des accumulations de glycogène et une vacuolisation glycogénique des noyaux des hépatocytes. Une infiltration graisseuse des hépatocytes est caractéristique. Les cellules de Kupffer sont généralement hypertrophiées. Chez certains patients, ces modifications sont particulièrement prononcées; des corps de Mallory sont détectés, ce qui ressemble au tableau morphologique d'une hépatite alcoolique aiguë. Chez certains patients, des modifications hépatiques caractéristiques d'une hépatite chronique sont observées. Les modifications histologiques hépatiques de la maladie de Wilson ne sont pas diagnostiques, mais leur détection chez de jeunes patients atteints de cirrhose du foie permet de suspecter cette maladie.

La méthode de détection du cuivre par coloration à l'acide rubéanique ou à la rhodamine est peu fiable, car le cuivre est inégalement réparti et absent des ganglions régénératifs. L'accumulation de cuivre se produit généralement dans les hépatocytes périportaux et s'accompagne de l'apparition de dépôts atypiques de lipofuscine.

Microscopie électronique

Même dans les cas asymptomatiques, des vacuoles autophagiques et de grandes mitochondries altérées sont détectées. Une infiltration graisseuse peut être associée à des lésions mitochondriales. Une infiltration de l'espace intercellulaire par des fibres de collagène, ainsi que des cellules hépatiques claires et foncées, peut être observée.

Dommages à d'autres organes

Dans les reins, des modifications graisseuses et hydropiques sont détectées, ainsi que des dépôts de cuivre dans les tubules contournés proximaux.

L' anneau de Kayser-Fleischer est formé par le dépôt de pigment contenant du cuivre dans la membrane de Descemet le long de la périphérie de la surface postérieure de la cornée.