Maladie de Parkinson: causes et pathogenèse

Causes de la maladie de Parkinson

Le développement du parkinsonisme peut également être associé à l'exposition à certaines toxines, telles que le manganèse, le monoxyde de carbone et le MTPF.

Manganèse . Le syndrome parkinsonien chez les animaux de laboratoire et les mineurs peut survenir sous l'influence d'une forte concentration de manganèse. La base pathomorphologique du parkinsonisme manganèse est la perte des neurones de la sphère pâle et de la substance noire, probablement à cause de l'action toxique directe du métal.

Monoxyde de carbone (monoxyde de carbone). Le parkinsonisme peut être causé par l'exposition à une concentration élevée de monoxyde de carbone. Cette variante du parkinsonisme toxique ne réagit généralement pas aux préparations de lévodopa, ce qui permet de la distinguer de la maladie de Parkinson. Au cœur du syndrome se trouve la mort des neurones striatum et la sphère pâle.

MPTP. Plusieurs toxicomanes qui ont injecté par voie intraveineuse de la mépéridine par voie intraveineuse avec un mélange de MPTF développé syndrome de Parkinson. Plus tard, il a été reproduit dans des animaux de laboratoire par l'introduction d'un MPTP. On pense que la MPTP est transformée par le MAO de type B en un métabolite actif, MPF +, qui s'accumule dans les terminaisons dopaminergiques à l'aide d'un système de transport de haute affinité dopaminergique. Dans les neurones dopaminergiques, le MPF + est stocké, associé à la neuromélanine. Lentement libérant, il inhibe le complexe des mitochondries I de la chaîne de transport d'électrons, contribuant à la formation excessive de radicaux libres, toxiques pour les neurones. Bien que le MPF + soit capable d'inhiber le complexe I dans d'autres cellules, il est libéré plus rapidement que les neurones dopaminergiques.

TEP chez plusieurs individus asymptomatiques qui ont injecté MPTF, a révélé une diminution du nombre de terminaisons dopaminergiques. Plusieurs de ces personnes ont ensuite développé les symptômes de la maladie de Parkinson. Cela confirme encore l'hypothèse selon laquelle la perte de neurones liée à l'âge peut contribuer au développement de la maladie.

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Pathogenèse de la maladie de Parkinson

La base pathomorphologique de la maladie de Parkinson est une diminution du nombre de neurones dopaminergiques d'une substance noire et, dans une moindre mesure, d'un pneu ventrale. Avant la mort de ces neurones, des inclusions cytoplasmiques éosinophiles, appelées corps de Levi, se forment en eux. La perte de plus de 80% des neurones dopaminergiques pigmentées de la substantia nigra conduit à une réduction significative du nombre de terminaisons dopaminergiques présynaptiques et par conséquent les zones de la recapture de la dopamine et de réduire l'activité de la tyrosine hydroxylase, et la réduction de la dopamine dans la coquille. Dans une moindre mesure privée de l'innervation dopaminergique du noyau caudé, le noyau accumbens, le cortex frontal, qui est obtenue principalement à partir de innervation tegmentale ventrale. Le niveau des metabolites de la dopamine tels que l'acide gomovanilnaya digidroksifenilatsetat ou réduite dans une moindre mesure que le niveau de dopamine, ce qui indique le gain de l'augmentation du circuit de l'activité des terminaisons restantes dopamine et dopaminergique. études post-mortem ont montré que le nombre de D1- de la dopamine et des récepteurs D2 dans les patients non traités avec la maladie de Parkinson a augmenté. Cependant, les patients soumis à un traitement, de tels changements ne détectés par l'un des médicaments stimulation prolongée de ces récepteurs, soit en raison de changements secondaires postsynaptiques des neurones striataux.

En raison d'une diminution de la libération de dopamine, l'inhibition par le récepteur à médiation B2 du striatum, qui conduit à une hyperactivité de la voie indirecte. En même temps, la stimulation du striatum médiée par les récepteurs D1 est affaiblie, ce qui conduit à une diminution de l'activité de la voie directe. Selon ce modèle, chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ont de la difficulté à effectuer des tâches liées à la mise en œuvre des mouvements successifs, - le chemin direct grâce à la fonction de réduction et un mouvement liés freinage excessif, conduisant à oligokinezii et bradykinésie, - en raison de l'activité accrue de la voie indirecte.

Avec la maladie de Parkinson, le nombre de neurones noradrénergiques dans la tache bleue diminue, puis les terminaisons noradrénergiques dans les parties antérieures du cerveau. Les animaux atteints de parkinsonisme expérimental ont montré une circulation accrue de l'acétylcholine dans le cerveau, mais ces changements n'ont pas été confirmés dans l'étude des patients atteints de parkinsonisme. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, les antagonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques (cholinolytiques) réduisent la sévérité des symptômes, en particulier les tremblements.

Chez les animaux de laboratoire non traités présentant un parkinsonisme expérimental, il y a eu une diminution du nombre de récepteurs du GABA dans le segment externe de la sphère pâle et une augmentation du segment interne de la sphère pâle et de la substance noire. Ces données correspondent aux hypothèses de l'hyperactivité indirecte de la voie et de l'hypoactivité de la voie directe dans la maladie de Parkinson. Les agonistes du récepteur GABA peuvent avoir un effet bénéfique sur la maladie de Parkinson, affaiblissant le stress causé par l'augmentation des symptômes. Une étude du cerveau chez des patients atteints de la maladie de Parkinson a noté une diminution de la concentration de sérotonine, mais il n'y a aucune preuve concluante d'une diminution du nombre de neurones dans les noyaux de la suture. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, souffrant de dépression, les marqueurs sérotoninergiques dans le liquide céphalorachidien sont plus faibles dans les marqueurs sérotoninergiques que chez les patients sans dépression. Par conséquent, les antidépresseurs qui affectent le système sérotoninergique sont souvent utilisés pour traiter les troubles affectifs de la maladie de Parkinson.

Une forte concentration d'enképhaline et de dinorphine a été trouvée dans le striatum. Le premier est principalement concentré dans les neurones de projection GABA-ergique de la voie indirecte, le second - dans les neurones GABA-ergiques de la voie directe. Bien qu'une forte concentration de récepteurs opioïdes et cannabinoïdes ait été détectée dans la sphère pâle et la substance noire, les études sur l'efficacité des opioïdes et des cannabinoïdes dans le parkinsonisme n'ont pratiquement pas été effectuées.

Bien que le glutamate, la substance P, la neurotensine, la somatostatine et la cholécystokinine puissent également être impliqués dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson, il n'existe actuellement aucun moyen qui affecte sélectivement ces systèmes. Du point de vue théorique, l'inhibition de la transmission glugamatergic dans la voie corticostrial ou subthalamopallidar peut être efficace dans la maladie de Parkinson. Cependant, à l'heure actuelle, des études cliniques sont en cours pour tester cette hypothèse.

Sensibilité sélective La mort des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson peut être associée à plusieurs facteurs. Tout d'abord, avec la diminution liée à l'âge du nombre de cellules dopaminergiques. Les deux études pathomorphologiques postmortem et les données de tomographie par émission de positrons montrent qu'une diminution naturelle des neurones dopaminergiques et de leurs terminaisons se produit chez une personne avec l'âge. Ce phénomène, combiné aux effets de facteurs génétiques et externes, peut expliquer l'augmentation de l'incidence de la maladie de Parkinson avec l'âge. Il est possible que certaines personnes aient un nombre inférieur de neurones dopaminergiques depuis leur naissance. En conséquence, on peut supposer que, même à la suite d'un vieillissement normal, le nombre de neurones chute en dessous de la valeur seuil, ce qui provoque le développement de symptômes. D'autres ont des facteurs génétiques qui accélèrent la mort liée à l'âge des neurones. Il a noté que les patients qui, dans ses jeunes années, a connu les effets de certaines toxines ou des agents infectieux qui réduisent le nombre de neurones dopaminergiques avec l'âge peut augmenter les symptômes, probablement en raison de l'âge « imposant » de la mort du processus de neurones.

Ce n'est que chez un petit nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson que l'on retrouve le type familial de la maladie, alors que le défaut génétique peut être héréditaire par un type autosomique dominant ou transmis avec le génome mitochondrial de la mère. Dans plusieurs familles à transmission autosomique dominante du parkinsonisme, une mutation du gène de l'alpha-sinucléine a été détectée. Par la suite, il a été constaté que l'alpha-sinucléine est la principale composante des corps de Levy. À cet égard, il est suggéré que l'accumulation et l'agrégation pathologique de l'alpha-synucléine peuvent être un facteur clé menant à la mort cellulaire par la stimulation des mécanismes du suicide cellulaire programmé (apoptose). Ainsi, l'accumulation d'alpha-synucléine peut être associée à des modifications déterminées génétiquement dans sa structure, des changements pathologiques post-traductionnelle ses systèmes de conformation ou d'un trouble fonctionnent pour empêcher l'accumulation de protéines dans la cellule et assurant leur dégradation métabolique. La plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson sont diagnostiqués avec un dysfonctionnement mitochondrial, qui peut favoriser la formation accrue de radicaux libres, qui sont un sous-produit du métabolisme énergétique inefficace. Dans une substance noire, on trouve normalement une forte concentration de substances antioxydantes («nettoyants» des radicaux libres), comme le glutathion et la catalase, mais dans la maladie de Parkinson, leur contenu dans le cerveau est significativement réduit. Il est possible que le déséquilibre dans la formation et la neutralisation des radicaux libres joue un rôle important dans la pathogenèse de cette maladie.

Facteurs exogènes La pandémie de grippe qui a éclaté après la première guerre mondiale a été accompagnée de rares cas d'encéphalite Enconomo. Ces patients ont développé un syndrome parkinsonien aigu, souvent accompagné de manifestations supplémentaires, telles que des crises oculogiques. Chez d'autres patients, des manifestations similaires se sont développées des mois ou des années après la phase aiguë de la maladie. Dans l'étude pathomorphologique du cerveau chez les patients atteints de parkinsonisme postencéphalitique, des glomérules neurofibrillaires ont été détectés dans la substance noire, et non dans le corps de Levy, caractéristique de la maladie de Parkinson. On pense que l'agent causal de la maladie était un virus qui pouvait pénétrer dans les neurones de la substance noire et entraîner leur destruction, causant le syndrome de Parkinson immédiatement ou différé. Ce virus a été la cause d'un nombre important de cas de parkinsonisme depuis les années 1930. Plus tard, des cas de parkinsonisme causés par une encéphalite d'une autre étiologie ont été décrits.