L'utilisation de l'hormonothérapie pour l'hyperplasie endométriale atypique

Cancer de l'endomètre (RE) est la principale forme nosologique parmi les maladies du cancer gynécologique et les deux tiers des patients sont I pathogénique précédentes mode de réalisation et sont procédé donné les changements précancéreux - hyperplasie endométriale atypique (AGE). Les tendances actuelles dans le traitement du cancer et des lésions précancéreuses impliquant l'application de méthodes d'organes et existants approches pour le traitement des patients atteints d'hyperplasie de l'endomètre atypique ont différentes efficacité - par une guérison complète à une progression supplémentaire et la récurrence. Une telle propagation dans les indicateurs de performance est associée aux caractéristiques biologiques des processus pathologiques de l'endomètre et nécessite la recherche de nouveaux marqueurs pronostiques. Un marqueur biologique qui détermine l'agressivité du processus pathologique dans l'endomètre et l'effet du traitement peut être la méthylation du gène ESR. En outre, dans 15-40% des cas de cancer de l'endomètre dans les tumeurs il y a une instabilité génétique élevée, ce qui est détecté par le résultat de l'analyse de marqueurs microsatellites - instabilité des microsatellites (MSI +). Cela signifie que les gènes des enzymes de réparation de l'ADN peuvent être mutants. Il est suggéré que MSI se développe avec une pathologie bénigne de l'endomètre et favorise la progression de la maladie, ce qui nécessite une étude plus approfondie.

Ainsi, la détermination de la relation entre l'efficacité du traitement de l'hyperplasie atypique de l'endomètre et les lésions moléculaires sous-jacentes ouvre la perspective d'identifier de nouveaux marqueurs pour améliorer les résultats du traitement et prévenir le carcinome endométrial.

Le but de la recherche - pour étudier l'efficacité clinique, la fréquence des poussées et la progression de hyperplasie de l'endomètre atypique lors de l'utilisation d'un traitement hormonal chez les patients selon l'âge, la présence du gène ESR MSI et la méthylation.

67 patients présentant une hyperplasie atypique de l'endomètre ont été examinés à l'âge de 35 à 69 ans, l'âge moyen étant de 55,7 ± 5,3 ans. Les patients ont été divisés en 3 groupes: groupe 1 - patients avec la présence de MSI (n = 15); groupe 2 - patients avec méthylation du gène ESR (n = 22), groupe 3 - patients avec la présence de MSI et méthylation du gène ESR (n = 10). Le groupe témoin comprenait 20 patients avec AGE sans les troubles génétiques étudiés. Le diagnostic dans tous les cas a été vérifié morphologiquement après curetage diagnostique et / ou hystéroscopie avec biopsie ciblée. L'examen histologique des tissus a été effectué conformément à la procédure standard.

Chez tous les patients du tissu, la réaction en chaîne de la polymérase a été utilisée pour étudier la présence de MSI + et la méthylation du gène ESR. Après isolement de l'ADN du tissu (endomètre hyperplasique) par la méthode au phénol, la méthylation de la région promotrice du gène ESR a été détectée, pour laquelle l'ADN a été traité avec des enzymes de restriction sensibles au méthyle. La présence du génome MSI + a été déterminée à l'aide des marqueurs BAT 25 et BAT 26. Les études ont été réalisées dans le laboratoire de Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Tous les patients avaient un traitement hormonal mené selon le schéma relevant du ministère de la Santé Protocole de l'Ukraine du nombre 31.12.2004 676. L'efficacité du traitement hormonal a été évaluée par la fréquence des plaintes, des rechutes et la progression de la maladie. Les données obtenues à la suite de l'enquête ont été traitées selon les méthodes conventionnelles de la statistique de la variation en utilisant le

Les données obtenues sur l'efficacité clinique du traitement hormonal chez les patients ayant l'âge de la reproduction et périménopause avec hyperplasie atypique de l'endomètre, en fonction de la présence du gène MSI + et ESR méthylation ont montré que la fréquence des saignements acyclique avant le traitement en pourcentage était nezavismoy similaire de savoir si les patients d'instabilité microsatellite trouble épigénétique du gène ESR ou les deux types de troubles génétiques. Après 3 mois de acyclique de fréquence de traitement de la coagulation dans le groupe témoin et en présence des deux types de violations diminution de 1,5 fois en présence de femmes MSI + - 1,25 fois et dans le groupe de la méthylation des gènes ESR - 1,4 fois. Après le traitement, l'analyte des symptômes détectés moins fréquemment, et le plus grand effet clinique a été observée dans le groupe témoin (a diminué de 6 fois la fréquence des plaintes). Dans d'autres groupes de patients, les saignements acyclique de fréquence a diminué à un degré moindre et dépend du type d'altérations génétiques. Le meilleur effet clinique est réalisé en présence de perturbations chez les patients ESR génique épigénétique (fréquence des plaintes a diminué de 3,5 fois), et le pire - dans le groupe de patients avec une combinaison de MSI + phénotype et violation expression des gènes ESR (fréquence des plaintes a diminué de 1,5 fois).

Avant le traitement, la fréquence des pré et des saignements post-menstruel dans les groupes analysés au départ différait: allouant moins souvent rencontrés chez les patients avec les deux types de troubles génétiques (30%) et plus souvent - chez les patients avec la présence de méthylation du gène ESR (45%).

L'analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement a montré une dynamique positive claire dans tous les groupes de patients. Après l'achèvement du traitement, le meilleur effet a été obtenu dans le groupe témoin et le groupe 2 - la fréquence des plaintes a diminué de 8 et 5 fois, respectivement. L'efficacité du traitement des patients présentant une instabilité des microsatellites (groupe 1) ou des deux types de troubles génétiques (groupe 3) était moindre (la fréquence des plaintes a diminué de 3 fois).

La fréquence de la ménorragie avant le début du traitement allait de 33,3% chez les patients avec la présence du phénotype MSI + à 50% chez les patients du groupe contrôle. L'effet du traitement à 3 mois a été trouvé dans tous les groupes de patients (de 1,25 fois en présence du phénotype MSI + à 2,5 fois dans le groupe témoin). Après l'achèvement du traitement, la fréquence des ménorragies diminuait significativement, mais les variations d'efficacité étaient également significatives. Le plus grand effet a été noté dans le groupe témoin et chez les patients du groupe 1 (la fréquence des ménorragies a diminué respectivement de 10 et 5 fois).

Avant le début du traitement, une douleur abdominale basse associée à la menstruation était observée dans 20 à 31,8% des cas. L'analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement a montré une tendance positive dans tous les groupes de patients, sauf pour les patients avec la présence de MSI +. Dans le même temps, après 6 mois dans tous les groupes, l'efficacité du traitement a été notée: la fréquence des plaintes a diminué dans le groupe témoin 5 fois; dans le groupe avec un trouble épigénétique du gène ESR, 3,5 fois; et chez les patients avec MSI + et avec les deux types de troubles génétiques du bas-ventre associés à la menstruation, ont disparu.

La douleur abdominale basse, non associée à la menstruation, était moins fréquente que la menstruation, et leur fréquence allait de 13,3% (groupe 1) à 20,0% (groupe 3). L'évaluation des résultats de la thérapie à 3 mois de son début a révélé un résultat positif dans tous les groupes de patients, sauf pour les patients ayant une combinaison de MSI + avec la méthylation du gène ESR. Après le traitement, son efficacité a été observée dans tous les groupes de patients et a été caractérisée par la disparition de la douleur abdominale inférieure non associée à la menstruation, à l'exception des patients présentant une altération de la fonction d'une ESR de gène, dans lequel la fréquence des symptômes a diminué de 3 fois.

Ainsi, l'analyse de l'efficacité clinique du traitement hormonal chez les patients avec des femmes en matière de procréation et périménopause avec hyperplasie de l'endomètre atypique, en fonction de la disponibilité de MSI + et altération de la fonction de l'ESR gène a permis d'établir un certain nombre de tendances. Tout d'abord, la plupart des patients de tous les groupes avaient une fréquence similaire de plaintes avant le traitement. Les différences consistaient en des taux de ménorragies et, dans une moindre mesure, de douleurs au bas-ventre. Cependant, ces symptômes ne dépendaient pas des troubles génétiques analysés. Deuxièmement, l'analyse de l'efficacité du traitement, menée pendant 3 mois, a montré qu'à ce stade, il y a une nette tendance à réduire la fréquence des symptômes typiques. Cette tendance se poursuit pour les prochains mois de traitement. Par conséquent, une analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement est une étape importante de la thérapie, qui doit être effectuée pour déterminer et corriger d'autres tactiques. Troisièmement, chez les patients ayant un âge reproducteur et périménopausique avec une hyperplasie atypique de l'endomètre, l'efficacité du traitement était différente dans les groupes analysés. La plus grande diminution de la fréquence des symptômes a été observée dans le groupe témoin des patients, et dans les autres groupes, l'efficacité était inférieure de 1,5 à 3 fois et dépendait également du type de trouble génétique. Ainsi, la diminution la plus faible de la fréquence des symptômes a été observée dans le groupe de patients ayant une combinaison d'instabilité microsatellite du génome avec une violation de l'expression du gène ESR.

Les patients en âge de procréer, indépendamment de la présence de MSI + et la méthylation du gène ESR, avaient de meilleurs résultats de traitement.

L'analyse de l'efficacité du traitement chez les patients en âge de procréer montre qu'il n'y a pas eu de rechute dans le groupe témoin. La présence de troubles épigénétiques chez les patients présentant un gène ESR a aggravé les résultats du traitement, et dans 28,6% des cas, la récurrence de l'hyperplasie atypique de l'endomètre a été notée. Les résultats les plus mauvais ont été enregistrés dans le groupe de patients avec le phénotype MSI +, et dans le cas d'une combinaison d'instabilité microsatellite du génome avec la fonction altérée du gène ESR, des résultats légèrement meilleurs ont été obtenus. Il est incorrect de parler de la fiabilité des résultats obtenus en raison du faible nombre de patients présentant une instabilité du génome microsatellite ou de la combinaison de MSI + avec la méthylation du gène ESR. Cependant, en général, pour les femmes de cette période d'âge, le développement de leurs troubles génétiques est caractérisé par une diminution significative de l'efficacité de l'hormonothérapie.

Les patients dans la périménopause ont réagi plus mal aux méthodes de traitement utilisées. Ainsi, la fréquence de récurrence de l'hyperplasie endométriale atypique dans le groupe témoin était de 22,2%. Le développement de troubles génétiques chez les femmes s'est accompagné d'une diminution significative de l'efficacité du traitement. Des résultats significativement inférieurs par rapport aux groupes témoins ont été obtenus chez les patients présentant une instabilité de microsatellites du génome (60,0% des cas de rechute, p <0,05) et la combinaison de la méthylation du gène MSI + ESR (66,7% des cas de rechute, p <0,01 ). Chez les patients présentant une violation de l'expression du gène ESR, les résultats du traitement étaient 2,3 fois moins bons que ceux du groupe témoin (p> 0,05). Les caractéristiques particulières des femmes dans ce groupe d'âge devraient inclure non seulement une différence significative du taux de rechute de l'hyperplasie atypique de l'endomètre en fonction de facteurs génétiques, mais aussi le pourcentage important - plus de la moitié des observations ont été rechutes noté et la progression de l'hyperplasie atypique dans le carcinome de l'endomètre.

Le nombre de patients présentant une hyperplasie endométriale atypique à la ménopause dans les groupes analysés était faible, ce qui ne permet pas de parler de la fiabilité des résultats. Cependant, les tendances identifiées dans ce groupe d'âge coïncident avec les résultats obtenus chez les patients d'autres groupes d'âge. À cet égard, nous pouvons dire avec raison qu'il existe une corrélation entre la fréquence des rechutes et des troubles génétiques. En particulier, dans le groupe témoin, la fréquence de récurrence de l'hyperplasie endométriale atypique était minime. Les résultats les plus mauvais ont été obtenus dans des groupes de patients avec le phénotype MSI + et dans le cas d'une combinaison d'instabilité des microsatellites avec le trouble épigénétique du gène ESR. Les résultats du traitement des patients avec méthylation du gène ESR étaient 2 fois plus mauvais que ceux du groupe témoin.

Ainsi, cette analyse révèle des indicateurs de fréquence de fluctuation importantes de récidive et de progression de la maladie chez les patients atteints d'hyperplasie atypique de l'endomètre, avec les résultats du traitement dépendent de l'âge et la présence de MSI + chez un patient et / ou gène ESR méthylation. Les femmes en âge de procréer ont reçu les meilleurs résultats du traitement. Avec l'âge, la fréquence des récidives et des progressions de la maladie chez les patients a augmenté. Cependant, la présence d'instabilité des microsatellites dans le génome, la perturbation épigénétique du gène ESR, ou une combinaison de ceux-ci, diminue l'efficacité du traitement. Cette dépendance est observée chez les femmes de tous les groupes d'âge et a un lien évident avec le type de trouble. En particulier, ESR perturbation expression du gène conduit à une augmentation significative de la fréquence des poussées hyperplasie de l'endomètre atypique (3 fois par rapport au groupe témoin, p <0,01). Diagnostic patients génome de l'instabilité des microsatellites est accompagnée d'une encore plus grande (1,4 fois par rapport aux patients ayant la méthylation des gènes ESR) augmentation du nombre des récidives et de la progression de la maladie. La combinaison de patients MSI + ESR méthylation des gènes et légèrement réduit l'efficacité du traitement par rapport à un groupe de patients ayant seulement tellitnuyu microsatellite-instabilité du génome (70,0 et 66,6% des récidives, respectivement). Ces données indiquent que la présence de patients atteints d'hyperplasie atypique de l'endomètre d'une maladie génétique comme gène MSI +, ESR méthylation, ou des combinaisons de ceux-ci réduit de manière répétée l'efficacité de l'hormone standard. Une telle diminution de l'efficacité du traitement peut être due, à notre avis, à l'aspect suivant. Ces troubles génétiques affectent non seulement le développement et l'efficacité du traitement de l'hyperplasie atypique, mais aussi des facteurs dans la progression de l'hyperplasie de l'endomètre sans atypie à atypique et à l'avenir - dans le cancer.

Les recherches menées permettent de tirer les conclusions suivantes.

La présence chez les patients présentant une hyperplasie atypique de l'endomètre de l'instabilité microsatellite du génome, la méthylation du gène ESR, ou leur combinaison, n'a pas de manifestations cliniques caractéristiques.
Réduction de la fréquence et la gravité des manifestations cliniques de l'hyperplasie atypique de l'endomètre dans le processus de l'hormonothérapie peut être utilisé comme un critère auxiliaire dans l'évaluation de son efficacité.

Indépendamment de l'âge des patients, l'efficacité de l'hormonothérapie standard pour l'hyperplasie atypique de l'endomètre est réduite de manière fiable lorsqu'elle est diagnostiquée chez les patients MSI +, la méthylation du gène ESR ou une combinaison de ceux-ci.

La plupart des taux de récidive et de progression hyperplasie atypique de l'endomètre en utilisant l'hormone chez les patients avec MSI + ou une combinaison de thérapie génique MSI + ESR de méthylation nécessite une correction en temps opportun, ou utiliser des traitements plus radicaux.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. L'utilisation de l'hormonothérapie pour l'hyperplasie endométriale atypique chez les patients présentant une instabilité microsatellitaire et la méthylation du gène esr / / International Medical Journal - №4 - 2012