Utilisation de l'hormonothérapie dans l'hyperplasie endométriale atypique

Le cancer de l'endomètre (CE) est la principale forme nosologique des maladies oncogynécologiques. Deux tiers des patientes présentent la première variante pathogénique et des modifications précancéreuses précédant ce processus: l'hyperplasie endométriale atypique (AGE). Les tendances actuelles dans le traitement du cancer et des lésions précancéreuses reposent sur l'utilisation de méthodes de préservation des organes. Les approches thérapeutiques existantes pour les patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique présentent une efficacité variable, allant de la guérison complète à la récidive et à la progression de la maladie. Cette dispersion des indicateurs d'efficacité est liée aux caractéristiques biologiques des processus pathologiques de l'endomètre et nécessite la recherche de nouveaux marqueurs pronostiques. La méthylation du gène VS peut être un marqueur biologique déterminant l'agressivité du processus pathologique de l'endomètre et l'efficacité du traitement. De plus, dans 15 à 40 % des cas de cancer de l'endomètre, la tumeur présente une forte instabilité génétique, révélée par l'analyse des marqueurs microsatellites (MSI+). Cela signifie que les gènes des enzymes de réparation de l'ADN pourraient être mutés. On suppose que l'IMS se développe dans les pathologies endométriales bénignes et contribue à la progression de la maladie, ce qui nécessite des études complémentaires.

Ainsi, déterminer la relation entre l’efficacité du traitement de l’hyperplasie endométriale atypique et les dommages moléculaires sous-jacents ouvre des perspectives d’identification de nouveaux marqueurs pour améliorer les résultats de la thérapie et de la prévention du carcinome de l’endomètre.

L’objectif de l’étude était d’étudier l’efficacité clinique, le taux de récidive et la progression de l’hyperplasie endométriale atypique à l’aide d’une hormonothérapie chez les patientes en fonction de l’âge, de la présence de MSI et de la méthylation du gène ESR.

Au total, 67 patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique, âgées de 35 à 69 ans, ont été examinées. L'âge moyen était de 55,7 ± 5,3 ans. Les patientes ont été divisées en 3 groupes: groupe 1 – patientes atteintes de MSI (n = 15); groupe 2 – patientes atteintes de méthylation du gène ESR (n = 22); groupe 3 – patientes atteintes de MSI et de méthylation du gène ESR (n = 10). Le groupe témoin était composé de 20 patientes atteintes d'AGE sans les anomalies génétiques étudiées. Dans tous les cas, le diagnostic a été vérifié morphologiquement après curetage diagnostique et/ou hystéroscopie avec biopsie ciblée. L'examen histologique des tissus a été réalisé conformément à la technique standard.

Chez tous les patients, la présence de MSI+ et la méthylation du gène VS ont été étudiées dans les tissus par réaction en chaîne par polymérase. Après isolement de l'ADN du tissu (endomètre hyperplasique), la méthylation de la région promotrice du gène VS a été détectée par la méthode au phénol, pour laquelle l'ADN a été traité avec des enzymes de restriction méthyl-sensibles. La présence du génome MSI+ a été déterminée à l'aide des marqueurs BAT 25 et BAT 26. Les études ont été menées au laboratoire Virola de l'Académie de médecine de Kharkiv. Tous les patients ont suivi un traitement hormonal selon le protocole n° 676 du ministère de la Santé ukrainien du 31 décembre 2004. L'efficacité du traitement hormonal a été évaluée par la fréquence des plaintes, des rechutes et des progressions de la maladie. Les données obtenues à la suite de l'étude ont été traitées selon les méthodes généralement acceptées de statistiques de variation utilisant le critère χ2-.

Les données obtenues sur l'efficacité clinique de l'hormonothérapie chez les patientes en âge de procréer et en périménopause présentant une hyperplasie endométriale atypique, en fonction de la présence de MSI+ et de la méthylation du gène VS, ont montré que la fréquence des pertes sanguines acycliques avant traitement était approximativement la même en pourcentage, indépendamment de la présence d'une instabilité microsatellite, d'une anomalie épigénétique du gène VS ou des deux types d'anomalies génétiques. Après 3 mois de traitement, la fréquence des pertes sanguines acycliques dans le groupe témoin et en présence des deux types d'anomalies a diminué de 1,5 fois, en présence de MSI+ chez les femmes – de 1,25 fois et dans le groupe avec méthylation du gène VS – de 1,4 fois. Après la fin du traitement, le symptôme analysé était détecté beaucoup moins fréquemment, et l'effet clinique le plus important a été observé dans le groupe témoin (la fréquence des plaintes a diminué de 6 fois). Dans les autres groupes de patientes, la fréquence des pertes sanguines acycliques a diminué dans une moindre mesure et dépendait du type d'altérations génétiques. Le meilleur effet clinique a été obtenu chez les patients présentant des troubles épigénétiques du gène ESR (la fréquence des plaintes a diminué de 3,5 fois) et le pire - dans le groupe de patients présentant une combinaison du phénotype MSI+ et une expression altérée du gène ESR (la fréquence des plaintes a diminué de 1,5 fois).

Avant le début du traitement, la fréquence des saignements pré- et post-menstruels dans les groupes analysés différait initialement: les saignements survenaient le moins souvent dans le groupe de patients atteints des deux types de troubles génétiques (30 %) et plus souvent chez les patients présentant une méthylation du gène ESR (45 % des cas).

L'analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement a montré une nette dynamique positive dans tous les groupes de patients. Après la fin du traitement, l'effet le plus positif a été observé dans le groupe témoin et le groupe 2: la fréquence des plaintes a diminué respectivement de 8 et 5 fois. L'efficacité du traitement des patients présentant une instabilité microsatellite (groupe 1) ou les deux types de troubles génétiques (groupe 3) était moindre (la fréquence des plaintes a diminué de 3 fois).

La fréquence des ménorragies avant traitement variait de 33,3 % chez les patientes présentant un phénotype MSI+ à 50 % chez les patientes du groupe témoin. L'effet du traitement après 3 mois a été observé dans tous les groupes de patientes (de 1,25 fois en présence du phénotype MSI+ à 2,5 fois dans le groupe témoin). Après la fin du traitement, la fréquence des ménorragies a significativement diminué, mais les fluctuations d'efficacité étaient également significatives. L'effet le plus important a été observé dans le groupe témoin et chez les patientes du groupe 1 (la fréquence des ménorragies a diminué respectivement de 10 et 5 fois).

Avant le traitement, des douleurs abdominales basses associées aux règles étaient observées dans 20 à 31,8 % des cas. Une analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement a montré une dynamique positive dans tous les groupes de patientes, à l'exception des patientes atteintes de MSI+. Parallèlement, après 6 mois, l'efficacité du traitement était constatée dans tous les groupes: la fréquence des plaintes a diminué de 5 fois dans le groupe témoin; de 3,5 fois dans le groupe présentant une anomalie épigénétique du gène VS; et chez les patientes atteintes de MSI+ et présentant les deux types d'anomalies génétiques, les douleurs abdominales basses associées aux règles ont disparu.

Les douleurs abdominales basses non liées aux règles étaient moins fréquentes qu'aux règles, leur fréquence variant de 13,3 % (groupe 1) à 20,0 % (groupe 3). L'évaluation des résultats du traitement trois mois après son instauration a révélé un résultat positif dans tous les groupes de patientes, à l'exception des patientes présentant une association MSI+ et une méthylation du gène VS. Une fois le traitement terminé, son efficacité a été constatée dans tous les groupes de patientes et s'est caractérisée par la disparition des douleurs abdominales basses non liées aux règles, à l'exception des patientes présentant un dysfonctionnement du gène VS, chez lesquelles la fréquence de ce symptôme a été divisée par trois.

Ainsi, l'analyse de l'efficacité clinique de l'hormonothérapie chez les patientes en âge de procréer et en périménopause présentant une hyperplasie endométriale atypique, en fonction de la présence de MSI+ et d'un dysfonctionnement du gène VS, nous a permis d'établir plusieurs tendances. Premièrement, la fréquence des plaintes était similaire chez la plupart des patientes de tous les groupes avant le début du traitement. Les différences résidaient dans la fréquence des ménorragies et, dans une moindre mesure, des douleurs abdominales basses. Cependant, ces symptômes ne dépendaient pas des anomalies génétiques analysées. Deuxièmement, l'analyse de l'efficacité du traitement, réalisée après 3 mois, a montré une nette tendance à la diminution de la fréquence des symptômes typiques. Cette tendance persiste pendant les mois suivants. Par conséquent, l'analyse intermédiaire de l'efficacité du traitement est une étape importante du traitement, qui doit être réalisée pour déterminer et ajuster les stratégies thérapeutiques ultérieures. Troisièmement, chez les patientes en âge de procréer et en périménopause présentant une hyperplasie endométriale atypique, l'efficacité du traitement était différente selon les groupes analysés. La plus forte réduction de la fréquence des symptômes a été observée dans le groupe témoin, tandis que dans les autres groupes, l'efficacité était 1,5 à 3 fois inférieure et dépendait également du type de maladie génétique. Ainsi, la plus faible réduction de la fréquence des symptômes a été observée dans le groupe de patients présentant une instabilité microsatellitaire du génome associée à une altération de l'expression du gène VS.

Les patients en âge de procréer, indépendamment de la présence de MSI+ et de la méthylation du gène ESR, ont eu de meilleurs résultats thérapeutiques.

L'analyse de l'efficacité du traitement chez les patientes en âge de procréer montre qu'aucune rechute n'a été observée dans le groupe témoin. La présence d'une anomalie épigénétique du gène VS chez les patientes a aggravé les résultats du traitement et, dans 28,6 % des cas, une rechute d'hyperplasie endométriale atypique a été observée. Les résultats les plus défavorables ont été enregistrés chez les patientes présentant un phénotype MSI+, et en cas d'association d'instabilité microsatellite du génome et d'altération de la fonction du gène VS, des indicateurs légèrement meilleurs ont été obtenus. Il est inexact de parler de fiabilité des résultats obtenus en raison du faible nombre de patientes présentant une instabilité microsatellite du génome ou une association MSI+ et méthylation du gène VS. Cependant, en général, chez les femmes de cette tranche d'âge, l'apparition de troubles génétiques se caractérise par une diminution significative de l'efficacité de l'hormonothérapie.

Les patientes en périménopause ont moins bien répondu aux traitements. Ainsi, le taux de récidive de l'hyperplasie endométriale atypique dans le groupe témoin était de 22,2 %. Le développement de troubles génétiques chez les femmes s'accompagnait d'une diminution significative de l'efficacité du traitement. Des résultats significativement moins bons que ceux du groupe témoin ont été obtenus chez les patientes présentant une instabilité microsatellitaire du génome (60,0 % des cas de récidive, p < 0,05) et chez celles présentant une association MSI+ avec méthylation du gène VS (66,7 % des cas de récidive, p < 0,01). Chez les patientes présentant une expression altérée du gène VS, les résultats du traitement étaient 2,3 fois moins bons que dans le groupe témoin (p > 0,05). Les particularités des femmes de cette catégorie d'âge comprennent non seulement une différence significative dans la fréquence des rechutes de l'hyperplasie endométriale atypique en fonction des facteurs génétiques, mais également leur pourcentage significatif - dans plus de la moitié des cas d'observations, des rechutes et une progression de l'hyperplasie atypique en carcinome de l'endomètre ont été notées.

Le nombre de patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique à la ménopause dans les groupes analysés était faible, ce qui ne permet pas de se prononcer sur la fiabilité des résultats. Cependant, les tendances identifiées dans cette tranche d'âge coïncident avec les résultats obtenus chez les patientes d'autres tranches d'âge. À cet égard, nous avons davantage de raisons d'affirmer une corrélation entre la fréquence des rechutes et les anomalies génétiques. En particulier, dans le groupe témoin, la fréquence des rechutes d'hyperplasie endométriale atypique était la plus faible. Les résultats les plus défavorables ont été obtenus dans les groupes de patientes présentant un phénotype MSI+ et en cas d'association d'instabilité microsatellitaire et d'anomalie épigénétique du gène VS. Les résultats du traitement des patientes présentant une méthylation du gène VS étaient deux fois moins bons que ceux du groupe témoin.

Ainsi, l'analyse réalisée indique des variations significatives dans l'incidence des rechutes et des progressions de la maladie chez les patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique, tandis que les résultats du traitement dépendent de l'âge et de la présence de MSI+ et/ou de méthylation du gène ESR chez la patiente. Les meilleurs résultats thérapeutiques ont été obtenus chez les femmes en âge de procréer. L'incidence des rechutes et des progressions de la maladie chez les patientes augmentait avec l'âge. Cependant, la présence d'une instabilité microsatellite du génome, d'un trouble épigénétique du gène ESR, ou de leur combinaison chez les patientes, réduit l'efficacité du traitement. Cette dépendance est observée chez les femmes de tous âges et présente un lien évident avec le type de trouble. En particulier, une expression altérée du gène ESR entraîne une augmentation fiable de l'incidence des rechutes d'hyperplasie endométriale atypique (3 fois par rapport au groupe témoin, p < 0,01). Le diagnostic d'instabilité microsatellitaire du génome chez les patientes s'accompagne d'une augmentation encore plus importante (1,4 fois par rapport aux patientes présentant une méthylation du gène VS) du nombre de rechutes et de progressions de la maladie. L'association de MSI+ et de méthylation du gène VS chez les patientes a légèrement réduit l'efficacité du traitement par rapport au groupe de patientes présentant uniquement une instabilité microsatellitaire du génome (respectivement 70,0 et 66,6 % de rechutes). Les données obtenues indiquent que la présence d'une anomalie génétique sous forme de MSI+, de méthylation du gène VS, ou de leur combinaison chez les patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique, réduit considérablement l'efficacité de l'hormonothérapie standard. Cette diminution de l'efficacité du traitement pourrait être due, à notre avis, à l'aspect suivant. Les anomalies génétiques mentionnées ci-dessus affectent non seulement le développement et l'efficacité du traitement de l'hyperplasie atypique, mais contribuent également à la progression de l'hyperplasie endométriale sans atypie vers une forme atypique, puis vers un carcinome.

Les recherches menées nous permettent de tirer les conclusions suivantes.

La présence d'une instabilité microsatellitaire du génome, d'une méthylation du gène VS ou de leur combinaison chez les patientes atteintes d'hyperplasie endométriale atypique ne présente pas de manifestations cliniques caractéristiques.
Une diminution de la fréquence et de la gravité des manifestations cliniques de l'hyperplasie endométriale atypique sous hormonothérapie peut servir de critère auxiliaire pour évaluer son efficacité.

Quel que soit l’âge des patients, l’efficacité de l’hormonothérapie standard pour l’hyperplasie endométriale atypique est considérablement réduite lorsque les patients reçoivent un diagnostic de MSI+, de méthylation du gène ESR ou d’une combinaison des deux.

La fréquence élevée des rechutes et des progressions de l'hyperplasie endométriale atypique lors de l'utilisation d'une hormonothérapie chez les patientes atteintes de MSI+ ou d'une combinaison de MSI+ avec méthylation du gène ESR nécessite une correction rapide du traitement ou l'utilisation de méthodes de traitement plus radicales.

Prof. N.A. Shcherbina, M.A. Kartashova. Utilisation de l'hormonothérapie pour l'hyperplasie endométriale atypique chez les patientes présentant une instabilité des microsatellites et une méthylation du gène ESR // Revue médicale internationale - N° 4 - 2012