Causes et pathogénie des ovaires polykystiques

La cause et la pathogénèse du syndrome des ovaires polykystiques sont inconnues. L'hypothèse initiale d'un rôle prépondérant de la sclérose de l'albuginée dans la pathogénèse, qui entrave l'ovulation, a été rejetée, car il a été démontré que sa gravité est un symptôme androgéno-dépendant.

L'un des principaux liens pathogéniques du syndrome des ovaires polykystiques, déterminant en grande partie le tableau clinique de la maladie, est l'hyperandrogénie d'origine ovarienne, associée à une altération de la fonction gonadotrope. Les premières études sur les taux d'androgènes, ou plus précisément de leurs métabolites sous forme de 17-cétostéroïdes totaux et fractionnés (17-KS), ont montré leur importante variation dans le syndrome des ovaires polykystiques, allant de valeurs normales à des valeurs modérément élevées. Le dosage direct des androgènes dans le sang (testostérone – T, androstènedione – A) par méthode radioimmunologique a révélé leur augmentation constante et fiable.

Dans les années 1960, plusieurs chercheurs ont étudié la stéroïdogenèse in vitro dans le tissu ovarien. Lors de l'incubation de coupes ovariennes d'ovaires polykystiques avec de la protéine A marquée, V. B. Mahesh et R. B. Greenblatt ont découvert une accumulation excessive de déhydropyandrostérone (DHEA). L'ajout de la protéine A au produit d'incubation a rapidement entraîné sa conversion en œstrogènes, et l'ajout de gonadotrophine chorionique a entraîné une augmentation du taux de DHEA.

GF Erickson a montré que, tant dans les ovaires polykystiques que dans les ovaires normaux, une formation excessive de testostérone (T) et d'androgènes (A) se produit dans les petits follicules en cours de maturation, n'ayant pas atteint 6 mm de diamètre. En effet, dans ces follicules, les cellules de la granulosa n'ont pas encore atteint leur maturité et l'activité aromatase ne s'est pas manifestée. Selon la théorie bicellulaire de Falk, les œstrogènes sont synthétisés en deux étapes dans deux groupes de cellules: dans la thèque interne du follicule, la synthèse s'effectue principalement au niveau de la testostérone et de l'A, et leur aromatisation en œstrogènes (E2 et E1) se produit dans la granulosa. Selon GF Erickson et al., dans les gros follicules de femmes en bonne santé et de femmes atteintes d'ovaires polykystiques, les cellules de la granulosa ont la même activité aromatase et aromatisent T et A en E2 et E1 en quantités égales. L'activité aromatase des cellules de la granulosa est sous le contrôle de la FSH hypophysaire. De plus, K. Savard et B.F. Rice ont montré que, tant chez les ovaires sains que polykystiques, la testostérone est un produit spécifique du stroma, et que, dans son hyperplasie due à une hyperstimulation par l'hormone lutéinisante, l'excès de testostérone dans le sang est tout à fait compréhensible. Une autre source d'androgènes dans le corps féminin peut être le métabolisme périphérique.

La plupart des chercheurs constatent des taux élevés d'hormone lutéinisante, l'absence de son pic ovulatoire, des taux normaux ou diminués de FSH dans le syndrome des ovaires polykystiques. Dans ce cas, le rapport LH/FSH est toujours perturbé vers la prédominance de l'hormone lutéinisante. Les troubles de la régulation gonadotrope ne se limitent pas au système hypothalamo-hypophysaire. AD Dobracheva a mis en évidence une perturbation de l'interaction intra-ovarienne de l'hormone lutéinisante avec le récepteur, c'est-à-dire au premier stade de la régulation gonadotrope. Une corrélation a été établie entre le taux de T ovarien et les caractéristiques de liaison de l'hormone lutéinisante marquée dans le tissu interstitiel des ovaires. Cependant, des taux élevés de LH pourraient ne pas être associés à des troubles hypothalamiques primaires, mais être causés par une hyperandrogénie primaire.

Ainsi, ce n'est pas l'hyperandrogénie elle-même qui entraîne une augmentation du taux d'hormone lutéinisante, mais un excès d'E2 formé suite au métabolisme périphérique (notamment dans le tissu adipeux) des androgènes en œstrogènes (A-E1). L'œstrone (E1) sensibilise l'hypophyse à la LH-RH, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'hormone lutéinisante.

Le pic ovulatoire de cette dernière est absent. La sensibilisation de l'hypophyse à la LH-RH est confirmée par un test à l'hormone lutéinisante (100 µg) administré par voie intraveineuse, qui révèle une réponse hyperergique de l'hormone lutéinisante, mais pas de la FSH. Des taux élevés d'hormone lutéinisante provoquent une hyperplasie du stroma ovarien, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse d'androgènes ovariens. De plus, la thèque interne du follicule, en cas d'anovulation et de maturité insuffisante des cellules de la granulosa, est également une source d'androgènes.

Le mécanisme pourrait être initié durant la période prépubère, l'adrénarche, lorsqu'il y a une augmentation des androgènes surrénaliens indépendamment de la sécrétion d'ACTH, puisqu'il n'y a pas d'augmentation parallèle de la sécrétion de cortisol à ce moment-là. L'augmentation des taux d'androgènes peut entraîner une augmentation de la production d'œstrogènes œstroproglandulaires, qui à son tour entraînera une augmentation des taux de LH/FSH. La base androgénique de ce syndrome se déplace alors des glandes surrénales vers les glandes ovariennes.

Le rôle des glandes surrénales dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques ne se limite pas à la période surrénalienne. De nombreuses tentatives visant à différencier clairement la contribution des androgènes surrénaliens et ovariens, à l'aide de tests de suppression et de stimulation, et de cathétérisme sélectif des veines ovariennes et surrénales, n'ont donné aucun résultat. Environ 20 % des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques présentent une excrétion accrue de 17-KS, mais il convient de souligner que cet indicateur reflète principalement la teneur en DHEA et en A, et non en testostérone.

La DHEA et son sulfate sont les principaux androgènes surrénaliens. Leur suppression par la dexaméthasone chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques indique une origine surrénalienne de l'hyperandrogénie. Les taux de T (testostérone), d'A et de 17-OH-progestérone sont faiblement supprimés par la dexaméthasone, ce qui indique leur origine ovarienne. Ces études suggèrent, sans toutefois l'établir avec certitude, que l'hyperandrogénie chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques est mixte: surrénalienne et ovarienne. Chez certaines patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, une hyperplasie surrénalienne a été détectée. ML Leventhal indique qu'une sécrétion importante d'androgènes par les ovaires polykystiques peut entraîner un blocage partiel du système enzymatique lip-hydroxylase chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Ces résultats reposent sur une augmentation plus importante des taux de déhydroépiandrostérone (DHEA), de 17-prégnénolone, de progestérone et de 17-OH-progestérone chez les patientes atteintes de ce syndrome, en réponse à une stimulation prolongée par l'ACTH. De nombreux auteurs concluent qu'une hyperandrogénie combinée – ovarienne et surrénalienne – survient dans le syndrome des ovaires polykystiques.

Un autre lien pathogénique important dans la virilisation féminine est une modification de la liaison des androgènes par la globuline liant la testostérone et l'œstradiol (TEBG). Les hormones sont transférées de leur source à leur destination sous forme liée. La TEBG est synthétisée dans le foie; son poids moléculaire relatif est d'environ 100 000. La capacité de liaison la plus élevée de la TEBG a été observée pour la DNT (trois fois supérieure à celle de la T et neuf fois supérieure à celle de l'E2). L'A et la DHEA ne se lient pas à la TEBG. La concentration plasmatique de globuline liant la testostérone et l'œstradiol dans le plasma des femmes adultes est deux fois plus élevée que chez les hommes. Cette différence est due au fait que sa production est stimulée par les œstrogènes et inhibée par les androgènes. Par conséquent, les femmes atteintes d'hyperandrogénie présentent une concentration de TEBG plus faible que les femmes en bonne santé. Le degré d'activité biologique des androgènes est déterminé par le taux de stéroïdes libres (les stéroïdes liés à la TEBG sont biologiquement inactifs).

Il convient de rappeler que l’excès de glucocorticoïdes, l’excès de STH et le déficit en hormones thyroïdiennes entraînent également une diminution de la concentration de cette globuline.

Les hormones thyroïdiennes sont les seules hormones, autres que l’E2, qui stimulent la production de TESG.

Ces dernières années, on a constaté que les patientes atteintes d'ovaires polykystiques présentaient une hyperprolactinémie dans 20 à 60 % des cas, ce qui suggère des anomalies dopaminergiques du système hypothalamo-hypophyso-ovarien. On pense que des taux élevés de prolactine peuvent accentuer l'hyperandrogénie surrénalienne. Le Dr Quigley a observé une forte diminution des taux élevés de LH après administration de dopamine (DA), ce qui signifie que les patientes atteintes d'ovaires polykystiques présentaient une sensibilité accrue de l'hormone lutéinisante à l'effet inhibiteur de la DA. Les données obtenues indiquent qu'une augmentation des taux de LH pourrait être associée à une diminution de l'effet dopaminergique endogène sur la sécrétion d'hormone lutéinisante chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Des études récentes ont montré qu'une production excessive de bêta-endorphine pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques, notamment en présence de la triade: aménorrhée, obésité, hyperandrogénie.

Comme l'a souligné SS C. Yen, des rapports ont indiqué que le syndrome pourrait se manifester par une maladie héréditaire dominante liée au chromosome X. Chez certaines patientes, la disparition du bras long du chromosome X, ou mosaïcisme, a été constatée. Cependant, la plupart des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques présentent un caryotype normal de 46/XX.

Le sous-groupe de patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques dans les familles présentant une hyperthécose ovarienne (thécomatose) présente un intérêt particulier. Cette maladie est souvent difficile à distinguer cliniquement du syndrome des ovaires polykystiques. Les formes familiales de cette maladie témoignent de troubles génétiques. Parallèlement, le rôle de l'insuline dans la pathogenèse de la thécomatose a été identifié ces dernières années. RL Barbieri a montré une relation étroite entre hyperandrogénie et hyperinsulinémie. L'insuline pourrait être impliquée dans la stéroïdogenèse ovarienne chez l'homme. Dans des incubateurs de stroma ovarien de femmes en bonne santé, la LH associée à l'insuline a agi comme agonistes, stimulant la production d'A et de T.

Anatomie pathologique. Chez la plupart des femmes atteintes du syndrome de Stein-Leventhal, les ovaires conservent leur forme ovoïde normale. Seul un petit nombre de patientes acquièrent une forme inhabituelle en « saucisse ». Ils sont plus grands que ceux des femmes en bonne santé du même âge: chez les femmes de moins de 30 ans, le volume ovarien est multiplié par 1,5 à 3, et chez les patientes plus âgées, par 4 à 10. Les ovaires les plus volumineux sont observés chez les femmes atteintes de thécomatose stromale ovarienne. L'augmentation de volume est bilatérale, symétrique, rarement unilatérale ou asymétrique. Chez un petit nombre de patientes, la taille des ovaires ne dépasse pas la normale. Leur surface est lisse, nacrée, souvent avec une vascularisation prononcée. Ces ovaires se distinguent par leur densité inhabituelle. La section révèle un nombre variable de follicules kystiques, d'un diamètre de 0,2 à 1 cm. Dans la thécomatose stromale ovarienne, les follicules kystiques sont petits, nombreux et disposés en collier sous la capsule. Leur cavité est remplie d'un contenu transparent, parfois hémorragique. Le cortex est dilaté. Ses couches les plus profondes sont jaunâtres. Dans d'autres cas de syndrome des ovaires polykystiques, le tissu ovarien est marbré blanc.

Histologiquement, l'épaississement et la sclérose de l'enveloppe protéique et de la partie superficielle du cortex sont caractéristiques. L'épaisseur de la capsule peut atteindre 500 à 600 nm, soit 10 à 15 fois supérieure à la normale. Dans le cortex, le nombre de follicules primordiaux caractéristiques de l'âge est généralement préservé. On observe également des follicules à différents stades de maturation. Les follicules antraux sont le plus souvent sujets à une atrésie kystique. Certains follicules en cours de maturation, comme ceux présentant une altération kystique, connaissent également une phase d'atrésie fibreuse, mais moins fréquemment que chez les femmes en bonne santé. La majorité des follicules atrésiques kystiques persistent. C'est pourquoi les ovaires des patientes atteintes du syndrome de Stein-Leventhal diffèrent principalement de ceux des femmes en bonne santé et des ovaires polykystiques d'autres étiologies. La persistance des follicules kystiques entraîne, avec l'hypertrophie du cortex et l'épaississement de la membrane protéique, une augmentation de la masse et de la taille des ovaires. Les follicules kystiques diffèrent par la taille et les caractéristiques morphologiques de leur thèque externe (thèque externe). Chez plus de la moitié des patients, y compris ceux atteints de thécomatose stromale, certains follicules kystiques présentent une thèque interne insuffisamment différenciée, formée de cellules fibroblastiques ressemblant aux cellules de la thèque externe du follicule. Cependant, contrairement à ces dernières, elles sont légèrement élargies et leurs limites sont plus nettes. Ces cellules sont situées avec leur axe longitudinal perpendiculaire à la cavité du follicule, contrairement aux cellules de la thèque externe. Parmi elles, on trouve quelques cellules thécales épithélioïdes hypertrophiées.

Un autre type de coque interne est intact, comme dans les follicules matures, formé de 3 à 6, parfois 6 à 8 rangées de cellules thécales rondes-polygonales. Les follicules kystiques présentant ce type de coque interne sont le plus souvent observés chez les patients atteints d'hyperandrogénie d'origine surrénalienne, bien qu'ils soient présents en quantités variables chez tous les patients.

Lors d'une atrésie kystique, la thèque interne s'atrophie souvent et est remplacée soit par du tissu conjonctif hyalinisé, soit par des cellules du stroma ovarien environnant. Ces follicules sont présents en quantité variable chez toutes les patientes. Une hyperplasie marquée de la paroi interne des follicules kystiques, responsable de leur hypertrophie, ne survient que chez les patientes atteintes de thécomatose stromale ovarienne. Cette thèque interne est formée de 6 à 12 rangées de grandes cellules épithélioïdes au cytoplasme spumeux clair et aux noyaux volumineux. Ces cellules sont disposées en colonnes ressemblant à celles de la zone fasciculaire du cortex surrénalien. Chez les ovaires atteints de thécomatose stromale, l'hypertrophie de la thèque interne persiste même en cas d'atrésie fibreuse des follicules.

L'atrésie précoce des follicules en maturation explique l'absence de follicules prêts à ovuler. Par conséquent, les corps jaunes et les corps blancs sont extrêmement rares. Cependant, en cas d'ovulation spontanée, un corps jaune se forme, dont le développement inverse est plus lent que chez les femmes en bonne santé. Souvent, les corps jaunes ayant subi une involution incomplète persistent longtemps, tout comme les corps blancs. L'utilisation de clomifène, de gonadotrophines, de stéroïdes et d'autres médicaments pour le traitement du syndrome de Stein-Leventhal et la stimulation de l'ovulation s'accompagne souvent d'ovulations multiples et de la formation de kystes des corps jaunes. Par conséquent, ces dernières années, des corps jaunes et/ou des kystes des corps jaunes ont été fréquemment découverts dans le tissu ovarien réséqué de patientes atteintes du syndrome de Stein-Leventhal (ovaires polykystiques). Dans ce cas, l'enveloppe protéique épaissie et sclérosée n'interfère pas avec l'ovulation.

Le tissu interstitiel du cortex ovarien dans le syndrome de Stein-Leventhal (ovaires polykystiques) est plus massif que dans les ovaires des femmes en bonne santé. Les modifications prolifératives à l'origine de son développement excessif semblent survenir aux premiers stades de la maladie. Seuls les ovaires atteints de thécomatose stromale présentent une prolifération accrue et constante des cellules du tissu interstitiel, entraînant une hyperplasie corticale stromale nodulaire ou diffuse. C'est ce qui entraîne une augmentation significative de la taille des ovaires chez les patientes atteintes de thécomatose stromale. On observe également une transformation des cellules du tissu interstitiel en cellules épithélioïdes, semblables aux cellules thécales, et une accumulation de lipides dans leur cytoplasme, notamment du cholestérol sous forme libre et liée. Ces cellules polygonales, au cytoplasme plus ou moins vacuolé, sont dispersées individuellement ou en nids parmi les cellules fusiformes du tissu interstitiel, formant des foyers de thécomatose de tailles variables. L'abondance de lipides cytoplasmiques provoque la couleur jaunâtre des zones de thécomatose.

Le tissu interstitiel est également sujet à des changements atrophiques et sclérotiques, qui sont principalement de nature focale.

Lors de l'atrésie kystique, l'épithélium folliculaire dégénère et s'exfolie, ce qui prive la majorité de ces follicules de leur couche granuleuse. L'exception concerne les follicules kystiques dont la membrane interne est insuffisamment différenciée: ils conservent toujours jusqu'à 2 à 3 rangées de cellules folliculaires.

Selon les études histochimiques de ME Bronstein et al. (1967, 1968), les mêmes enzymes qui assurent la biosynthèse des stéroïdes se retrouvent dans les ovaires des patientes atteintes du syndrome de Stein-Leventhal que dans les ovaires des femmes en bonne santé, à savoir la 3-bêta-oxystéroïde déshydrogénase, les NAD- et NADP-tétrazolium réductases, la glucose-6-phosphate déshydrogénase, l'alkyl déshydrogénase, etc. Leur activité est tout à fait comparable à l'activité des enzymes correspondantes dans les ovaires des femmes en bonne santé.

Ainsi, l'hyperproduction d'androgènes d'origine ovarienne observée dans le syndrome de Stein-Leventhal (ovaires polykystiques) est principalement due à la présence d'un excès de cellules productrices d'androgènes dans les ovaires, due à leur persistance dans l'atrésie kystique et fibreuse des follicules. Les cellules stromales thécales des foyers de thécomatose contribuent significativement à l'hyperproduction d'androgènes par le tissu ovarien, ce qui a également été démontré par immunohistochimie. Les modifications sclérotiques observées dans les ovaires des patientes atteintes du syndrome de Stein-Leventhal (sclérose de l'albuginée, du tissu interstitiel, des parois vasculaires) sont secondaires. Elles sont, comme les manifestations variqueuses de la maladie, causées par l'hyperandrogénie et en sont la manifestation.