Syndrome de Hunter

Le syndrome de Hunter est un défaut génétique du catabolisme intracellulaire des glucides (glycosaminoglycanes) qui est transmis aux hommes par hérédité récessive liée à l'X et provoque des anomalies squelettiques et organiques ainsi qu'un retard mental.

Ce syndrome, également appelé mucopolysaccharidose de type II, est classé comme une maladie de surcharge lysosomale. Selon la CIM-10, cette enzymopathie congénitale est classée comme un trouble métabolique et porte le code E76.1.

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Épidémiologie

Selon des experts étrangers, il ne reste qu'environ deux mille patients vivants atteints du syndrome de Hunter dans le monde. 500 d'entre eux vivent aux États-Unis, 70 en Corée, 20 aux Philippines et 6 en Irlande. Un patient vivant a été recensé au Chili, au Pakistan, en Inde, en Palestine, en Arabie saoudite, en Iran et en Nouvelle-Zélande.

Une étude sur l’incidence parmi les hommes britanniques a révélé que le taux était d’environ un cas sur 130 000 garçons nés vivants.

Selon d'autres sources, dans les pays européens, le syndrome de Hunter est détecté chez un garçon sur 140 à 156 000 enfants de sexe masculin nés vivants.

Chez les filles, les cas sporadiques de cette maladie sont extrêmement rares.

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Causes Syndrome de Hunter

Les généticiens ont établi que les causes du syndrome de Hunter sont des mutations du gène IDS (situé sur le chromosome X, locus Xq28), qui code l'enzyme I2S.

Les mucopolysaccharides, également appelés glycosaminoglycanes (GAG), sont les composants glucidiques de macromolécules de protéines complexes appelées protéoglycanes, qui remplissent les espaces intercellulaires et forment la matrice. Cette matrice entoure les cellules et constitue essentiellement la « charpente » des tissus. Mais comme de nombreux autres composants biochimiques de l'organisme, les protéoglycanes sont soumis au métabolisme. En particulier, deux types de molécules de GAG, le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, doivent être métabolisés par l'enzyme I2S, présente dans leur composition sous forme d'acide alpha-L-iduronique sulfaté.

Le déficit de cette enzyme dans le syndrome de Hunter entraîne une hydrolyse incomplète du dermatane et de l'héparane sulfate, qui s'accumulent dans les lysosomes des cellules de presque tous les tissus (peau, cartilage, tendons, disques intervertébraux, os, parois vasculaires, etc.). Une telle perturbation du catabolisme des glycosaminoglycanes entraîne des modifications pathologiques de la structure des tissus, ce qui, à son tour, provoque la formation de défauts anatomiques et de troubles fonctionnels de divers systèmes et organes.

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Facteurs de risque

Facteurs de risque évidents de transmission de la mucopolysaccharidose de type II par un enfant de sexe masculin: la présence d'un gène défectueux sur le chromosome X de la mère, qui est en bonne santé (elle possède un deuxième chromosome X qui compense la mutation du gène), mais qui est porteuse du gène IDS altéré.

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Pathogénèse

Lors de l'étude de la pathogenèse du syndrome de Hunter, les endocrinologues ont identifié chez les patients atteints de cette maladie une déficience de l'une des enzymes intracellulaires de la classe des hydrolases lysosomales – l'iduronate sulfatase (I2S), qui assure le processus de dégradation des mucopolysaccharides.

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Symptômes Syndrome de Hunter

La vitesse à laquelle la maladie progresse du stade initial à la forme cliniquement grave varie considérablement, et les symptômes du syndrome de Hunter – c’est-à-dire leur présence et leur degré de manifestation – diffèrent dans chaque cas spécifique.

Cette maladie congénitale est une pathologie évolutive, même lorsque le diagnostic est formulé comme une forme atténuée ou légère. Il est évident que la forme de manifestation de la mucopolysaccharidose de type II dépend de la nature des mutations génétiques et détermine à la fois l'âge d'apparition de la maladie et sa gravité. Les signes d'une forme sévère du syndrome de Hunter (type A) apparaissent en moyenne vers l'âge de deux ans et demi et s'intensifient très rapidement. Chez les patients atteints d'une forme atténuée (type B), les symptômes peuvent apparaître entre cinq et huit ans (en moyenne, selon les statistiques, vers 4,5 ans), voire à l'adolescence.

Il convient de garder à l'esprit que les premiers signes du syndrome de Hunter n'apparaissent pas à la naissance de l'enfant, mais commencent à se manifester après la première année de vie. Ces symptômes sont non spécifiques: infections fréquentes des voies respiratoires supérieures, otites, hernies inguinales ou ombilicales, ce qui rend difficile un diagnostic immédiat.

À mesure que l’accumulation de glycosaminoglycanes dans les cellules de divers tissus se poursuit, des symptômes cliniques du syndrome de Hunter apparaissent, tels que:

• élargissement et grossissement des traits du visage dus à de multiples dysostoses (lèvres charnues, joues rondes et larges, nez large avec une arête aplatie, langue épaissie);
• grosse tête (macrocéphalie);
• raccourcissement de la colonne cervicale;
• augmentation de la taille de l'abdomen;
• voix basse et rauque (due à la dilatation des cordes vocales);
• respiration stridor (sifflante);
• apnée (arrêt de la respiration pendant le sommeil);
• formation incorrecte de la rangée dentaire (grands espaces interdentaires, gencives épaissies);
• épaississement et diminution de l'élasticité de la peau;
• lésions cutanées papuleuses de couleur ivoire en forme de maille entre les omoplates dans le dos, sur les côtés de la poitrine, sur les bras et les jambes (ces signes sont presque pathognomoniques du syndrome de Hunter);
• perte auditive progressive;
• hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie);
• retard de croissance (particulièrement visible après trois ans);
• limitation de la mobilité articulaire conduisant à une ataxie (contractures en flexion dues aux désostoses du multiplex et aux contraintes dans la structure du cartilage et des tendons);
• retard mental;
• troubles mentaux sous forme de déficit de l'attention, de crises d'agressivité et d'anxiété, de troubles du sommeil, de troubles compulsifs, etc.

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Complications et conséquences

Les conséquences et complications d’une accumulation supplémentaire de GAG dans les lysosomes des cellules affectent:

• fonctions cardiaques (en raison de l’épaississement des valves et du myocarde, une cardiomyopathie et des anomalies valvulaires se développent);
• voies respiratoires (développement d'une obstruction due à l'accumulation d'héparane et de sulfate de dermatane dans les tissus de la trachée);
• audition (surdité complète);
• système musculo-squelettique (déformation de la colonne vertébrale, dysplasie du bassin ou de la tête fémorale, des os du poignet, arthrose précoce, problèmes de mouvement);
• intelligence et fonctions cognitives (avec régression irréversible du développement mental);
• Système nerveux central et psychisme (problèmes de comportement).

Dans le syndrome de Hunter de type B, un organe peut être altéré, tandis que les capacités intellectuelles restent quasiment intactes: le plus souvent, les capacités verbales et l'apprentissage de la lecture peuvent être altérés. L'âge moyen de décès dans les cas légers de la maladie est de 20 à 22 ans, mais l'espérance de vie peut atteindre 40 ans, voire plus.

La forme sévère du syndrome entraîne une mortalité plus précoce (12 à 15 ans) en raison de complications cardiorespiratoires.

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Diagnostics Syndrome de Hunter

Aujourd'hui, le diagnostic du syndrome de Hunter comprend:

• examen et identification des signes visibles de maladie;
• tests: urine pour le taux de glycosaminoglycanes et sang pour l'activité de l'enzyme I2S;
• Biopsie cutanée pour la présence d'iduronate sulfatase dans les fibroblastes et détermination de son adéquation fonctionnelle.

En cas d'antécédents familiaux de ce syndrome, une analyse génétique (diagnostic prénatal) est réalisée. Une ponction du sac amniotique est alors pratiquée et l'activité enzymatique de l'I2S dans le liquide amniotique est examinée. Il existe également des méthodes permettant de déterminer l'activité de cette enzyme dans le sang du cordon ombilical du fœtus ou dans le tissu des villosités choriales (par cordocentèse et biopsie).

Les diagnostics instrumentaux sont réalisés:

• Radiographie de tous les os (pour déterminer les anomalies d’ossification et les déformations osseuses);
• Échographie des organes abdominaux;
• spirométrie;
• ECG (pour détecter des anomalies cardiaques);
• EEG, CT et IRM du cerveau (pour détecter les changements cérébraux).

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Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel vise à distinguer le syndrome de Hunter des autres types de mucopolysaccharidoses (syndromes de Hurler, de Scheie, de Hurler, etc.), de lipochondrodystrophie (gargouillement), de déficit multiple en sulfatase (mucosulfatidose), etc.

Traitement Syndrome de Hunter

En raison de la nature congénitale de la pathologie, le traitement du syndrome de Hunter repose sur les soins palliatifs, visant à atténuer les effets de la détérioration de nombreuses fonctions corporelles. Autrement dit, le traitement symptomatique et de soutien se concentre souvent sur les complications cardiovasculaires et les problèmes respiratoires. Par exemple, une intervention chirurgicale, telle que l'ablation des amygdales et des végétations adénoïdes, peut ouvrir les voies respiratoires de l'enfant et contribuer à soulager les complications respiratoires. Cependant, à mesure que la maladie progresse, les tissus ne reviennent pas à la normale, ce qui peut entraîner une réapparition des problèmes.

Pendant longtemps, l'approche la plus efficace a été la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques comme nouvelle source de l'enzyme I2S manquante. La greffe de moelle osseuse peut améliorer ou stopper la progression de certains symptômes physiques aux premiers stades de la maladie, mais elle est inefficace en cas de dysfonctionnement cognitif progressif. Par conséquent, de telles interventions sont rarement pratiquées dans le syndrome de Hunter.

L'accent est actuellement mis sur l'enzymothérapie substitutive, c'est-à-dire l'administration à long terme (et dans ce cas à vie) de l'enzyme exogène I2S. Le principal médicament utilisé pour ce syndrome est l'Elaprase, qui contient l'idursulfase, une enzyme lysosomale recombinante, similaire à l'enzyme endogène. Ce médicament a passé les essais cliniques en 2006 et a été approuvé par la FDA.

Chez les enfants et les adolescents, l'Elaprazu doit être administré par perfusion intraveineuse une fois par semaine, à raison de 0,5 mg par kilogramme de poids corporel. Les effets secondaires possibles incluent: réactions cutanées, maux de tête et vertiges, tremblements, bouffées de chaleur, pics de tension artérielle, troubles du rythme cardiaque, essoufflement, spasmes bronchiques, douleurs articulaires et abdominales, gonflement des tissus mous, etc.

La physiothérapie est un élément important du traitement du syndrome de Hunter: une série d'exercices bien choisis contribue à maintenir la mobilité articulaire aux premiers stades de la maladie, tandis que l'électrophorèse et la magnétothérapie contribuent à réduire l'intensité des douleurs articulaires. Des médicaments symptomatiques et des vitamines sont également prescrits pour soutenir le fonctionnement du système cardiovasculaire, des poumons, du foie, des intestins, etc.

La prévention

La prévention des syndromes congénitaux, qui incluent les mucopolysaccharidoses, n'est possible que par le biais de diagnostics prénataux, ainsi que de tests génétiques des futurs parents lors de la planification d'une grossesse et de conseils aux familles qui ont déjà un enfant malade.

Pour certains enfants atteints du syndrome de Hunter, un diagnostic précoce peut prévenir ou retarder le développement de conséquences graves de la pathologie, même si même la thérapie de remplacement enzymatique ne peut pas guérir le défaut génétique.

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Prévoir

Bien que le traitement puisse augmenter l’espérance de vie et améliorer la qualité de vie des enfants atteints de cette pathologie, les patients atteints du syndrome de Hunter sévère décèdent avant d’atteindre l’âge de 15 ans. Et en l’absence de symptômes mentaux, ces patients souffrant de handicaps graves peuvent vivre deux fois plus longtemps.