Mécanisme d'action des hormones hypophysaires et hypothalamiques

La régulation hormonale commence par le processus de synthèse et de sécrétion des hormones dans les glandes endocrines. Elles sont fonctionnellement interconnectées et forment un tout. La biosynthèse hormonale, réalisée dans des cellules spécialisées, se produit spontanément et est fixée génétiquement. Le contrôle génétique de la biosynthèse de la plupart des hormones protéiques et peptidiques, en particulier des hormones adénohypophysotropes, s'effectue le plus souvent directement dans les polysomes des hormones précurseurs ou au niveau de la formation de l'ARNm de l'hormone elle-même. La biosynthèse des hormones hypothalamiques, quant à elle, s'effectue par la formation de l'ARNm des enzymes protéiques qui régulent les différentes étapes de la formation hormonale, c'est-à-dire la synthèse extraribosomale. La formation de la structure primaire des hormones protéiques et peptidiques résulte de la traduction directe des séquences nucléotidiques de l'ARNm correspondant synthétisé dans les sites actifs du génome des cellules productrices d'hormones. La structure de la plupart des hormones protéiques ou de leurs précurseurs se forme dans les polysomes selon le schéma général de la biosynthèse des protéines. Il convient de noter que la capacité de synthétiser et de traduire l'ARNm de cette hormone ou de ses précurseurs est spécifique à l'appareil nucléaire et aux polysomes d'un type cellulaire donné. Ainsi, la STH est synthétisée dans les petits éosinophiles de l'adénohypophyse, la prolactine dans les grands éosinophiles et les gonadotrophines dans des cellules basophiles spécifiques. La biosynthèse de la TRH et de la LH-RH dans les cellules hypothalamiques se déroule de manière quelque peu différente. Ces peptides ne sont pas formés dans les polysomes de la matrice d'ARNm, mais dans la partie soluble du cytoplasme sous l'influence des systèmes de synthétase correspondants.

La traduction directe du matériel génétique lors de la sécrétion de la plupart des hormones polypeptidiques conduit souvent à la formation de précurseurs peu actifs: les préprohormones polypeptidiques (préhormones). La biosynthèse d'une hormone polypeptidique comprend deux étapes: la synthèse ribosomique d'un précurseur inactif sur la matrice d'ARNm et la formation post-traductionnelle d'une hormone active. La première étape se déroule nécessairement dans les cellules de l'adénohypophyse, tandis que la seconde peut également se dérouler en dehors de celle-ci.

L'activation post-traductionnelle des précurseurs hormonaux est possible de deux manières: par dégradation enzymatique en plusieurs étapes des molécules de précurseurs moléculaires traduits avec une diminution de la taille de la molécule de l'hormone activée et par association non enzymatique de sous-unités pro-hormonales avec une augmentation de la taille de la molécule de l'hormone activée.

Dans le premier cas, l'activation post-traductionnelle est caractéristique de l'AKTU, de la bêta-lipotropine, et dans le second - des hormones glycoprotéiques, en particulier des gonadotrophines et de la TSH.

L'activation séquentielle des hormones protéiques-peptidiques a une signification biologique directe. Premièrement, elle limite les effets hormonaux au site de formation; deuxièmement, elle offre des conditions optimales pour la manifestation d'effets régulateurs polyfonctionnels avec une utilisation minimale de matériel génétique et constitutif, et facilite également le transport cellulaire des hormones.

La sécrétion d'hormones se produit généralement spontanément, et non de manière continue et uniforme, mais impulsive, en portions distinctes. Cela est apparemment dû au caractère cyclique des processus de biosynthèse, de dépôt intracellulaire et de transport des hormones. Dans des conditions physiologiques normales, le processus de sécrétion doit assurer un certain niveau basal d'hormones dans les fluides circulants. Ce processus, comme la biosynthèse, est sous le contrôle de facteurs spécifiques. La sécrétion d'hormones hypophysaires est principalement déterminée par les hormones de libération correspondantes de l'hypothalamus et par le taux d'hormones circulantes dans le sang. La formation des hormones de libération hypothalamiques dépend de l'influence des neurotransmetteurs de nature adrénergique ou cholinergique, ainsi que de la concentration d'hormones des glandes cibles dans le sang.

La biosynthèse et la sécrétion sont étroitement liées. La nature chimique de l'hormone et les caractéristiques de ses mécanismes de sécrétion déterminent le degré de conjugaison de ces processus. Ainsi, cet indicateur est maximal dans le cas de la sécrétion d'hormones stéroïdes, qui diffusent relativement librement à travers les membranes cellulaires. L'ampleur de la conjugaison de la biosynthèse et de la sécrétion d'hormones protéo-peptidiques et de catécholamines est minimale. Ces hormones sont libérées par les granules sécrétoires cellulaires. Une position intermédiaire dans cet indicateur est occupée par les hormones thyroïdiennes, dont la sécrétion se fait par libération d'une forme liée aux protéines.

Il convient donc de souligner que la synthèse et la sécrétion des hormones de l'hypophyse et de l'hypothalamus s'effectuent dans une certaine mesure séparément.

Les principaux éléments structurels et fonctionnels du processus de sécrétion des hormones protéiques et peptidiques sont les granules ou vésicules sécrétoires. Ce sont des formations morphologiques particulières de forme ovoïde, de tailles variables (100 à 600 nm), entourées d'une fine membrane lipoprotéique. Les granules sécrétoires des cellules productrices d'hormones proviennent de l'appareil de Golgi. Ses éléments entourent la prohormone ou l'hormone, formant progressivement des granules qui remplissent plusieurs fonctions interdépendantes dans le système des processus responsables de la sécrétion hormonale. Ils peuvent être le site d'activation des prohormones peptidiques. La deuxième fonction des granules est le stockage des hormones dans la cellule jusqu'à l'action d'un stimulus sécrétoire spécifique. La membrane des granules limite la libération des hormones dans le cytoplasme et les protège de l'action des enzymes cytoplasmiques qui peuvent les inactiver. Des substances et des ions spécifiques contenus dans les granules jouent un rôle important dans les mécanismes de dépôt. Il s'agit notamment de protéines, de nucléotides et d'ions, dont le rôle principal est de former des complexes non covalents avec les hormones et d'empêcher leur pénétration à travers la membrane. Les granules sécrétoires possèdent une autre propriété très importante: leur capacité à se déplacer vers la périphérie de la cellule et à transporter les hormones qu'ils contiennent jusqu'aux membranes plasmiques. Le mouvement des granules s'effectue à l'intérieur des cellules grâce à des organites cellulaires: des microfilaments (de 5 nm de diamètre), constitués de protéines d'actine, et des microtubes creux (de 25 nm de diamètre), constitués d'un complexe de protéines contractiles, la tubuline et la dynéine. Pour bloquer les processus sécrétoires, on utilise généralement des médicaments qui détruisent les microfilaments ou dissocient les microtubes (cytochalasine B, colchicine, vinblastine). Le transport intracellulaire des granules nécessite des dépenses énergétiques et la présence d'ions calcium. Les membranes des granules et des membranes plasmiques, avec la participation du calcium, entrent en contact, et la sécrétion est libérée dans l'espace extracellulaire par les pores formés dans la membrane cellulaire. Ce processus est appelé exocytose. Les granules vidés peuvent, dans certains cas, se reconstruire et retourner dans le cytoplasme.

Le point déclencheur du processus de sécrétion des hormones protéiques et peptidiques est la formation accrue d'AMPc et l'augmentation de la concentration intracellulaire d'ions calcium, qui pénètrent la membrane plasmique et stimulent la transition des granules hormonaux vers la membrane cellulaire. Les processus décrits ci-dessus sont régulés à la fois intracellulairement et extracellulairement. Si la régulation intracellulaire et l'autorégulation de la fonction hormonale des cellules hypophysaires et hypothalamiques sont significativement limitées, les mécanismes de contrôle systémiques assurent l'activité fonctionnelle de l'hypophyse et de l'hypothalamus en fonction de l'état physiologique de l'organisme. Une perturbation des processus de régulation peut entraîner de graves pathologies des fonctions glandulaires et, par conséquent, de l'organisme tout entier.

Les influences régulatrices peuvent être classées en stimulation et inhibition. Tous les processus de régulation reposent sur le principe de rétroaction. La régulation des fonctions hormonales de l'hypophyse est principalement assurée par les structures du système nerveux central, et principalement par l'hypothalamus. Ainsi, les mécanismes physiologiques de contrôle de l'hypophyse peuvent être classés en mécanismes nerveux et hormonaux.

Lorsqu'on étudie les processus de régulation de la synthèse et de la sécrétion des hormones hypophysaires, il convient tout d'abord de souligner la capacité de l'hypothalamus à synthétiser et sécréter des neurohormones, les hormones de libération. Comme indiqué précédemment, la régulation des hormones adénohypophysaires s'effectue grâce aux hormones de libération synthétisées dans certains noyaux de l'hypothalamus. Les éléments à petites cellules de ces structures hypothalamiques possèdent des voies conductrices qui communiquent avec les vaisseaux du réseau capillaire primaire, par lesquels les hormones de libération pénètrent et atteignent les cellules adénohypophysaires.

Considérant l'hypothalamus comme un centre neuroendocrinien, c'est-à-dire le lieu de transformation de l'influx nerveux en un signal hormonal spécifique, transmis par les hormones de libération, les scientifiques étudient l'influence potentielle de divers systèmes médiateurs sur les processus de synthèse et de sécrétion des hormones adénohypophysaires. Grâce à des techniques méthodologiques améliorées, les chercheurs ont identifié, par exemple, le rôle de la dopamine dans la régulation de la sécrétion de plusieurs hormones tropiques de l'adénohypophyse. Dans ce cas, la dopamine agit non seulement comme neurotransmetteur régulant la fonction de l'hypothalamus, mais aussi comme hormone de libération participant à la régulation de la fonction de l'adénohypophyse. Des données similaires ont été obtenues concernant la noradrénaline, impliquée dans le contrôle de la sécrétion d'ACTH. Le double contrôle de la synthèse et de la sécrétion des hormones adénohypophysaires est désormais établi. Le principal point d'application des différents neurotransmetteurs dans le système de régulation des hormones hypothalamiques réside dans les structures hypothalamiques où ils sont synthétisés. Actuellement, le spectre des substances physiologiquement actives impliquées dans la régulation des neurohormones hypothalamiques est assez large. Il s'agit des neurotransmetteurs classiques de nature adrénergique et cholinergique, de plusieurs acides aminés et de substances à effet morphinique – endorphines et enképhalines. Ces substances constituent le lien principal entre le système nerveux central et le système endocrinien, assurant ainsi leur cohésion dans l'organisme. L'activité fonctionnelle des cellules neuroendocrines hypothalamiques peut être directement contrôlée par différentes parties du cerveau grâce à l'influx nerveux véhiculé par diverses voies afférentes.

Récemment, un autre problème est apparu en neuroendocrinologie: l’étude du rôle fonctionnel des hormones de libération localisées dans d’autres structures du système nerveux central, hors de l’hypothalamus, et non directement liées à la régulation hormonale des fonctions adénohypophysaires. Il a été confirmé expérimentalement qu’elles peuvent être considérées à la fois comme des neurotransmetteurs et des neuromodulateurs de nombreux processus systémiques.

Dans l'hypothalamus, les hormones de libération sont localisées dans certaines zones ou noyaux. Par exemple, la LH-RH est localisée dans l'hypothalamus antérieur et médiobasal, la TRH dans l'hypothalamus moyen et la CRH principalement dans ses sections postérieures. Ceci n'exclut pas la distribution diffuse des neurohormones dans la glande.

La fonction principale des hormones adénohypophysaires est d'activer un certain nombre de glandes endocrines périphériques (cortex surrénalien, thyroïde, gonades). Les hormones hypophysaires tropiques – ACTH, TSH, LH et FSH, STH – provoquent des réponses spécifiques. Ainsi, la première provoque la prolifération (hypertrophie et hyperplasie) de la zone fasciculaire du cortex surrénalien et une synthèse accrue de glucocorticoïdes dans ses cellules; la seconde est le principal régulateur de la morphogenèse de l'appareil folliculaire de la glande thyroïde, des différentes étapes de la synthèse et de la sécrétion des hormones thyroïdiennes; la LH est le principal stimulateur de l'ovulation et de la formation du corps jaune dans les ovaires, de la croissance des cellules interstitielles dans les testicules, de la synthèse des œstrogènes, des progestatifs et des androgènes gonadiques; La FSH accélère la croissance des follicules ovariens, les sensibilise à l'action de la LH et active également la spermatogenèse; la STH, agissant comme stimulateur sur la sécrétion de somatomédines par le foie, détermine la croissance linéaire du corps et les processus anaboliques; la LTH favorise la manifestation de l'action des gonadotrophines.

Il convient également de noter que les hormones hypophysaires, agissant comme régulatrices des fonctions des glandes endocrines périphériques, sont souvent capables d'exercer un effet direct. Par exemple, l'ACTH, principal régulateur de la synthèse des glucocorticoïdes, produit plusieurs effets extra-surrénaliens, notamment lipolytiques et stimulants des mélanocytes.

Les hormones d'origine hypothalamo-hypophysaire, c'est-à-dire les hormones protéo-peptidiques, disparaissent très rapidement du sang. Leur demi-vie ne dépasse pas 20 minutes et dure généralement de 1 à 3 minutes. Les hormones protéo-peptidiques s'accumulent rapidement dans le foie, où elles subissent une dégradation et une inactivation intensives sous l'action de peptidases spécifiques. Ce processus peut également être observé dans d'autres tissus, ainsi que dans le sang. Les métabolites des hormones protéo-peptidiques sont apparemment excrétés principalement sous forme d'acides aminés libres, de leurs sels et de petits peptides. Ils sont principalement excrétés dans l'urine et la bile.

Les hormones ont généralement un tropisme d'action physiologique assez prononcé. Par exemple, l'ACTH agit sur les cellules du cortex surrénalien, du tissu adipeux et du tissu nerveux; les gonadotrophines, sur les cellules des gonades, de l'hypothalamus et de nombreuses autres structures, c'est-à-dire sur les organes, les tissus et les cellules cibles. Les hormones de l'hypophyse et de l'hypothalamus ont un large spectre d'action physiologique sur différents types de cellules et sur diverses réactions métaboliques au sein de ces mêmes cellules. Les structures de l'organisme, selon le degré de dépendance de leurs fonctions à l'action de certaines hormones, sont divisées en structures hormonodépendantes et hormonosensibles. Si les premières sont entièrement conditionnées par la présence d'hormones en cours de différenciation et de fonctionnement complets, les cellules hormonosensibles présentent clairement leurs caractéristiques phénotypiques même en l'absence de l'hormone correspondante, dont le degré de manifestation est modulé par celle-ci dans une gamme différente et déterminé par la présence de récepteurs spécifiques dans la cellule.

L'interaction des hormones avec les protéines réceptrices correspondantes se réduit à une liaison non covalente et réversible des molécules hormonales et réceptrices, ce qui entraîne la formation de complexes protéine-ligand spécifiques capables d'induire de multiples effets hormonaux dans la cellule. En l'absence de la protéine réceptrice, celle-ci résiste à l'action des concentrations physiologiques de l'hormone. Les récepteurs sont des représentants périphériques essentiels de la fonction endocrine correspondante, déterminant la sensibilité physiologique initiale de la cellule réagissant à l'hormone, c'est-à-dire la possibilité et l'intensité de la réception, de la conduction et de la mise en œuvre de la synthèse hormonale dans la cellule.

L’efficacité de la régulation hormonale du métabolisme cellulaire est déterminée à la fois par la quantité d’hormone active entrant dans la cellule cible et par le niveau de récepteurs qu’elle contient.